Table of Contents
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным расстройством среди женщин репродуктивного возраста, затрагивающим примерно 5-15% этой популяции во всем мире. Это ведущая причина бесплодия из-за ановуляции - неспособность регулярно или вообще овулировать. Женщины с СПКЯ часто присутствуют с нерегулярными менструальными циклами, гиперандрогенизмом (повышенными мужскими гормонами) и морфологией поликистозных яичников на УЗИ. Ановуляторное бесплодие, связанное с СПКЯ, представляет собой значительную проблему, но существует несколько вариантов лечения, причем кломифен цитрат исторически служит фармакологическим вмешательством первой линии. Эта статья обеспечивает всеобъемлющий, основанный на фактических данных обзор эффективности кломифен цитрата при лечении бесплодия, связанного с СПКЯ, включая его механизм, клинические результаты, факторы, влияющие на успех, протоколы мониторинга, побочные эффекты и альтернативные методы лечения.
Понимание СПКЯ и новативного бесплодия
СПКЯ характеризуется сложным взаимодействием гормональных дисбалансов, в том числе гиперсекрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ), повышенной выработкой андрогенов яичников и периферической резистентностью к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией. Эти нарушения ухудшают развитие фолликуляров и препятствуют отбору и созреванию доминирующего фолликула, в результате чего хроническая ановуляция. Без овуляции беременность не может протекать естественным образом. Расстройство диагностируется на основе Роттердамских критериев, требующих как минимум двух из трех признаков: олиго- или ановуляция, клинический и/или биохимический гиперандрогенизм и поликистоз яичников на УЗИ.
Бесплодие затрагивает примерно 70-80% женщин с СПКЯ. В то время как изменения образа жизни, такие как потеря веса, изменения в рационе питания и повышенная физическая активность, могут восстановить овуляцию у некоторых женщин, многие требуют фармакологической индукции овуляции. Цитрат кломифена был основой такой терапии более пяти десятилетий, хотя последние данные позиционировали летрозол как сильную альтернативу. Тем не менее, кломифен остается широко используемым из-за его низкой стоимости, перорального введения и хорошо характеризованного профиля безопасности.
Механизм действия кломифен-цитрата
Антагонизм рецепторов эстрогена в Hypothalamus
Кломифен цитрат является селективным модулятором рецепторов эстрогена (SERM), который действует в первую очередь как антагонист рецепторов эстрогена в гипоталамусе и гипофизе. Блокируя негативные эффекты обратной связи циркулирующего эстрогена на секрецию гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), кломифен увеличивает амплитуду и частоту импульсов GnRH. Это стимулирует передний гипофиз высвобождать большее количество фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH). Повышение FSH способствует вербовке и росту фолликуляров яичников, а всплеск среднего цикла LH вызывает окончательное созревание и овуляцию фолликуляров.
Режим и сроки
Кломифен обычно вводят перорально в начальной дозе 50 мг ежедневно в течение пяти дней, начиная с цикла 3-5 (после спонтанного или прогестин-индуцированного абстинентного кровотечения). Если овуляция не достигается, доза может быть увеличена в последующих циклах до 100 мг или, редко, 150 мг в день. Овуляция обычно происходит через 5-10 дней после последней дозы. Мониторинг через наборы для обнаружения ЛГ мочи, диаграмма базальной температуры тела или уровни прогестерона в средней лютеиновой сыворотке может подтвердить овуляцию. Ультразвуковой мониторинг также используется для отслеживания роста фолликуляров и оценки толщины эндометрия, поскольку кломифен может вызвать истончение эндометрия, что может снизить скорость имплантации.
Клиническая эффективность кломифена при бесплодии, связанном с СПКЯ
Индукционные уровни овуляции
Кломифен цитрат эффективен в индуцировании овуляции у высокой доли женщин с СПКЯ. Большие обсервационные исследования и рандомизированные испытания последовательно сообщают о скорости овуляции 60-85% при использовании в дозах до 150 мг в день. Например, знаковое исследование Legro et al. (2007) в журнале New England Journal of Medicine обнаружило скорость овуляции примерно 49% после лечения летрозолом по сравнению с 21% при лечении кломифеном; однако последующие мета-анализы, которые включали более поздние испытания, показали, что летрозол превосходит как овуляцию, так и показатели рождаемости. Тем не менее, кломифен остается эффективным, особенно у женщин, которые не страдают ожирением и у которых нет дополнительных факторов бесплодия.
