Хроническая болезнь почек (ХБП) поражает примерно 10% населения мира, причем гипертония и сахарный диабет являются двумя ведущими причинами. Система ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) играет центральную роль в прогрессировании повреждения почек в этих условиях. Ингибиторы ангиотензинового фермента (АПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРБ) являются терапией первой линии для замедления прогрессирования ХБП и снижения сердечно-сосудистого риска. В этой статье представлен авторитетный, основанный на фактических данных обзор их эффективности, механизмов, клинических данных, ограничений и практических соображений для нефропротекции.

Система Ренин-Ангиотензин-Альдостерон и повреждение почек

Чтобы понять, почему ингибиторы АПФ и АРБ защищают почки, необходимо сначала понять роль РААС в почечной патофизиологии. В ответ на низкое кровяное давление, снижение доставки натрия к макула-денсе или симпатическую стимуляцию почки выделяют ренин. Ренин расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I, который затем превращается в ангиотензин II АПФ. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, который также стимулирует секрецию альдостерона, приводя к удержанию натрия и воды. В почках ангиотензин II сужает эфферентные артериолы больше, чем афферентные артериолы, тем самым увеличивая внутриглазное давление. Этот гемодинамический эффект, при первоначальном сохранении скорости клубочковой фильтрации (GFR), в конечном итоге вызывает гломерулярную гипертензию, гиперфильтрацию и прогрессирующее рубцевание - процесс, известный как гломерулосклероз.

Механизмы ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ, такие как лизиноприл, эналаприл, рамиприл и периндоприл, блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. За счет снижения уровней циркулирующего и тканевого ангиотензина II они вызывают вазодилатацию, снижение высвобождения альдостерона и снижение реабсорбции натрия. Ключевой нефропротекторный эффект проистекает из предпочтительного расширения эфферентных артериол, что снижает внутригломерулярное давление. Ингибиторы АПФ также снижают протеинурию, модифицируя пермселективность клубочковой базальной мембраны и уменьшая выработку профибротических цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β). Дополнительным преимуществом является накопление брадикинина, вазодилатора, который дополнительно снижает кровяное давление, но также способствует общему побочному эффекту кашля.

Механизмы блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB)

АРБ, включая лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан и телмисартан, действуют на уровне рецептора путем избирательной блокировки рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1). Это предотвращает ангиотензин II от оказания его вазоконстриктивного, провоспалительного и профиброзного эффектов, независимо от того, генерируется ли ангиотензин II через АПФ-зависимые или альтернативные пути (например, химасу). Поскольку блокада АТ1 более полная, чем ингибирование АПФ, АРБ часто производят более предсказуемое подавление высвобождения альдостерона и большее снижение протеинурии. Кроме того, непротивоположная стимуляция рецептора АТ2 (который не блокируется) может обеспечить дополнительные вазодилататорные и антипролиферативные преимущества. АРБ не влияют на метаболизм брадикинин, что объясняет их более низкую частоту кашля и ангиоэдемы по сравнению с ингибиторами АПФ.

Клинические доказательства нефропротекции

Десятилетия рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и мета-анализов установили эффективность блокады RAAS в замедлении прогрессирования ХБП. Веховое исследование Collaborative Study Group [1993] продемонстрировало, что каптоприл снижает риск удвоения сывороточного креатинина или прогрессирования до конечной стадии заболевания почек (ESRD) на 48% у пациентов с диабетом 1 типа и протеинурией. Последующие исследования, такие как RENAAL исследование (]IDNT исследование (irbesartan при диабете 2 типа) показали аналогичные преимущества, при этом ARB уменьшают составную конечную точку удвоения креатинина, ESRD или смерть на 20-30% по сравнению с плацебо или обычными антигипертензивными препаратами. В недиабетическом исследовании ХБП AASK AAS

Ключевые результаты исследований с первого взгляда

  • Снижение протеинурии: Оба класса препаратов снижают выведение белка мочи на 30-50% в первые 6-12 месяцев, причем величина снижения коррелирует с более медленным прогрессированием ХБП.
  • Почечная выживаемость: У пациентов с исходной протеинурией >1 г/сут ингибиторы АПФ снижают риск ESRD примерно на 40% в течение 3-5 лет.
  • Независимые от давления крови эффекты: Мета-анализы подтверждают, что ренопротекторная польза превышает то, что можно отнести к снижению артериального давления в одиночку, особенно у пациентов с протеинурией.
  • Комбинационная терапия: Комбинация ингибитора АПФ и АРБ может дополнительно уменьшить протеинурию, но не улучшает результаты почек и увеличивает риск гиперкалиемии и острого повреждения почек; таким образом, двойная блокада больше не рекомендуется.
  • Диабетическая нефропатия: АРБ являются агентами первой линии при диабете 2 типа с альбуминурией, в то время как ингибиторы АПФ являются первой линией при диабете 1 типа с альбуминурией.

Роль протеинурии как терапевтической мишени

Протеинурия является не только маркером повреждения почек, но и непосредственным фактором тубулоинтерстициального фиброза. Отфильтрованные белки, включая альбумин и иммуноглобулины, вызывают воспалительный каскад в проксимальных трубчатых клетках, что приводит к высвобождению цитокинов, активации комплемента и осаждению внеклеточного матрикса. Снижение протеинурии, следовательно, является суррогатной конечной точкой для защиты почек. Ингибиторы АПФ и АРБ являются наиболее мощными антипротеинуриновыми агентами, доступными для этого эффекта, и их зависимость доза-реакция для этого эффекта часто независима от артериального давления. Клинические рекомендации рекомендуют титровать дозу этих препаратов для достижения максимального снижения протеинурии (например, до <300 мг/г креатинина), даже если кровяное давление хорошо контролируется. Эта стратегия «блокирования ренин-ангиотензиновой системы» поддерживается исследованиями, такими как ROADMAP и [[F

Конкретные популяции пациентов

Гипертоническая ХБП без диабета

У пациентов с гипертонией и ХБП (стадия 1-3) ингибиторы АПФ или АРБ рекомендуются в качестве антигипертензивной терапии первой линии, особенно при наличии протеинурии. В исследовании ALLHAT , не показывая различий в основных сердечно-сосудистых событиях между лизиноприлом, амлодипином и хлорталидоном, было подтверждено, что лизиноприл снижает риск снижения СКФ у афроамериканских пациентов только при наличии протеинурии. Более недавние исследования подчеркивают, что достижение целевых показателей артериального давления (обычно <130/80 мм рт.ст. при ХБП) с ингибитором АПФ или АРБ обеспечивает превосходную защиту почек по сравнению с другими агентами.

Диабетическая болезнь почек

Для пациентов с диабетом 1 типа и любой степенью альбуминурии ингибиторы АПФ являются краеугольным камнем терапии даже у нормотензивных лиц. При диабете 2 типа АРБ предпочтительны на основе пробных данных, но выбор часто зависит от переносимости и стоимости. Испытание ASCEND и ALTITUDE вызвало обеспокоенность по поводу двойной блокады РААС (ингибитор АПФ плюс АРБ плюс прямой ингибитор ренин) увеличивающих побочные эффекты без добавления почечной пользы. Текущие руководящие принципы (KDIGO 2022, ADA 2024) рекомендуют ингибитор АПФ или АРБ для пациентов с диабетом и соотношением альбумин-креатинин мочи (UACR) ≥30 мг/г.

Пожилые взрослые

Пожилые пациенты с ХБП подвергаются более высокому риску гиперкалиемии и гипотонии с блокадой RAAS. Однако преимущества замедления прогрессирования ХБП остаются значительными. Тщательный подход «начните с низкого, идите медленно», с мониторингом сывороточного калия и креатинина в течение 1-2 недель после начала или корректировки дозы, имеет важное значение. В исследовании STOP-ACEi (2022) было высказано предположение, что прекращение ингибиторов АПФ или АРБ при прогрессирующей ХБП (eGFR <20 мл/мин) не улучшало физическую функцию, но увеличивало альбуминурию; таким образом, продолжение обычно рекомендуется, если не развивается гиперкалиемия или симптоматическая гипотензия.

Ограничения, побочные эффекты и мониторинг

Несмотря на свою эффективность, ингибиторы АПФ и АРБ не лишены рисков. Наиболее распространенные побочные эффекты включают:

  • Гиперкалиемия: Особенно у пациентов с ХБП 3-5 стадии, диабетом или сопутствующим применением калийсберегающих диуретиков или НПВП. Мониторинг сывороточного калия на исходном уровне и после изменения дозы является обязательным.
  • Острая травма почек (AKI): Особенно у пациентов с истощением объема, стенозом почечной артерии или тяжелой сердечной недостаточностью.Транзиторный рост креатинина в сыворотке крови до 30% приемлем и стабилизируется с течением времени; большее увеличение требует расследования основных причин.
  • Гипотония: Доза-зависимая, особенно в сочетании с диуретиками. Использование самой низкой эффективной начальной дозы и титрование медленно снижает риск.
  • Кошель (ингибиторы АПФ): Сухой, непродуктивный кашель встречается у 5-20% пациентов; переход на АРБ устраняет кашель в большинстве случаев.
  • Ангиоэдема: Редкий, но потенциально опасный для жизни; противопоказан к будущему использованию любого ингибитора АПФ и требует осторожности с АРБ.

Регулярный мониторинг должен включать в себя уровень креатинина в сыворотке крови, eGFR и калия через 1-2 недели после начала или корректировки дозы, затем каждые 3-6 месяцев после этого. белок мочи или альбумин следует перепроверять каждые 3-6 месяцев для оценки терапевтического ответа.

Комбинированная терапия: дебаты

Ранние обсервационные исследования и небольшие РКИ показали, что сочетание ингибитора АПФ с АРБ приводило к широкому использованию добавок без маркировки. Однако в исследовании (2008) сравнивали рамиприл, теломисартан и их комбинацию у пациентов с высоким риском. В группе сочетания было больше гипотензии, синкопе и гиперкалиемии, без снижения первичной композиционной конечной точки почек. Последующие исследования, включая исследование VA NEPHRON-D (2013), подтвердили, что двойная блокада увеличивает риск развития АКИ и гиперкалиемии без замедления прогрессирования ХБП или снижения ЭСРД. Следовательно, текущие руководящие принципы KDIGO и ADA рекомендуют против рутинного использования ингибитора АПФ + комбинированная терапия АРБ. Прямой ингибитор ренин (алискирен) также не следует добавлять ни к одному классу лекарств.

Рекомендации и рекомендации по клинической практике

Основные международные руководящие принципы последовательно поддерживают ингибиторы АПФ или АРБ в качестве терапии первой линии при ХБП с альбуминурией (UACR ≥30 мг / г) и при гипертонии при ХБП. Ключевые рекомендации включают:

  • KDIGO 2022: Инициировать ингибитор АПФ или АРБ у пациентов с UACR 30–300 мг/г (стадия A2) и настоятельно рекомендовать для UACR >300 мг/г (стадия A3). Целевое артериальное давление <130/80 мм рт.ст. у большинства пациентов с ХБП.
  • ADA 2024: Для пациентов с диабетом и гипертонией используйте ингибитор АПФ или АРБ, если UACR составляет 30-299 мг/г (умеренно повышен) и настоятельно рекомендуем, если UACR ≥300 мг/г.
  • ESC/ESH 2023: У пациентов с гипертонической болезнью сердца (eGFR <60 мл/мин или протеинурия) ингибитор АПФ или АРБ должен быть частью схемы лечения.
  • KDOQI 2021: Дозировка должна быть титрована до максимально переносимой дозы для достижения максимального антипротеинерического эффекта при условии, что сывороточный калий остается <5,5 мэкв/л и снижение eGFR не превышает 30% в первые 3 месяца.

Для дальнейшего чтения см. KDIGO 2022 CKD Guidelines и ADA Standards of Care 2024.

Новые методы терапии и будущие направления

В то время как ингибиторы АПФ и АРБ остаются основополагающими, исследуются новые агенты, нацеленные на РААС в разных точках. Антагонисты альдостерона (например, спиронолактон, эплеренон) проявляют аддитивные антипротеинуриновые эффекты при добавлении к ингибиторам АПФ или АРБ, но риск гиперкалиемии ограничивает их использование. Нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов фиренон продемонстрировал положительные результаты в испытаниях FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, что привело к одобрению FDA для диабетической болезни почек. Ингибиторы котранспортера натрия-глюкозы-2 (SGLT2) также снижают протеинурию и медленное снижение СКФ, и их можно безопасно использовать вместе с ингибиторами АПФ или АРБ. Комбинация ингибитора АПФ/АРБ с ингибитором SGLT2 и, возможно, мелреноном в настоящее

Практические соображения для клиницистов

При начале блокады РААС клиницисты должны учитывать следующее:

  • Проверьте базовую функцию почек, калий и UACR или соотношение белка к креатинину мочи (UPCR).
  • Начните с низкой дозы (например, лизиноприл 2,5-5 мг в день, лозартан 25 мг в день) и титровать каждые 2-4 недели на основе артериального давления и лабораторных значений.
  • У пациентов с прогрессирующей ХБП (eGFR <30 мл/мин) следует соблюдать осторожность и рассмотреть возможность консультации по нефрологии.
  • Посоветуйте пациентам избегать НПВП, поддерживать гидратацию и сообщать о симптомах гипотонии или гиперкалиемии (например, сердцебиение, мышечная слабость).
  • Повторно оценить UACR или UPCR через 3 месяца после достижения целевой дозы; если протеинурия сохраняется, рассмотреть вопрос о добавлении ингибитора SGLT2 (если подходит) или нестероидного антагониста MR (если eGFR > 25 мл / мин и калий в норме).

Заключение

Ингибиторы АПФ и АРБ являются одними из наиболее эффективных препаратов для предотвращения повреждения почек у пациентов с гипертонией, диабетом или протеинурической ХБП. Их способность снижать внутриглазное давление, снижать альбуминурию и замедлять снижение функции почек была доказана в крупномасштабных рандомизированных исследованиях, охватывающих десятилетия. При правильном использовании с тщательным мониторингом функции калия и почек они обеспечивают существенную долгосрочную пользу в замедлении начала ЭСРД и снижении сердечно-сосудистого риска. Однако эра комбинации ингибитора АПФ плюс терапия АРБ прошла из-за проблем безопасности; современные стратегии включают оптимизацию одного блокатора РААС до максимально переносимой дозы и интеграцию новых агентов, таких как ингибиторы SGLT2 и мелренон, для дополнительной защиты. Клиницисты должны оставаться бдительными в выборе пациентов, титрования дозы и продольного мониторинга, чтобы использовать полный нефропротекторный потенциал этих хорошо зарекомендовавших себя лекарств.