Úvod

Hypertyreóza je vysoko prevalencia endokrinné poruchy, ktorá významne komplikuje riadenie súbežného diabetes mellitus. V Spojených štátoch sám, približne 1,2% populácie má hypertyreoidizmus, a prevalencia stúpa na 4 chromozóm 2. typu 7%, čiastočne kvôli zdieľaným autoimunitné mechanizmy a prekrývajúce sa metabolické rizikové faktory. Pre pacientov s koexistujúcou hypertyreoidizmus a diabetes, farmakokinetika hypoglykemizujúcich liekov sa stáva vysoko nepredvídateľné. Nadbytok hormónu štítnej žľazy urýchľuje bazálnu metabolickú rýchlosť, zvyšuje hladinu pečeňových liekov metabolizačné enzýmy, zvyšuje renálny klírens a mení väzbu na plazmatické bielkoviny, z ktorých všetky priamo ovplyvňujú spôsob, akým sa lieky vstrebávajú, distribuujú, metabolizujú a vylučujú. Toto rozšírené preskúmanie poskytuje komplexnú, dôkaz-založené analýzy týchto farmakokinetických zmien vo všetkých hlavných triedach diabetu liekov, ponúka klinicky dostupné akčné stratégie na udržanie glykemickej kontroly počas hypertyreózy a následné prechod na eutyreoidizmus.

Patofyziológia hypertyreózy: metabolický akcelerátor

Hormóny štítnej žľazy (T3 a T4) sa viažu na jadrové receptory prakticky v každej bunke, ktoré riadia transkripciu génov, ktoré kontrolujú spotrebu kyslíka, výrobu tepla a enzymatickú syntézu. V hypertyreoidizme, nadbytočný hormón znásobuje tieto účinky: výdavky na energiu v pokoji môžu zvýšiť o 20 ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch

Farmakokinetické zmeny pri hypertyreóze

Absorpcia

Hypertyreóza urýchľuje vyprázdňovanie žalúdka o 40 − 60% a znižuje čas prechodu tenkého čreva z približne 4 hodín na menej ako 2 hodiny v niektorých prípadoch. Pre väčšinu perorálnych liekov proti cukrovke, tento rýchly tranzit znižuje čas, ktorý je k dispozícii pre rozpad tabliet a rozpúšťanie liekov v proximálnom tenkom čreve, primárne miesto absorpcie liekov, ako je metformín, sulfonylmočovina a inhibítory SGLT2. Výsledkom je často nižšia maximálna koncentrácia (C[max[]) a oneskorený alebo otupený čas do dosiahnutia vrcholu (T[]]max[)). Avšak, pre vysoko priepustné lieky, ktoré sú absorbované v celom čreve (napr. glimepirid), zrýchlený tranzit môže niekedy dodať liek na celú absorbačnú plochu rýchlejšie, paradoxicky zvýšiť C[max. Táto variabilita sťažuje individuálne odpovede, posilňuje potrebu dôkladného monitorovania glukózy pri prvom diagnostike a pri diagnostikovaní antityreózy, keď je liečba s a pri prvom vyšetrením.

Distribúcia

Po prvé, distribučný objem (V[d) pre mnohé lieky zvyšuje kvôli rozšírenému objemu plazmy (v dôsledku zvýšeného srdcového prednaloženia) a zvýšenej perfúzie tkaniva. Po druhé, pokles väzby na plazmatické bielkoviny: pokles hladiny albumínu o 10 7,5%, a α1[]-kyselinový glykoproteín až o 25%. Pri vysoko proteínových liekoch, ako sú sulfonylmočoviny (napr. glipizid je 98% viazaný), zníženie väzby zvyšuje voľný (farmakologické aktívne) zlomok výrazne o 30

Metabolizmus

Pečeň je hlavným orgánom pre metabolizmus liekov a hypertyreóza výrazne zvyšuje fázu I oxidačné enzýmy. Aktivita CYP2C9 môže zdvojnásobiť, urýchliť klírens sulfonylmočoviny, ako je glipizid a glimepirid 50

Vylučovanie

Vylučovanie žlče môže byť tiež ovplyvnená zmenami prietoku žlče, ale táto cesta je menej kvantitatívne dôležitá pre väčšinu diabetu liekov. Lieky s cukrovkou. Renálna exkrécia liekov je zvyčajne zvýšená v hypertyreoidizmu. glomerulárna filtrácia (GFR) zvyšuje o 20 ch chromozomickej krvi v dôsledku zvýšeného prietoku krvi obličiek a vyšší srdcový výdaj. Tubulárna sekrécia organických aniónov a katií chápanie relevantné pre metformín, inhibítory SGLT2 a niektoré inhibítory DPP-4 chápanie tiež. Toto zvýšenie renálneho klírensu znižuje plochu pod krivkou koncentrácie-čas (AUC) a skracuje eliminačný polčas týchto liekov, potenciálne znižuje ich účinnosť znižujúce hladinu glukózy. Napríklad, klírens metformínu môže zvýšiť až o 30%, vyžadujúce zvýšenie dávky. Naopak, keď antityreóza normalizuje funkciu štítnej žľazy, renálne funkcie sa vrátia na východiskové hodnoty, a dávky metformínu musia byť znížené, aby sa zabránilo akumulácii a zriedkavé, ale vážne riziko laktátovej acidózy. Vylučovanie žlčových ciest môže byť ovplyvnené aj zmenami v prietoku žlče, ale táto cesta je menej kvantitatívne dôležitá pre väčšinu diabetu liekov.

Špecifické lieky na cukrovku a ich interakcie

Metformín

Pri hypertyreóze môže zvýšený GFR a zvýšený transport tubulov zvýšiť klírens metformínu o 25 − 35%, čím sa znížia koncentrácie v plazme v rovnovážnom stave a zníži sa jeho antihyperglykemický účinok. Pacient, ktorý bol dobre kontrolovaný 1000 mg dvakrát denne, môže vyžadovať zvýšenie na 1 500 mg dvakrát denne alebo prechod na liekovú formu s vyššou dávkou. Avšak, je potrebná opatrnosť: po liečbe hypertyreoidizmu a poklese GFR, poklese klírensu metformínu. Ak sa dávka nezníži, môže dôjsť k akumulácii. U pacientov s existujúcou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 45 ml/ min), metformín je všeobecne kontraindikovaný a zvýšenie GFR môže byť spôsobené hypertyreózou iba čiastočne kompenzované. Klinické odporúčanie: monitorovať eGFR a HbA1c mesačne počas hypertyreóznej liečby; upravovať dávku metformínu o 500 mg v intervaloch na základe trojdňových priemerov glukózy; znížiť dávku predemptive, ak funkcie štítnej žľazy normálne fungujú.

Sulfonylmočovina a metlitinidy

Sulfonylmočovina, ako je glipizid, glimepirid a glyburid, sú metabolizované hlavne prostredníctvom CYP2C9. Hypertyreóza, indukcia CYP2C9 môže urýchliť ich klírens o 50% alebo viac, v niektorých prípadoch skrátenie ich polčasu z 10 hodín na 5 hodín. To znižuje trvanie inzulínotropného účinku a často vedie k postprandiálnej hyperglykémii. Glyburide má navyše aktívny metabolit, 4-hydroxyglyburid, ktorý sa tiež vylučuje rýchlejšie. Meglitinidy (repaglinid, nateglinid) sú metabolizované prostredníctvom CYP2C8 a v menšej miere CYP3A4. Hypertyreoidizmus indukuje obe cesty, čím sa znižuje trvanie ich účinku s krátkym trvaním. Pre obe triedy je praktickým dôsledkom, že pacienti často vyžadujú vyššie dávky alebo častejšie podávanie (napr. pridanie druhej dávky pred jedlom).

Inzulín:

Po druhé, distribučný objem inzulínu môže zvýšiť, zníženie vrcholých plazmatických koncentrácií. Po tretie, hepatálny aj renáln renáln klírens inzulínu sú posilnené; pečeň odstraňuje približne 50% endogénneho inzulínu a hypertyreóza zvyšuje prietok krvi v pečeni a enzýmovú degradáciu. Renálny klírens inzulínu je tiež zvýšený kvôli zvýšenej hodnote GFR. Čistý účinok je celkový denný klírens inzulínu, ktorý môže byť 20 7, 58, 50% vyšší ako východisková hodnota. Pacienti často vykazujú vzor postprandiálnej hyperglykémie (spôsobiac rýchle zvýšenie glykémie a pro enzýmovej degrad degradácie. Renálny klírens inzulínu je tiež zvýšený kvôli zvýšenej hodnote GFR. Čistý účinok je celkovým denným potrebným predpokladom pre zvýšenie GFR. Čistý účinok je celkový denný inzulín, ktorý môže byť 20 7, 58, 50% vyšší ako východisková hodnota. Pacienti často vykazujú vzor postpranddialárnej hyperglykémie (spôsobujúci rýchle zvýšenie glykémie a nedostatočnú malnu aktivitu glukózy v krvi) tiež zvýšený kvôli zvýšenému počtu zvýšených GFR.