Беременность и коэффициенты рождаемости
Среди женщин с СПКЯ, у которых овуляция происходит на кломифене, частота циклоспецифичной беременности обычно составляет 15-20% на овуляторный цикл. Коэффициенты кумулятивной беременности после 6-9 циклов достигают примерно 50-60%. Расхождение между высокими показателями овуляции и более низкими показателями беременности частично объясняется антиэстрогенным воздействием кломифена на эндометрий и цервикальную слизь, что может препятствовать имплантации и транспортировке спермы. Кроме того, многие женщины с СПКЯ имеют сосуществующие метаболические аномалии, такие как резистентность к инсулину, которые ухудшают фертильность независимо от статуса овуляции.
Сравнение с другими агентами
Беременность при синдроме поликистозных яичников (PPCOS) I и II испытания, наряду с многочисленными систематическими обзорами, установили летрозол (ингибитор ароматазы) в качестве более эффективного средства первой линии для индукции овуляции при СПКЯ. Летрозол производит более высокие показатели живорождений (приблизительно 27-28% против 19-20% при кломифене), более низкие показатели многоплодной беременности и лучший профиль побочных эффектов. Следовательно, основные рекомендации, в том числе от Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) и Эндокринного общества, теперь рекомендуют летрозол в качестве начальной фармакотерапии для ановуляторного бесплодия при СПКЯ. Однако кломифен остается подходящим вариантом для женщин, которые не имеют доступа к летрозолу или предпочитают его более длительную историю использования и знакомство.
Факторы, влияющие на успех с кломифеном
Возраст и яичниковый резерв
Материнский возраст является критическим фактором, определяющим результаты фертильности во всех видах лечения. У молодых женщин (<35 лет) с СПКЯ более высокая беременность и живые показатели рождаемости с кломифеном, чем у пожилых женщин, чей резерв яичников снижается, а качество ооцитов снижается. Уровни анти-мюллеровского гормона (АМГ), которые часто повышаются при СПКЯ из-за увеличения количества мелких астральных фолликулов, могут парадоксальным образом указывать на энергичный ответ, но также предсказывать более высокий риск синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS) при использовании с гонадотропинами. Очень высокие уровни АМГ связаны с более низкими показателями успеха овуляции только с кломифеном, возможно, из-за большей фолликулярной остановки.
Индекс массы тела (ИМТ) и метаболические факторы
Ожирение распространено при СПКЯ и ухудшает резистентность к инсулину, гиперандрогенизм и ановуляцию. Эффективность кломифена обратно связана с ИМТ. Женщины с ИМТ > 30 кг/м2 имеют значительно более низкую овуляцию (на 30-40% меньше) и показатели беременности по сравнению с женщинами с нормальным весом. Потеря веса 5-10% может восстановить спонтанную овуляцию у некоторых женщин и усилить ответ на кломифен. Резистентность к инсулину даже у женщин, не страдающих ожирением, также притупляет эффективность кломифена. Добавление метформина (сенсибилизатора инсулина) было изучено, но дает только умеренные улучшения в овуляции и частоте беременности в сочетании с кломифеном; текущие руководящие принципы не рекомендуют рутинное использование метформина для индукции овуляции, за исключением женщин с преддиабетом или метаболическим синдромом.
Фенотип СПКЯ
СПКЯ является гетерогенным. Роттердамская классификация определяет четыре фенотипа: (А) гиперандрогенизм + ановуляция + морфология ПКО; (В) гиперандрогенизм + ановуляция; (С) гиперандрогенизм + морфология ПКО с регулярными циклами; (D) ановуляция + ПКО с нормальными андрогенами. (D) ановуляция + ПКО с нормальными андрогенами. Женщины с фенотипом А (классический СПКЯ) имеют тенденцию к более тяжелой резистентности к инсулину и менее восприимчивы к кломифену. Те, у кого фенотип D (нормоандрогенная ановуляция) часто имеют более высокие показатели успеха. Фенотипирование поэтому помогает в консультировании пациентов о ожидаемых результатах.
Продолжительность бесплодия и предшествующей беременности
Более длительная продолжительность бесплодия (более 3-4 лет) является негативным прогностическим фактором. Женщины, которые ранее зачаты естественным путем или с лечением, имеют лучшие показатели кумулятивной беременности с кломифеном. Кроме того, наличие других факторов бесплодия, таких как мужской фактор или заболевание труб, следует исключить перед началом кломифена, так как они будут снижать вероятность успеха.
Мониторинг и управление во время терапии кломифена
Базовая оценка
Перед началом кломифена необходима тщательная оценка. Это должно включать полную историю болезни, физическое обследование, подтверждение овуляторной дисфункции через менструальную историю или уровни прогестерона, исходное ультразвуковое исследование таза для исключения кист яичников или другой патологии и оценку резистентности к инсулину (например, глюкоза / инсулин натощак), если указано. Анализ спермы для партнера-мужчины и гистеросальпингограмма или другой тест на проходимость труб рекомендуется после 3-6 неудачных овуляторных циклов.
Мониторинг цикла
Мониторинг направлен на подтверждение овуляции, оценку ответа яичников и выявление осложнений, таких как OHSS или множественная беременность. Простейшим подходом является уровень прогестерона в средней лютеиновой сыворотке, превышающий 3-5 нг/мл, что подтверждает овуляцию. Многие клиницисты выполняют трансвагинальное ультразвуковое исследование около дня цикла 10-12 для измерения размера фолликулов и толщины эндометрия. Толщина эндометрия менее 6-7 мм может указывать на антиэстрогенный эффект, который можно контролировать путем снижения дозы кломифена, с использованием добавок эстрогена или перехода на летрозол. Желательно одно доминирующее фолликулы (18-24 мм); три или более зрелых фолликула увеличивают риск многоплодной беременности и могут гарантировать отмену цикла или корректировку дозы.
Продолжительность терапии
Большинство рекомендаций рекомендуют максимум шесть овуляторных циклов терапии кломифеном, потому что кумулятивная частота беременности плато после 6-9 циклов. Если зачатие не произошло после шести циклов, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, такие как летрозол, гонадотропины или ЭКО. Длительное использование после 12 циклов не рекомендуется из-за потенциального (хотя и очень редкого) риска рака яичников, связанного с кумулятивным воздействием препаратов, вызывающих овуляцию.
Побочные эффекты и риски кломифен цитрата
Общие побочные эффекты
Примерно у 10-20% женщин наблюдаются побочные эффекты, в том числе приливы, вздутие живота, болезненность груди, тошнота, головокружение, головная боль и нарушения зрения (размытое зрение, диплопия, скотомата). Визуальные симптомы, хотя и редки, требуют немедленного прекращения приема препарата. Увеличение яичников и дискомфорт могут возникать из-за образования кист яичников; они обычно доброкачественные и проходят спонтанно.
Синдром гиперстимуляции яичников (OHSS)
Тяжелый ОГСС необычен при кломифене, встречается менее чем в 1% циклов, но умеренный ОГСС может возникать примерно в 5% циклов. Симптомы включают боль в животе, тошноту, рвоту и увеличение веса из-за асцита. Факторы риска включают поликистоз яичников, молодой возраст, низкий ИМТ, высокий АМГ и множественное фолликулярное развитие. Ультразвуковой мониторинг помогает идентифицировать циклы риска, чтобы можно было удержать или выполнить каботаж.
Многоплодная беременность
Кломифен связан с частотой многоплодной беременности примерно 5-10%, чаще всего близнецы. Мультипликации более высокого порядка встречаются редко (0,5-1 %). Этот риск ниже, чем при применении гонадотропинов, но все же значительный. Многоплодное вынашивание несет повышенный риск преждевременных родов, преэклампсии и неонатальных осложнений. Тщательный мониторинг и управление дозами необходимы для минимизации этого риска.
Другие проблемы
Были дебаты относительно возможной связи между использованием кломифена и пограничными опухолями яичников. Текущие данные свидетельствуют о том, что любая связь, вероятно, связана с основным бесплодием, а не с самим лекарством. Тем не менее, долгосрочные последующие исследования обнадеживают. Известно также, что кломифен разжижает эндометрий, что можно контролировать путем снижения дозы или добавления эстрогена; если он стойкий, переход на летрозол является жизнеспособной альтернативой.
Альтернативы и адъюнктивная терапия
Летрозо
Как обсуждалось, летрозол (2,5–7,5 мг ежедневно в течение 5 дней) в значительной степени заменил кломифен в качестве терапии первой линии во многих центрах. Это ингибитор ароматазы, который снижает выработку эстрогена, тем самым стимулируя высвобождение ФСГ через снижение отрицательной обратной связи. Летрозол дает более высокие показатели рождаемости в живом возрасте, более низкие показатели многоплодной беременности (2–4%) и меньше побочных эффектов. Он не вызывает истончение эндометрия и особенно выгоден у женщин с пограничным ответом на кломифен.
Метформин
Метформин улучшает чувствительность к инсулину и может вызывать овуляцию у некоторых женщин с СПКЯ, особенно у тех, у кого непереносимость глюкозы. Его роль в качестве дополнения к кломифену скромна - комбинация метформина плюс кломифена может улучшить показатели овуляции, но не показатели рождаемости в живом возрасте по сравнению с одним только кломифеном. Исследование PPCOS II не нашло пользы от добавления метформина к летрозолу. Метформин обычно зарезервирован для женщин с диабетом 2 типа или преддиабетом.
Гонадотропины
Для женщин, устойчивых к кломифенам (без овуляции, несмотря на 150 мг), гонадотропины (подкожные инъекции ФСГ и/или ЛГ) являются следующим логическим шагом. Они высокоэффективны, при скорости овуляции, превышающей 90%, но требуют интенсивного мониторинга для предотвращения OHSS и многоплодной беременности. Риск двойной беременности с гонадотропинами составляет 15-20%, а кратные более высокого порядка менее распространены при осторожных протоколах пошагового увеличения низких доз. Оплодотворение in vitro (ЭКО) с переносом эмбрионов является альтернативой гонадотропинным циклам, особенно если существуют трубные или мужские факторы.
Изменение образа жизни
Даже умеренная потеря веса на 5-10% может восстановить овуляцию примерно у 30-50% женщин с избыточным весом. Диетические изменения, подчеркивающие низкий гликемический индекс, в сочетании с регулярными физическими упражнениями улучшают чувствительность к инсулину и снижают гиперандрогенность. Эти меры должны быть реализованы до и во время любого фармакологического лечения.
Заключение
Кломифен цитрат был надежным, недорогим и широко используемым агентом, вызывающим овуляцию, для бесплодия, связанного с СПКЯ, в течение более 50 лет. Он эффективно индуцирует овуляцию у большинства ановуляторных пациентов, с кумулятивными показателями беременности, приближающимися к 50-60% в течение шести циклов. Однако его эффективность ограничена антиэстрогенными показателями рождаемости в течение цикла по сравнению с летрозолом. Оптимальным кандидатом на кломифен является более молодая женщина с нормальным или умеренно повышенным ИМТ без резистентности к инсулину и с благоприятным фенотипом СПКЯ. Мониторинг овуляции, толщины эндометрия и циклоспецифичных рисков, таких как OHSS и множественная беременность, имеет важное значение. Учитывая текущие данные, летрозол теперь предпочтителен в качестве терапии первой линии, но кломифен остается ценным вариантом, особенно когда летрозол противопоказан или недоступен. В конечном счете, индивидуальное лечение - включая изменения образа жизни, тщательный мониторинг и своевременное прогрессирование