Понимание эмпаглифлозина: прорыв в кардиометаболической помощи

Эмпаглифлозин, однократно ежедневное пероральное лекарство, принадлежащее к классу ингибиторов сотранспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2), коренным образом изменил парадигму лечения диабета 2 типа. С момента его первоначального одобрения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2014 году для гликемического контроля препарат поднялся на позицию выдающегося в сердечно-сосудистой медицине. Знаковые результаты испытаний показали, что эмпаглифлозин делает гораздо больше, чем снижение уровня сахара в крови; он активно снижает риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию при сердечной недостаточности, у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Это двойное действие делает его уникальным мощным агентом в современной клинической практике.

Механизм действия: как работает эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин селективно ингибирует белок SGLT2, расположенный в проксимальной канальце почек. При нормальных физиологических условиях SGLT2 отвечает за реабсорбцию примерно 90% отфильтрованной глюкозы обратно в кровоток. Блокируя этот транспортер, эмпаглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почках и способствует глюкозурии — выведению глюкозы в моче. Этот инсулиннезависимый механизм снижает уровень глюкозы в крови без стимуляции секреции инсулина, что сводит к минимуму риск гипогликемии, общей проблемы со многими другими лекарствами от диабета.

Однако сердечно-сосудистые преимущества эмпаглифлозина выходят далеко за рамки гликемического контроля. Многочисленные плейотропные эффекты способствуют его кардиопротекторному профилю. Препарат индуцирует снижение объема плазмы, приводя к умеренному снижению артериального давления. Также улучшает артериальную жесткость, снижает окислительный стресс и воспаление, способствует благоприятным сдвигам в сердечной энергетике. Эмпаглифлозин сдвигает метаболизм топлива миокарда в сторону кетоновых тел, которые служат более эффективными энергетическими субстратами для несостоявшегося сердца. Эти гемодинамические и метаболические изменения коллективно снижают нагрузку на сердце, улучшают функцию желудочков и обеспечивают защиту органов независимо от глюкозо-понижающих эффектов препарата. Натрийуретический эффект, опосредованный мягким осмотическим диурезом, в дальнейшем способствует оптимизации состояния объема без активации нейрогормональных систем.

На клеточном уровне эмпаглифлозин ингибирует натрий-водородный обменник (NHE) в сердечных миоцитах, что может улучшить митохондриальную функцию и уменьшить перегрузку кальция. Считается, что этот механизм играет непосредственную роль в сохранении сократимости миокарда и предотвращении неадаптивного ремоделирования сердца. Препарат также уменьшает воспаление в сосудистом эндотелии, понижая уровни маркеров, таких как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа, которые участвуют в прогрессировании атеросклероза.

Клиническое исследование Landmark: исследование EMPA-REG OUTCOME

Наиболее влиятельные доказательства, подтверждающие сердечно-сосудистые преимущества эмпаглифлозина, получены в ходе исследования EMPA-REG OUTCOME. В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 7020 пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями в 590 центрах в 42 странах. Участники получали либо эмпаглифлозин в дозах 10 мг или 25 мг в день или плацебо в дополнение к стандартной помощи. Первичной составной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. Исследование было основано на событиях и предназначено для оценки неуменьшения и превосходства в отношении сердечно-сосудистой безопасности.

Результаты, опубликованные в журнале New England Journal of Medicine в 2015 году, были преобразующими. Эмпаглифлозин снизил первичный составной результат на 14% по сравнению с плацебо. Более примечательно, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была снижена на 38%, госпитализация по поводу сердечной недостаточности на 35% и смертность от всех причин на 32%. Эти преимущества появились на ранней стадии - в течение всего нескольких месяцев после начала лечения - и были последовательными во всех предварительно определенных подгруппах, включая возраст, пол, индекс массы тела, функцию почек и базовый сердечно-сосудистый риск. Надежность этих результатов привела к тому, что FDA расширило этикетку эмпаглифлозина, чтобы включить снижение сердечно-сосудистой смерти у взрослых с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием, вехой, которая изменила клинические рекомендации.

Посмотреть оригинальную публикацию EMPA-REG OUTCOME (NEJM)

Вторичный анализ и подгрупповые выводы

Последующие анализы данных EMPA-REG OUTCOME укрепили первичные выводы и выявили дополнительные преимущества для почек. Эмпаглифлозин снизил риск возникновения или ухудшения нефропатии на 39% и снизил скорость прогрессирования макроальбуминурии. Препарат также привел к умеренному снижению массы тела примерно от 2 до 3 килограммов и снижению систолического артериального давления от 3 до 5 мм рт. ст. Важно отметить, что не было увеличения риска ампутаций или переломов — неблагоприятных событий, которые были связаны с другими ингибиторами SGLT2 в некоторых исследованиях. Профиль безопасности был в целом благоприятным, с небольшим увеличением генитальных микотических инфекций, но не повышенный риск инфекций мочевыводящих путей в целом. Пост-хок анализы также предполагали снижение внезапной сердечной смерти и частоты фибрилляции предсердий.

Дальнейшее исследование данных показало, что сердечно-сосудистые преимущества были независимы от степени достигнутого гликемического контроля, что подтверждает гипотезу о том, что защитные эффекты эмпаглифлозина опосредованы негликемическими механизмами.Сокращение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности было особенно заметно у пациентов с историей сердечной недостаточности на исходном уровне, но преимущество распространялось на тех, у кого такой истории не было, что предполагает широкий кардиозащитный эффект.

Влияние сердечной недостаточности: помимо диабета

Высокие преимущества сердечной недостаточности, наблюдаемые в EMPA-REG OUTCOME, побудили к специальному исследованию эмпаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от статуса диабета. В исследовании EMPEROR-Reduced оценивали эмпаглифлозин у пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF), в то время как EMPEROR-Preserved оценивали пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Оба испытания продемонстрировали значительное снижение составной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по сердечной недостаточности. В EMPEROR-Reduced соотношение риска для первичного композитного результата составляло 0,75, при этом число необходимо для лечения 19 для предотвращения одного события в течение медианного наблюдения 16 месяцев. В EMPEROR-Preserved соотношение риска составляло 0,79, установив преимущество в популяции пациентов с ограниченными терапевтическими вариантами.

В результате эмпаглифлозин в настоящее время одобрен для лечения сердечной недостаточности по всему спектру фракции выброса левого желудочка, что делает его универсальной кардиометаболической терапией. Для пациентов с диабетом 2 типа, которые также имеют или подвергаются риску сердечной недостаточности, эмпаглифлозин предлагает двойное терапевтическое преимущество. Текущие рекомендации Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейского общества кардиологии рекомендуют ингибиторы SGLT2, такие как эмпаглифлозин, в качестве терапии первой линии у пациентов с диабетом 2 типа и установленным или высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности или хронического заболевания почек.

Механизм пользы при сердечной недостаточности многогранен. Эмпаглифлозин снижает преднагрузочный и посленагрузочный уровень через осмотический диурез и натриурез, улучшает энергетику миокарда, способствуя утилизации кетона, и уменьшает сердечный фиброз за счет ингибирования провоспалительных и профиброзных сигнальных путей. Эти эффекты являются аддитивными к стандартным методам лечения сердечной недостаточности, таким как бета-блокаторы, ингибиторы АПФ и антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

См. Стандарты ADA по уходу за больными диабетом 2024

Гликемический контроль и метаболические эффекты

В то время как сердечно-сосудистые преимущества имеют первостепенное значение, эмпаглифлозин остается эффективным средством для снижения уровня глюкозы. В клинических испытаниях эмпаглифлозин снижал HbA1c примерно на 0,7% до 1,0% по сравнению с плацебо, при этом большее снижение наблюдалось у пациентов с более высоким исходным уровнем HbA1c. Эффект снижения уровня глюкозы зависит от функции почек и фильтрованной нагрузки глюкозы; следовательно, эффективность снижается по мере снижения eGFR. Препарат обычно не рекомендуется для гликемического контроля у пациентов с eGFR ниже 20 мл / мин/1,73 м2. Однако эмпаглифлозин сохраняет сердечно-сосудистые и почечные преимущества даже при более низких уровнях eGFR, что делает его пригодным для использования в более широком диапазоне функций почек, чем некоторые другие ингибиторы SGLT2.

Дополнительные метаболические эффекты включают клинически значимую потерю веса, обычно от 2 до 3 килограммов в течение 6-12 месяцев. Это снижение веса объясняется потерей примерно 60 до 100 граммов глюкозы в день через глюкозурию, что соответствует дефициту калорий от 240 до 400 килокалорий в день. Пациенты также испытывают снижение артериального давления, обусловленное осмотическим диурезом, натриурезом и снижением артериальной жесткости. Эти изменения способствуют общему снижению кардиометаболического риска, что делает эмпаглифлозин привлекательным вариантом у пациентов с ожирением или гипертонией с диабетом 2 типа. Препарат также скромно снижает уровень мочевой кислоты и улучшает маркеры неалкогольной жировой болезни печени.

Профиль безопасности и соображения

Эмпаглифлозин в целом хорошо переносится. Наиболее распространенными нежелательными явлениями являются генитальные микотические инфекции, особенно у необрезанных мужчин и женщин. Они обычно мягкие и хорошо реагируют на стандартную противогрибковую терапию. Инфекции мочевыводящих путей встречаются со скоростью, аналогичной плацебо. Редкие, но серьезные нежелательные явления включают эвгликемический диабетический кетоацидоз (ДКА), который может присутствовать при почти нормальных уровнях глюкозы в крови. Пациентов и клиницистов следует обучать распознаванию таких симптомов, как тошнота, рвота, боль в животе и быстрое дыхание. Риск можно свести к минимуму, избегая эмпаглифлозина у пациентов с диабетом 1 типа и отказывая в приеме препарата во время длительного голодания, тяжелой болезни или операции. Также целесообразно прекратить эмпаглифлозин по крайней мере за три дня до основных хирургических процедур и возобновить только тогда, когда пациент метаболически стабилен.

Другие редкие проблемы включают острую травму почек, хотя данные свидетельствуют о том, что эмпаглифлозин, как правило, является ренопротективным в долгосрочной перспективе. Случаи гангрены Фурнье, некротизирующего фасциита промежности, были зарегистрированы с ингибиторами SGLT2, включая эмпаглифлозин, хотя абсолютный риск чрезвычайно низок. Ампутации нижних конечностей, по-видимому, менее распространены с эмпаглифлозином, чем с канаглифлозином, на основе имеющихся данных. Назначающие также должны знать о переходном снижении EGFR после инициации, которое обычно стабилизируется в течение двух-четырех недель и не свидетельствует о почечном вреде. Истощение объема редко, но может произойти у пациентов с петлевыми диуретиками или у пациентов с нарушенной функцией почек; может потребоваться коррекция дозы диуретиков.

Сравнительная эффективность с другими ингибиторами SGLT2

Среди имеющихся в настоящее время ингибиторов SGLT2 — эмпаглифлозина, дапаглифлозина, канаглифлозина и эртуглифлозина — эмпаглифлозин имеет наиболее надежные доказательства снижения сердечно-сосудистой смертности. Исследование EMPA-REG OUTCOME показало снижение сердечно-сосудистой смертности на 38%, тогда как программа CANVAS для канаглифлозина продемонстрировала незначительную тенденцию, а DECLARE-TIMI 58 для дапаглифлозина показала снижение на 17%, которое не достигло статистической значимости после корректировки на множественность. Для госпитализации по сердечной недостаточности все три основных ингибитора SGLT2 показывают значительную и последовательную пользу. Выбор среди агентов должен быть индивидуализирован на основе стоимости, доступности, предпочтений пациентов и конкретных сопутствующих заболеваний. Уникальное преимущество смертности Эмпаглифлозина делает его предпочтительным агентом у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

С точки зрения результатов почек эмпаглифлозин и дапаглифлозин продемонстрировали значительные преимущества на составных конечных точках почек в специальных испытаниях. Исследование EMPA-KIDNEY, опубликованное в 2023 году, показало снижение риска прогрессирования заболевания почек или сердечно-сосудистой смерти в широкой популяции ХБП на 28%. Канаглифлозин также показал почечную пользу в исследовании CREDENCE, в котором участвовали пациенты с диабетической болезнью почек. Сравнительная эффективность почечных исходов аналогична, и выбор конкретного агента может зависеть от первичного показания пациента и имеющихся доказательств для этого конкретного препарата.

Резюме в формате PubMed: результаты EMPA-REG OUTCOME

Руководящие рекомендации

Текущие международные руководящие принципы решительно одобряют использование ингибиторов SGLT2, особенно эмпаглифлозина, у пациентов с диабетом 2 типа и атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью, сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек. ADA рекомендует пациентам с диабетом 2 типа и установленным или высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получать ингибитор SGLT2 или агонист рецептора GLP-1 с доказанной сердечно-сосудистой пользой, независимо от базовой HbA1c. Европейское общество кардиологических рекомендаций предоставляет рекомендации класса I, уровня A для ингибиторов SGLT2 для снижения сердечно-сосудистой смерти и госпитализации сердечной недостаточности у пациентов с диабетом 2 типа и ССЗ. Эмпаглифлозин также несет специфическое показание при сердечной недостаточности независимо от статуса диабета, отражая его широкую полезность.

Руководящие принципы по улучшению глобальных результатов почек (KDIGO) также рекомендуют ингибиторы SGLT2 в рамках основополагающей терапии для пациентов с ХБП с диабетом 2 типа, независимо от контроля глюкозы. Эти рекомендации подчеркивают переход от глюкозоцентрического к кардиоренально-центричному подходу в лечении диабета.

Читайте Руководство по сердечно-сосудистой профилактике ESC 2021

Практические соображения по назначению

Перед началом эмпаглифлозина клиницисты должны оценить функцию почек (eGFR), состояние объема и риск кетоацидоза. Пациентам следует рекомендовать оставаться хорошо гидратированными и своевременно сообщать о любых симптомах генитальной инфекции. Препарат доступен в виде отдельной таблетки (Ярдение) и в фиксированных дозах в комбинации с метформином или линаглиптином. Дозировка проста: 10 мг один раз в день изначально, что может быть увеличено до 25 мг один раз в день для дополнительного гликемического эффекта при необходимости. Для пациентов с диабетом 2 типа и установленным ССЗ, эмпаглифлозин может быть добавлен к метформину, сульфонилмочевине, инсулину или агонистам рецепторов GLP-1. Комбинированная терапия инсулином или сульфонилмочевиной может увеличить риск гипогликемии, поэтому снижение дозы этих агентов может быть необходимо при инициировании эмпаглифлозина.

Регулярный мониторинг должен включать периодическую оценку функции почек и состояния объема. Разумно проверить eGFR и электролиты в течение двух-четырех недель после начала, особенно у пациентов с базовыми нарушениями почек или у пациентов с диуретиками. Препарат следует временно прекратить во время эпизодов острого заболевания, длительного голодания или операции, чтобы минимизировать риск кетоацидоза. Обучение пациентов необходимо: инструктировать пациентов распознавать признаки генитальной инфекции, ДКА и истощения объема, а также обращаться за медицинской помощью при возникновении симптомов.

Будущие направления и текущие исследования

Исследования продолжают раскрывать новые применения эмпаглифлозина. В исследовании EMPACT-MI оценивается влияние препарата на исходы инфаркта миокарда у пациентов с диабетом и без него, основное внимание уделяется частоте сердечной недостаточности и смертности. В исследовании EMPA-KIDNEY, опубликованном в 2023 году, было показано, что эмпаглифлозин снижает риск прогрессирования заболевания почек или сердечно-сосудистой смерти у широкой популяции пациентов с хроническим заболеванием почек, как с диабетом, так и без него, что приводит к нормативным представлениям для показания почек. Кроме того, исследования изучают потенциал эмпаглифлозина в метаболической дисфункции, связанной с жировой болезнью печени, ожирением и даже когнитивным снижением. Модели животных предполагают нейропротекторные эффекты, опосредованные снижением окислительного стресса и улучшением мозгового кровотока, и проводятся ранние испытания на людях.

Концепция ингибирования SGLT2 как комплексной кардиоренальной метаболической терапии набирает обороты. Будущие исследования, вероятно, прояснят весь спектр эффектов эмпаглифлозина в разных популяциях пациентов, в том числе без диабета. По мере расширения доказательной базы роль эмпаглифлозина в профилактической кардиологии и нефрологии, вероятно, станет еще более центральной.

EMPA-KIDNEY trial on ClinicalTrials.gov

Заключение

Эмпаглифлозин изменил ландшафт управления диабетом 2 типа, предлагая надежное снижение сердечно-сосудистой смертности, госпитализации сердечной недостаточности и прогрессирования заболевания почек. Его благоприятный профиль побочных эффектов, простота использования и широкие терапевтические показания делают его ценным инструментом для клиницистов, управляющих пациентами с высоким риском. Исследование EMPA-REG OUTCOME прочно установило его сердечно-сосудистую эффективность, а последующие испытания сердечной недостаточности и хронического заболевания почек расширили его показания далеко за пределы гликемического контроля. По мере того, как руководящие принципы продолжают развиваться, эмпаглифлозин остается терапией первой линии для пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, и его роль в более широких популяциях продолжает расширяться. Клиницисты должны рассмотреть раннее начало эмпаглифлозина у подходящих пациентов для максимизации защиты сердечно-сосудистой системы и улучшения долгосрочных результатов.