Inhibítory DPP- 4

Saxagliptín sa metabolizuje prevažne prostredníctvom CYP3A4 a pri hypertyreóze sa jeho klírens môže zvýšiť až o 50%, čím sa jeho polčas zmenší z 2,5 hodiny na 1,5 hodiny. Sitagliptín a vildagliptín sa primárne vylučuje nezmenený obličkami, takže ich klírens sa zvyšuje so zvýšenou GFR. Linagliptín[[] sa vylučuje prevažne žlčou a významne sa nemení renálnou funkciou, čo je najmenej ovplyvnené hypertyreoidnými zmenami obličiek. Celkovo sú inhibítory DPP-4 miernej účinnosti, takže úpravy dávky sú zriedka potrebné, ale klinici si musia byť vedomí toho, že účinnosť sa môže otupovať v hypertyreoidných stavoch saxagliptínu a sitagliptínu. Klinický vplyv je zvyčajne mierny a s riadnym glydemickým monitorovaním.

Inhibítory SGLT2

Hypertyreóza vyvolaným zvýšením GFR ur urých urýchýchých stav objemu môže byť už narušený zvýšením nezcitliviteľných strát a tachykardia − kombinácia môže viesť k hypovolémii, poruchy elektrolytov (najmä hyponatriémia a hyperkaliémia), a mierne zvýšenie hladiny sérového kreatinínu. Riziko akútneho poškodenia obličiek je nízke, ale prítomné u pacientov s predispozíciou vracania, hnačky alebo zníženého príjmu tekutín. Úprava dávky nie je zvyčajne odporúčaná, ale je obozretná na sledovanie funkcie obličiek a stavu objemu. Poznámka:[FLT:[FLT: 1]]]]]] Riziko euglykémie je nízkeho poškodenia obličiek je však nízke, ale u pacientov s predispozíciou vracania, hnačky alebo zníženého príjmu tekutín. Úprava dávkovania nie je zvyčajne odporúčaná, ale je obozretne obozretne obozretne potrebná na sledovanie renálnej funkcie a stavu objemu. [FLT:[FLT: 1]]]] Riziko euglykemickej acidózy (záremie). k ketoacid (zre zriedkavé vedľajšie ketoóza (z zriedkavé vedľajšie vedľajšie vedľajšie vedľajšie vedľajšie vedľajšie vedľajšie

Agonisti receptorov GLP-1

Z týchto dôvodov môže byť čistý vyprázdňovanie žalúdka (odstránenie hlavne proteolýzy). Dôležitejšie je, že GLP-1 agonisti pomalé vyprázdňovanie žalúdka, účinok, ktorý je čiastočne ovplyvnený hyperchromozómovým stavom chromozómov, môže byť prechodný, otupenie postprandiálnej glukóza-pokles prospechu lieku. Okrem toho, zvýšenie srdcovej frekvencie a natriuresis indukovanej GLP-1 agonistami môže byť aditívnym faktorom k kardiovaskulárnym účinkom hypertyreózy. Z týchto dôvodov môže byť dôkladné monitorovanie srdcovej frekvencie, krvný tlak a postprandiálna glukóza odporúča.

tiazolidíndióny (TZD)

V hypertyreóze môže indukcia enzýmov mierne zvýšiť klírens, potenciálne znížiť jeho inzulín-citlivý účinok. Avšak, TZD majú dlhý polčas (3 chromozómový polčas (3 chromozómový polčas), ale jeho aktívne metabolity predlžujú polčas rozpadu na 16 ch ch ch ch chátrajúcich látok), takže klinický vplyv môže byť menej výrazný ako u krátkodobo pôsobiacich látok. Neodporúča sa žiadna rutinná úprava dávky, ale glykemické sledovanie by malo byť zvýšené. Hlavnou opatrnosťou pri TZD v hypertyreóze je retencia tekutín chovanie týchto liekov môže spôsobiť periférny edém a zvýšiť riziko zhoršenia srdcového zlyhania. Hypertyreóza sama zvyšuje srdcovú záťaž, takže kombinácia môže byť náchylná na dekompenzáciu. Preto je potrebné TZD používať opatrne u pacientov s existujúcim srdcovým ochorením alebo závažnou tyreoidózou.

Inhibítory alfa-glukozidázy

Akarbóza a miglitol pôsobia lokálne v tenkom čreve, aby oddialili vstrebávanie sacharidov. Sú minimálne absorbované (<5% perorálnej dávky), takže systémové farmakokinetické zmeny hypertyreózy sú do značnej miery irelevantné. Ich účinnosť však závisí od oneskoreného vyprázdňovania žalúdka a času prechodu do čreva, z ktorých oba sa zrýchlia pri hypertyreóze. Znížený čas kontaktu môže oslabiť ich schopnosť sploštiť prandiálne vrcholy glukózy. Napriek tomu sa tieto látky často používajú ako prídavná liečba a môžu pokračovať bez úpravy dávky za predpokladu, že pacient nemá nadmerné gastrointestinálne vedľajšie účinky (flatulencia, hnačka), ktoré by sa mohli zhoršiť základnou hypermotilitou.

Stratégie klinického manažmentu

Obnova eutyreózy: základný krok

Najúčinnejšia stratégia normalizovať farmakokinetické poruchy je liečiť hypertyreoidizmus sám. Antityreoid drogy (methimazol, propyltiouracil), rádioaktívne jód ablácia, alebo tyroidektómia bude postupne znižovať hladiny T3/T4, zníženie GFR, pečeňový enzým aktivity, a plazmatické proteíny koncentrácie späť k východiskovej hodnote. Avšak, prechod nie je okamžitý: pečeňové enzýmy CYP môže trvať 3 chromozómové týždne k zníženiu regulácie, a renálna funkcia môže normalizovať v priebehu 2 chromozómie eutyreóza. Počas tohto prechodného obdobia, diabetes lieky požiadavky často vrátiť k pre-hypertyreoid hladiny. Proaktívnym stratégiou je začať s postupovaním dávky cukrovky o 20 ch30%, akonáhle štítnej funkcie testy začnú zlepšovať, skôr než čakať na príznaky sám. Týždenná komunikácia medzi endokrinológom a poskytovateľom diabetu je kritický.

Monitorovanie a úprava dávky

Počas hypertyreoidnej fázy, nalačno a postprandiálne glukóza ciele môžu byť potrebné mierne uvoľniť (napr, cieľ pre postprandiálna glukóza <180 mg/dl skôr ako <140 mg/dl) znížiť riziko hypoglykémie, pretože dávky sú agresívne titrovať nahor. Pre perorálne lieky, zvážiť začiatok na dolnej konci dávkovacieho rozpätia a zvýšenie každé 3 chromozómové 5 dní na základe modelov samomonitorovanej glukózy v krvi. Pre inzulín, celkové denné zvýšenie dávky o 20 ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch

Spolupráca v oblasti starostlivosti a vzdelávania pacientov

Pacienti musia pochopiť, že ich požiadavky na liečbu cukrovky sú dynamické a že zmeny dávky sú očakávané a bezpečné, keď sa riadi glukóza monitorovanie. Majú viesť denný záznam čítanie glukózy, príznaky hypo- a hyperglykémie, a všetky zmeny v liečbe štítnej žľazy. Starostlivosť tím by mal zahŕňať primárnu starostlivosť lekára, endokrinológ, diabetes pedagóg, a lekárnik. Jednotný plán starostlivosti, ktorý špecifikuje algoritmy úpravy dávky pre liečbu hypertyreoidizmu a jeho rozlíšenie môže zabrániť chybám. Formálne zladenie liekov by malo nastať pri každej návšteve diabetu, a pacienti by mali byť poučení, aby mali zoznam súčasných dávok a najnovšie výsledky funkcie štítnej žľazy.

Špeciálne úvahy v tehotenstve

Hypertyreóza v tehotenstve je najčastejšie kvôli Gravesovej chorobe a vyžaduje starostlivý manažment, aby sa zabránilo materskej a fetálnej komplikácie. Diabetes v gravidite (gestacionálne alebo preexistujúce) pridáva zložitosť, pretože farmakokinetické zmeny hypertyreózy v kombinácii s tehotenstvom-súvisiace zvýšenie GFR a distribučný objem. Metformín a inzulín sú hlavné liečby; sulfonylurey sú všeobecne vyhýbané kvôli placentárnemu prenosu a riziko novorodeneckej hypoglykémie. U gravidných pacientok s hypertyreózou, môže byť potreba inzulínu 30

Závery

Hypertyreóza má hlboký, multistupňový vplyv na farmakokinetiku prakticky každej triedy liekov proti cukrovke. Zrýchlený metabolizmus (najmä indukcia CYP2C9 a CYP3A4), zvýšený renálny klírens, zmenená väzba na proteíny a gastrointestinálna hypermotilita kombinujú znížiť účinnosť mnohých perorálnych liekov a inzulínu, často vyžadujúce zvýšenie dávky o 20 ↓ 50%. Naopak, keď sa eutyreóza obnoví, tieto zmeny sa musia zvrátiť a dávky sa musia proporcionálne znížiť, aby sa zabránilo hypoglykémii. Proaktívne riadenie chromozómov, prísne monitorovanie glukózy, titrácia dávky a úzka spolupráca medzi diabetom a špecialistom na štítnu žľazu môže udržať glykemickú kontrolu aj počas tohto obdobia metabolického toku. Prostredníctvom pochopenia špecifických farmakokinetických zmien pre každú triedu liekov, lekári môžu predvídať zmeny, vyhnúť sa terapeutickým zlyhaniam a zabezpečiť bezpečnosť pacienta.

Externé zdroje: