Pochopenie inhibítorov SGLT2 a ich gastrointestinálnych vedľajších účinkov

Inhibítory sodíka a glukózy 2 (SGLT2) transformovali manažment cukrovky 2. typu, srdcového zlyhania a chronickej choroby obličiek. Agenti ako kanagliflozín, dapagliflozín, empagliflozín, a ertugliflozín práce blokovaním glukózy reabsorpcie v proximálnej renálnej tubule, čo vedie k glykozúrii a mierne zníženie hladiny glukózy v krvi. Okrem glykemickej kontroly, tieto lieky ponúkajú významnú kardiovaskulárnu a renálnu ochranu, čo je preferovanou možnosťou v mnohých klinických usmerneniach. Avšak, podskupina pacientov rozvíjať gastrointestinálne príznaky

Epidemiológia gastrointestinálnych príznakov s inhibítormi SGLT2

Gastrointestinálne nežiaduce udalosti sa vyskytujú približne u 5 chutí 10% pacientov, ktorí začínajú liečbu inhibítorom SGLT2, na základe údajov z randomizovaných kontrolovaných štúdií a postmarketingového sledovania. Tieto účinky sú zvyčajne mierne až stredne závažné a často ustúpia počas prvých dvoch až štyroch týždňov liečby. Avšak, v malom podiele pacientov chápanie rozsahu od 1 chromozómov chromozómov pretrváva alebo sa zhoršuje, čo vedie k zníženiu alebo prerušeniu dávky. A 2021 meta-analýza zahŕňajúca viac ako 45 000 účastníkov potvrdilo, že inhibítory SGLT2 boli spojené s miernym, ale štatisticky významným zvýšením hnačky (pomer rizika 1,25) a nauzey (pomer rizika 1,18) v porovnaní s placebom. Incidencia sa zdá byť závislá od dávky, s vyššími dávkami korelujúcimi s väčšou GI tiesňou. Canagliflozín pri 300 mg denne ukazuje mierne vyššie miery hnačky v porovnaní s empagliflozínom 25 mg alebo dapagliflozínom 10 mg, hoci rozdiely medzi látkami sú malé a nie sú vždy klinicky významné.

Patofyziológia: Prečo inhibítory SGLT2 spôsobujú gastrointestinálne ťažkosti

Mechanizmy, ktoré sú základom GI symptómov vyvolaných inhibítormi SGLT2, nie sú úplne pochopené, ale na základe klinických pozorovaní a predklinických výskumov boli navrhnuté viaceré cesty.

Osmotická hnačka a zmenený koloniálny kvasenie

Primárny mechanizmus zahŕňa zvýšenie dodávky glukózy do dolnej časti gastrointestinálneho traktu. Blokovaním SGLT2 receptorov v obličkách, tieto látky zvyšujú vylučovanie glukózy močom, ale tiež spôsobujú malé, ale významné zvýšenie koncentrácie glukózy v črevách. Táto nevstrebaná glukóza sa dostane do hrubého čreva, kde je fermentovaná rezidentnými baktériami. Proces kvasenia vytvára mastné kyseliny s krátkym reťazcom (acetát, propionát, butyrát) a plyny (hydrogen, metán, oxid uhličitý), ktoré môžu spôsobiť osmotickú hnačku, nadúvanie a brušnú distenzia. Osmotický gradient vytvorený glukózou a jej fermentácia vedľajšími produktmi čerpá vodu do kolonického lumenu, čo vedie k sypkej alebo vodnatej stolice. Tento mechanizmus je analogický s hnačkou pozorovanou s alfa-glukozidázami inhibítormi ako akarbóza, hoci rozsah je typicky menej výrazný.

Modulácia a dysbióza gutmi

Zvieracie modely a nové údaje o ľuďoch naznačujú, že inhibítory SGLT2 môžu zmeniť zloženie črevného mikrobiómu. V štúdiách na hlodavcoch sa pozorovalo zníženie prospešných baktérií, ako sú [[Bifidobacterium[ a Lactobacillus[, spolu s relatívnym zvýšením oportúnnych patogénov, ako sú []Escherichia coli[ a Bacteroides[] druhov, a táto dysbióza môže prispieť k črevnému zápalu, zmenenej motilite a zvýšenej črevnej permebilite. Tieto zmeny môžu následne zhoršiť GI symptómy a potenciálne ovplyvniť systémové metabolické zdravie. Stupeň mikrobiómu pravdepodobne závisí od základnej mikrobiálnej rozmanitosti, diéty a súbežného užívania liekov, čo môže vysvetliť, prečo len podskupina pacientov pociťuje klinicky významné GI účinky.

Priame účinky na enterické SGLT Receptory

SGLT1 a SGLT2 receptory sú nielen exprimované v obličkách, ale aj v enteroickom nervovom systéme a črevnom epitelu. SGLT1 je primárne zodpovedný za vstrebávanie glukózy a galaktózy v tenkom čreve. Zatiaľ čo inhibítory SGLT2 sú selektívne pre SGLT2 nad SGLT1, pri vyšších koncentráciách liečiva dochádza k skríženej reaktivite. Inhibícia črevného SGLT1 by teoreticky mohla znížiť absorpciu glukózy, ďalej zvyšovať záťaž glukózy do hrubého čreva. Okrem toho, SGLT2 receptory v enterickom nervovom systéme môžu ovplyvniť črevnú motilitu a sekréciu. Čistý účinok týchto priamych účinkov nie je dobre charakterizovaný u ľudí, ale môžu prispievať k zmeneným črevným návykom a brušným symptómom.

Faktory citlivosti pre jednotlivca

Nie všetci pacienti sa stretávajú GI vedľajšie účinky, čo naznačuje, že individuálna citlivosť hrá úlohu. Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko zahŕňajú východiskové gastrointestinálne poruchy, ako je syndróm dráždivého čreva alebo zápalové ochorenie čriev, súbežné užívanie iných liekov, ktoré spôsobujú rozrušenie GI (najmä agonistov receptora metformínu a GLP-1), genetické polymorfizmy v SGLT transportérov alebo enzýmov metabolizmu liekov, a diétne faktory, ako je vysoký príjem vlákien alebo rýchle zmeny stravovacích návykov. Starší dospelí a tí so zníženou funkciou obličiek môžu byť tiež zraniteľnejší v dôsledku zmeneného klírensu lieku a vyššia pravdepodobnosť východiskových GI sťažností.

Klinická prezentácia a diferenciálna diagnóza

Rozpoznanie typickej prezentácie SGLT2 inhibítor-súvisiace GI rozrušenie je dôležité pre rozlíšenie od iných príčin. Príznaky sa zvyčajne objavujú v priebehu prvých niekoľkých dní až týždňov od začiatku liečby. Najčastejšie vzory zahŕňajú riedku stolice alebo zvýšenú frekvenciu stolice (často popisované ako sú naliehavé, ale nie vodnatá), mierna nevoľnosť, ktoré môžu byť horšie ráno alebo na prázdny žalúdok, epigastrická plnosť alebo nadúvanie po jedle, a prerušované kŕče v bruchu. Tieto príznaky sú zvyčajne self-obmedzené a majú tendenciu zlepšiť s pokračujúce používanie. Avšak, ostatné podmienky musia byť považované za, keď príznaky sú závažné, pretrvávajúce, alebo atypické.

Diferenciálna diagnóza by mala zahŕňať metformínom indukovanú GI intoleranciu, ktorá môže napodobňovať účinky inhibítora SGLT2 a často sa pridáva, keď sa obe látky používajú spolu. Akútna gastroenteritída by mala byť podozrivá, ak príznaky sprevádza horúčka, vracanie alebo myalgia. Pankreatitída, zatiaľ čo zriedkavé, bola hlásená pri inhibítoroch SGLT2 a môže sa vyskytnúť silná epigastrická bolesť vyžarujúca do chrbta, nauzea a vracanie. Ochorenie žlčníka, najmä u pacientov s rýchlym úbytkom hmotnosti, môže tiež spôsobiť podobné príznaky. U pacientov so srdcovým zlyhaním, súbežné užívanie slučkových diuretík môže prispieť k poruchám elektrolytov, ktoré zhoršujú gastrointestinálne sťažnosti. Starostná anamnéza, vrátane načasovania príznakov nástupu k medicíne a zmeny dávky, pomáha zúžiť diferenciál.

Evidence-Na základe stratégie pre riadenie gastrointestinálneho rozpadu

Väčšina prípadov GI tiesne spojené s inhibítorom SGLT2 je možné zvládnuť nefarmakologickými úpravami a vzdelaním pacientov. Odporúča sa postupný prístup, počnúc najjednoduchšími zákrokmi a podľa potreby eskalujúcimi na základe závažnosti symptómov a pretrvávania.

Optimalizácia dávkovania a titrácie

Začiatočná dávka kanagliflozínu je 100 mg denne, s možnosťou zvýšenia na 300 mg po štyroch až dvanástich týždňoch na základe glykemickej odpovede a znášanlivosti. Podobne dapagliflozín sa môže začať podávať s 5 mg denne (nevyznačená v mnohých jurisdikciách, ale podložená klinickou skúsenosťou) pred prechodom na štandardnú 10 mg dávku. Tento postup postupného zvyšovania umožňuje, aby sa črevný mikrobióm a črevná sliznica prispôsobili zvýšenej záťaži glukózy. Malá prospektívna štúdia zistila, že dvojtýždňový beh s kanagliflozínom 100 mg znížil nežiaduce udalosti GI o 33% v porovnaní s okamžitým začatím liečby 300 mg bez toho, aby došlo k zníženiu glykemickej kontroly po troch mesiacoch. U pacientov, ktorí majú príznaky pri úvodnej dávke, môže byť vhodné predĺžiť trvanie pred titráciou alebo zachovať nižšiu dávku na neurčitú dobu.

Načasovanie podávania s jedlom

Užívanie SGLT2 inhibítory s jedlom môže podstatne znížiť príznaky GI. Jedlo oddiali vyprázdnenie žalúdka, pufruje osmotické účinky glukózy v čreve, a stimuluje uvoľnenie tráviaceho enzýmu, ktoré môžu zlepšiť toleranciu. Pacienti, ktorí majú nevoľnosť by mali byť poučení, aby sa lieky s ich najväčšie jedlo dňa, zvyčajne raňajky alebo obed. Pre tých, ktorých primárnym príznakom je hnačka, užívanie dávky s malým občerstvením skôr než veľké jedlo môže ponúknuť väčší prospech minimalizáciou celkovej glukózovej záťaže dodávané do hrubého čreva. Konzistentnosť v načasovanie je dôležitá; užívanie lieku v rovnakom čase každý deň pomáha zaškoliť tráviaci systém a znižuje variabilitu symptómov. Americká asociácia diabetu klinická prax body špecificky odporúča užívať kanagliflozín pred prvým jedlom dňa na zlepšenie gastrointestinálnej tolerancie.

Hydratácia a podpora elektrolytov

Inhibítory SGLT2 zvýšiť močový výstup, a dehydratácia môže zhoršiť príznaky GI, najmä keď hnačka je prítomný. Pacienti by mali byť poučení, aby sa udržali dostatočné príjem tekutín, s cieľom najmenej 1,5 až 2 litre denne. Pre tých, ktorí majú profúzne hnačky, elektrolyty-obsahujúce nápoje alebo perorálne rehydratačné roztoky môžu pomôcť udržať rovnováhu sodíka a draslíka. Kofeín a alkohol by mali byť obmedzené, pretože obaja môžu zvýšiť črevnú motilitu a zhoršiť dehydratáciu. Východisková a pravidelné monitorovanie sérových elektrolytov, najmä sodíka, draslíka a horčíka, je vhodné u starších dospelých a tých s poškodením funkcie obličiek alebo ktorí súčasne užívajú diuretiká. Pacienti s už existujúcim syndrómom dráždivého čreva môžu mať prospech z agresívnej hydratácie proti osmotickej zložky ich hnačky.

Diétne úpravy

Zmeny v strave môžu výrazne znížiť príznaky GI u pacientov, ktorí začínajú inhibítory SGLT2. Menšie, častejšie jedlá (päť až šesť za deň) distribuovať zaťaženie glukózy rovnomernejšie a zabrániť veľké osmotické zmeny v hrubom čreve. Emphasing rozpustné zdroje vlákien, ako je ovos, banány, jablkové a lúpané zemiaky pomáha normalizovať konzistenciu stolice pohlcovaním prebytočnej vody a spomaľujú črevné tranzit. Na rozdiel od toho veľké množstvo nerozpustných vlákien alebo potravín s vysokým obsahom FODMAP (onióny, cesnak, strukoviny, kučeravú zeleninu, pšenicu) môže zhoršiť plyn, nadúvanie a hnačku a malo by byť obmedzené počas počiatočného obdobia úpravy. Strava s nízkym obsahom FODMAP, ktorá sa vykonáva počas dvoch až štyroch týždňov pod vedením registrovaného diétneho pacienta, môže pomôcť identifikovať špecifické spúšťacie potraviny. Zníženie alebo odstránenie umelých sladidiel, ako sorbitol, xylitol a manitol, ktoré sú bežné v produktoch bez cukru, môže tiež poskytnúť úľavu, pretože tieto zlúčeniny sú slabo absorbované a môžu spôsobiť kazovú hnačku. Pacienti s riedkou, ktoré sú riedkou, môžu mať tak nízku s nízkou s

Probiotiká a podpora mikrobiómu

Vyvíjajúce sa dôkazy naznačujú, že probiotická suplementácia môže pomôcť zmierniť dysbiózu spojenú s inhibítorom SGLT a znížiť symptómy GI. Kmene [Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium lactis a Saccharomyces boulardii[ boli skúmané z hľadiska ich schopnosti zlepšiť funkciu črevnej bariéry a znížiť hnačku v rôznych kontextoch. Randomizovaná pilotná štúdia zahŕňajúca pacientov, ktorí začali dapagliflozín, je bezpečná, nízkoriziková prídavná látka pre pacientov s perzistentnými symptómami. Výrobky by mali byť vybrané z reputovateľných výrobcov, ktorí by mali počas doby spotreby poskytnúť dôkaz o životaschopných organizmoch.

Súčasné lieky

Mnohí pacienti s diabetom 2. typu užívajú viac liekov, ktoré ovplyvňujú gastrointestinálny trakt. Metformín, najmä, spôsobuje GI intoleranciu až 30% užívateľov, a kombinácia s inhibítorom SGLT2 môže produkovať aditívne účinky. Postupný prístup môže pomôcť identifikovať primárne urážlivé činidlo: prispôsobenie metformínu na liekové formy s predĺženým uvoľňovaním (Glucophage XR) alebo zníženie jeho dávky môže vyriešiť príznaky bez zmeny inhibítora SGLT2. Agonisti GLP-1 receptora (ako je liraglutid, semaglutid a tirzepatid) sú tiež dobre známe pre príčiny nauzey, vracania a hnačky, najmä počas zvyšovania dávky. Ak je inhibítor SGLT2 pridaný do GLP-1 agonistického režimu, časové príznaky v porovnaní s každým liekom môžu byť usmerňované. Iné lieky, ako je akarbóza, antibiotiká, kolchicín a NSAIDs môžu nezávisle spôsobiť GI nasadenie a mali by byť preskúmané. Pre pacientov na viacerých GI-aktívne lieky, skúšanie sekvenovania alebo zníženie dávky jedného lieku v čase môže objasniť, ktoré lieky.

Špeciálne skupiny pacientov a úvahy

Starší dospelí a krehkosť

Starší dospelí sú zraniteľnejší voči SGLT2 inhibítorom indukovanej GI vedľajších účinkov v dôsledku zmeny funkcie gastrointestinálneho traktu súvisiace s vekom, zníženou renálnou rezervou a polyfarmakciou. Dehydratácia z hnačky môže rýchlo viesť k ortostatickej hypotenzii, pádom a akútnemu poškodeniu obličiek. Riziko poruchy elektrolytov je tiež vyššie. V tejto populácii, začínajúc pri najnižšej dostupnej dávke a titrovanie pomaly je obzvlášť dôležité. Dôkladné sledovanie funkcie obličiek, elektrolytov a hydratácie stav počas prvých štyroch až ôsmich týždňov liečby môže zabrániť komplikáciám. Prítomnosť existujúcej zápchy alebo fekálnej inkontinencie môže komplikovať posúdenie symptómov, takže priame vypočúvanie črevných návykov pri každej návšteve je potrebné.

Pacienti so syndrómom dráždivého čreva pred existenciou

Jedinci so syndrómom dráždivého čreva (IBS) predstavujú obzvlášť náročnú skupinu, pretože liečba inhibítorom SGLT2 môže zhoršiť ich východiskové príznaky. Osmotická hnačka spôsobená týmito látkami môže zhoršiť IBS-D (hnačka-prevaha-prevaha-prevaha IBS), zatiaľ čo nadúvanie a plyn môže zhoršiť IBS-C (zápcha-prevažná IBS) a IBS-M (zmiešaná). Pre týchto pacientov môže byť počas obdobia úpravy potrebný aktívny prístup zahŕňajúci poradenstvo v oblasti výživy, probiotickú liečbu a používanie antihnačiek (operamidu podľa potreby). V závažných prípadoch môže byť potrebné zvoliť alternatívne antidiabetiká, ktoré neovplyvnia črevo. Spoločné rozhodovanie je nevyhnutné, pričom sa zváži kardiovaskulárny a renálny prínos inhibície SGLT2 proti potenciálnej exacerbácii symptómov IBS.

Pacienti s chronickým ochorením obličiek

Inhibítory SGLT2 sa čoraz viac používajú u pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD) pre ich renoprotektívne účinky. V tejto populácii môže akumulácia liekov v dôsledku zníženého klírensu teoreticky zvýšiť riziko vedľajších účinkov GI. Empagliflozín a dapagliflozín majú najdôkladnejší dôkaz v CKD a sú všeobecne dobre tolerované, ale je indikované starostlivé monitorovanie ťažkostí s GI. Znížená funkcia obličiek tiež zhoršuje schopnosť organizmu zvládnuť zmeny tekutín a elektrolytov, takže hnačka môže mať vážnejšie následky. U pacientov s CKD na inhibítoroch SGLT2 je obzvlášť dôležitá aj primeraná hydratácia a monitorovanie elektrolytov.

Kedy sa opäť začať starať

Napriek optimalizovanému riadeniu, niektorí pacienti rozvíjať závažné alebo pretrvávajúce gastrointestinálne príznaky, ktoré vyžadujú lekársku pozornosť. Červené vlajky zahŕňajú profúzne hnačky trvajúce viac ako 48 hodín, najmä s príznakmi dehydratácie, ako sú sucho v ústach, ortostatická hypotenzia, znížený výdaj moču, alebo zmätenosť. Trvalé zvracanie, ktoré zabraňuje primeranému perorálnemu príjmu alebo lieky lipencia vyžaduje vyhodnotenie. Ťažká bolesť brucha lokalizovaná na pravom hornom kvadrante alebo epigastrium by mohla naznačovať akútnu pankreatitídu alebo ochorenie žlčových ciest, z ktorých obe sú zriedkavé, ale hlásené komplikácie liečby inhibítorom SGLT2. Krvná alebo čierna stolica naznačujú gastrointestinálne krvácanie a vyžadujú naliehavé posúdenie. Neúmyselné chudnutie presahujúce 5% východiskovej hodnoty počas jedného mesiaca, žltačka, alebo tmavý moč môže naznačovať poškodenie pečene, extrémne zriedkavé, ale závažné nežiaduce udalosti spojené s kanagliflozínom. V týchto situáciách, dočasné prerušenie SGLT2 inhibítor je obozretné, kým príčina je objasnená. Základné laboratórne štúdie vrátane kompletného krvného obrazu, metabolické panel, pečeňové testy, a amyláza by mali byť získané. Imaging môže byť indikované na základe klinického prezentácie

Alternatívne stratégie a terapeutické zmeny

Ak symptómy GI pretrvávajú aj napriek všetkým intervenciám a významne zhoršujú kvalitu života, je potrebné zvážiť alternatívne prístupy. Prechod na iný liek v rámci triedy inhibítorov SGLT2 môže byť účinný, pretože individuálna znášanlivosť sa líši. Napríklad 25 mg empagliflozínu má mierne nižší hlásený výskyt hnačky v porovnaní s 300 mg kanagliflozínu v štúdiách hlavy-hlavy. Najnovší FDA schválený liek, bexagliflozín, môže byť tiež alternatívou. Prípadne môže byť potrebné presunúť sa do inej triedy liekov znižujúcich hladinu glukózy. Inhibítory DPP-4 (sitagliptín, saxagliptín, linagliptín) sú všeobecne neutrálne a majú veľmi nízky výskyt GI vedľajších účinkov.

Vzdelávanie a komunikácia pacientov

Gastrointestinálne príznaky sú často nedostatočne hlásené, ako pacienti môžu predpokladať, že sú nevyhnutnou súčasťou liečby diabetu. Poskytovatelia zdravotnej starostlivosti by mali aktívne sa pýtať na GI zdravie pri každej následnej návšteve, pomocou otvorených otázok, ako je, "Upozornili ste na akékoľvek zmeny vo vašej trávenie alebo črevné návyky od začiatku tejto liečby?" Overené nástroje, ako je gastrointestinálna škála pre hodnotenie symptómov (GSRS) môže kvantifikovať závažnosť a identifikovať najobťažnejšie príznaky. Pacient vzdelávanie by malo zdôrazniť, že väčšina GIT vedľajšie účinky sú dočasné a zvládnuteľné s jednoduchými stratégiami. Písomné materiály popisujúce krok za krokom prístup chopenia lieku s jedlom, začína pri nízkej dávke, hydratovaný, a robiť diétne úpravy

Záver

Gastrointestinálne rozrušenie spojené s inhibítormi SGLT2 je uznaný, ale zvládnuteľný nežiaduci účinok, ktorý by nemal automaticky viesť k ukončeniu liečby. Štruktúra, postupný prístup

[Externé zdroje: