Rastúca výzva proteinúrie pri cukrovke

Proteinúria

Približne 30 chybách obličiek, čo je hlavnou príčinou chronického ochorenia obličiek (CKD) po celom svete. Ročné náklady na riadenie diabetickej choroby obličiek v Spojených štátoch sám presahuje 40 miliárd dolárov. Napriek tomu skoré zistenie proteinúria cez jednoduché, nízkonákladové testy moču môže dramaticky spomaliť progresiu a zlepšenie výsledkov. Globálne zaťaženie naďalej stúpa, s odhadovaným 537 miliónov dospelých žijúcich s cukrovkou v roku 2021, počet predpokladaných na dosiahnutie 783 miliónov do roku 2045, podčiarkuje naliehavosť účinného skríningu a riadenia protokolov.

Patofyziológia diabetickej choroby obličiek

Zdravé obličky spoliehajú na jemnú sieť kapilár, glomeruli, filtrovať odpad pri zachovaní životne dôležitých proteínov. Chronická hyperglykémia spúšťa kaskádu metabolických a hemodynamických zmien, ktoré poškodzujú tieto filtre. Vysoké hladiny glukózy stimulujú produkciu pokročilej glycation konečných produktov (AGE), aktivovať renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS), a podporujú oxidačný stres. V priebehu času, tieto procesy zahusťovať glomerulárnej suterénnej membrány, rozšíriť mezangiálnu matricu, a viesť k glomerulóze. Proteinúria vzniká, keď filtrácia bariéry zlyhá, čo umožňuje albumínu chýrnych krvných bielkovín chea únik do moču.

V oboch diabetoch typu 1 a 2. typu, závažnosť proteinúrie koreluje s stupňom hyperglykémie a prítomnosťou súbežnej hypertenzie. Však, dva diabetické podtypy sledovať rôzne klinické trajektórie. V diabetes 1. typu, poškodenie obličiek zvyčajne vyvíja po 5 až 10 rokov pretrvávajúcej hyperglykémie, progreduje z mikroalbuminúria na zjavnú proteinúriu počas desaťročia alebo viac. V diabete 2. typu, pretože choroba je často prítomná po celé roky pred diagnostikou, až 20% pacientov už mikroalbuminúriu v čase detekcie.

Vznikajúce dôkazy tiež spája inzulínovú rezistenciu sám na podocyty zranenia a albumínuria, nezávislé od hyperglykémie. To pomáha vysvetliť, prečo proteinúria môže objaviť skôr v diabete 2. typu, kde inzulínová rezistencia je ústredným prvkom. Podocyty špecializované epiteliálnej bunky, ktorá tvorí konečnú bariéru k filtrácii proteínov

Mikroalbuminúria vs. Makroliminúria

Proteinúria je klasifikovaná ako množstvo albumínu vylúčeného do 24 hodín alebo častejšie ako pomer albumínu k kreatinínu (UACR) vo vzorke moču:

  • Normoalbuminúria: UACR <30 mg/g
  • Mikroalbumínúria: UACR 30
  • Makroalbuminúria (zjavná proteinúria): UACR >300 mg/g

Mikroalbumínúria je kritická červená vlajka. Bez zásahu, postupuje k makroalbumínúrii v 20 chute 40% pacientov s diabetom 1. typu a 30 chutí 40% pacientov s diabetom 2. typu viac ako 10 ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch a ch ch a ch ch ch ch ch a ch ch ch ch ch ch ch a ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch a ch ch ch ch ch ch ch ch ch a ch ch ch ch ch o v a ch ch ch ch ch ch ch o v a ch ch ch o v a ch ch ch a ch ch ch ch ch ch ch a ch a ch ch ch ch ch

Úloha tubulointersticiálnej ujmy

Kým glomerulárne poškodenie tradične dostal najviac pozornosti, tubulointersticium hrá rovnako rozhodujúcu úlohu pri diabetickej choroby obličiek. Chronická hyperglykémia indukuje tubulárnu hypertrofiu, zápaly a fibrózu. proximálne tubule bunky sú vystavené vysokým koncentráciám glukózy a filtrovaných proteínov, spúšťa pro-zápalové a pro-fibrotické signálne dráhy. Tubulárne poškodenie prispieva k poklesu GFR a môže dôjsť aj v neprítomnosti významné albumínúria, jav, čoraz viac uznávané v diabete 2. typu. Toto pochopenie posunulo zameranie na terapie, ktoré chránia glomerulárnej a tubulárnej zložky.

Rozoznávanie proteinúria v 1. typu cukrovky

Pri cukrovke typu 1 je nástup proteinúrie úzko viazaný na trvanie a kvalitu glykemickej kontroly. Významná hodnota Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)[ preukázala, že intenzívna glukóza znižuje riziko mikroalbuminúrie o 39% a makroalbuminúrie o 54%. Následne sa odporúča, aby sa pri skríningu u diabetikov typu 1 každoročne vyžadovalo vyšetrenie UACR, ktoré sa začne 5 rokov po diagnostike (alebo v puberte, podľa toho, čo nastane skôr).

Klinické príznaky môžu byť jemné v raných fázach. Mnoho pacientov nemá žiadne príznaky, čo je dôvod, prečo pravidelné skríning je tak dôležité. Ako poškodenie postupuje, nasledujúce sa môže objaviť:

  • Trvalá mikroalbuminúria pri dvoch alebo viacerých testoch moču počas 3
  • Opuch (edém) členkov, chodidiel, alebo nôh v dôsledku zadržiavania tekutín
  • Zvýšený krvný tlak, často sa vyvíjajú v tandeme s albuminúriou
  • Únava, slabosť alebo bledosť, keď sa funkcia obličiek znižuje
  • Penový moč (príznak ťažkej straty bielkovín)

Je dôležité poznamenať, že prechodná mikroalbuminúria môže dôjsť s akútnym ochorením, cvičenie, alebo menštruačné krvácanie. Potvrdzujúce testovanie je nevyhnutné pred diagnostikou diabetickej nefropatie. Prírodná história pri diabete typu 1 nasleduje predvídateľnejší vzorec v porovnaní s typ 2, s jasným vzťahom medzi HbA1c hladiny a rozvoj albumínu. Táto predvídateľnosť umožňuje presné stratifikáciu rizika a včasný zásah.

Pre pacientov s diabetom typu 1, ktorí vyvíjajú proteinúriu, riziko kardiovaskulárnych udalostí zvyšuje prudko. Dokonca aj mikroalbuminúria je spojená s dvoj- až štvornásobne vyššie riziko srdcového infarktu alebo mŕtvice. Táto dvojitá hrozba a srdce a srdcová chápanie musí riešiť ako konečných orgánov. Prítomnosť proteinúria v diabetes typu 1 tiež signalizuje potrebu agresívnejšie kardiovaskulárne riadenie rizikových faktorov, vrátane lipidového kontroly a antiagregačnej terapie, ak je indikované.

Jedinečné úvahy u pediatrickej a dospievajúcich pacientov

Deti a dospievajúci s diabetom typu 1 predstavujú obzvlášť zraniteľnú skupinu. DCCT dokázal, že intenzívna glykemická kontrola iniciovaná na začiatku priebehu ochorenia prináša dlhodobé výhody, ktoré pretrvávajú desaťročia, jav známy ako metabolická pamäť. Preverovanie by malo začať v puberte alebo po 5 rokoch trvania diabetu, podľa toho, čo nastane skôr. Pubertálne hormonálne zmeny môžu urýchliť poškodenie obličiek, čo je kritické obdobie pre monitorovanie. Rodinné vzdelávanie o dôležitosti každoročného testovania moču je nevyhnutné, pretože dodržiavanie skríningových odporúčaní klesá počas dospievania.

Rozoznávanie proteinúria v druhom type diabetu

V diabete typu 2, obraz je heterogénnejší. Mnoho pacientov má metabolický syndróm , hypertenzia, dyslipidémia , že nezávisle poškodzuje obličky. V dôsledku toho, proteinúria môže byť prítomný v čase diagnózy diabetu, a vzťah medzi hyperglykémiou a poškodením obličiek je menej lineárne ako u diabetu typu 1. American Diabetes Association odporúča, aby všetci dospelí s diabetom typu 2 podrobiť UACR skríning v čase diagnózy a aspoň raz ročne potom.

Ďalšie rizikové faktory, ktoré urýchľujú proteinúriu u diabetu 2. typu patrí:

  • Nekontrolovaná hypertenzia (najsilnejší modifikovateľný rizikový faktor po glykemickej kontrole)
  • Obezita (index telesnej hmotnosti ≥30 kg/m2), ktorý zvyšuje vnútroglomerulárny tlak
  • Rodinná anamnéza diabetickej nefropatie
  • Fajčenie, ktoré združuje oxidačný stres a cievne zranenia
  • Hyperfiltrácia (zvýšená GFR v ranom štádiu), ktorá predchádza albuminúrii

Príznaky, ktoré treba sledovať pri diabete typu 2, odrážajú príznaky v type 1, ale môžu byť výraznejšie pri prezentácii:

  • Mikroalbuminúria alebo makroalbuminúria pri počiatočnom vyšetrení
  • Zvýšený krvný tlak refraktérny na liečbu
  • Edéma, často rozšírenejšia ako u pacientov 1. typu
  • Hypoalbuminémia (nízky sérový albumín) v dôsledku ťažkej straty bielkovín
  • Zvýšený kreatinín v sére a znížený eGFR v pokročilých štádiách

Jeden dôležitý rozdiel: u pacientov s diabetom 2. typu sa môže vyvinúť ochorenie nazývané [[], ktorí nie sú albuminúrickí, ], kde eGFR klesá bez významnej albuminúrie. Tento fenotyp sa stáva čoraz viac uznávaným a podčiarkuje potrebu monitorovať UACR aj eGFR u všetkých pacientov s diabetom. Štúdie naznačujú, že až 50% pacientov s diabetom 2. typu a zníženou eGFR majú normálnu alebo minimálne zvýšenú albumínúriu, čo sťažuje tradičnú paradigmu, že proteinúria je nevyhnutným prekurzorom poklesu funkcie obličiek.

Vplyv etnických a sociálno-ekonomických faktorov

Niektoré etnické skupiny, vrátane afrických Američanov, hispáncov, domorodých Američanov a Ázijcov, majú vyššiu prevalenciu diabetických ochorení obličiek a proteinúrie. Tento rozdiel odráža kombináciu genetickej predispozície, vyššiu mieru hypertenzie a obezity, a znížený prístup k zdravotnej starostlivosti. Socioekonomické faktory, ako je potravinová neistota, obmedzená zdravotná gramotnosť, a nedostatok poistenia prispievajú k oneskorenej diagnóze a suboptimálne riadenie. Kultúrne šité intervencie a komunitné skríningové programy sú potrebné na riešenie týchto rozdielov a zabezpečenie spravodlivého prístupu k liečbe obličiek-ochrana.

Riešenie proteinúrie: zdieľané a na mieru upravené stratégie

Akonáhle je proteinúria identifikovaná, cieľom liečby je znížiť vylučovanie albumínu, stabilizovať alebo spomaliť pokles eGFR, a zabrániť kardiovaskulárne udalosti. Manažment musí byť agresívny a mnohostranný, kombinuje farmakologické a životný štýl intervencií prispôsobených individuálnemu pacientovi.

Glycemická kontrola

Intenzívna liečba glukózy zostáva základným kameňom prevencie a spomaľovania proteinúrie u oboch typov diabetu. V prípade cukrovky typu 1 každé 1% zníženie HbA1c znižuje riziko mikroalbuminúrie o približne 30%. V prípade cukrovky typu 2 sa v štúdii UK Prospective Diabetes ([[]UKPDS[) preukázalo, že každý 1% pokles HbA1c znížil riziko diabetického ochorenia obličiek o 25%. Avšak, keď sa zistí makroalbuminúria, samotná glykemická kontrola nestačí na spätné poškodenie; sú potrebné ďalšie zásahy. Použitie kontinuálneho monitorovania glukózy a automatizovaných systémov podávania inzulínu v diabete typu 1 preukázalo sľubné zníženie glykemickej variability, ktorá môže ponúknuť dodatočnú ochranu obličiek nad HbA1c zníženie sám.

Kontrola krvného tlaku a RAAS blokáda

Hypertenzia je príčinou a dôsledkom proteinúrie. Odporúčaný cieľ krvného tlaku pre diabetických pacientov s proteinúriou je < 130/80 mm Hg. Najdôležitejšia trieda liekov na zníženie proteinúrie sú tie, ktoré blokujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém:

  • [ACE inhibítory [] (napr. lizinopril, enalapril) a blokátory receptorov angiotenzínu (ARB)[ (napr. losartan, irbesartan) znižujú vnútroglomerulárny tlak a priamo znižujú albumínúriu.

Viacnásobná štúdia ukázala, že ACE inhibítory aj ARB spomaľujú progresiu diabetickej nefropatie nezávisle od ich účinkov na zníženie krvného tlaku. Kombinovaná liečba s oboma triedami liekov sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku hyperkaliémie a akútneho poškodenia obličiek, ale každá látka sa má začať podávať hneď po zistení mikroalbuminúrie bez ohľadu na východiskový krvný tlak. Antiproteinárny účinok blokády RAAS závisí od dávky a odporúča sa titrácia nahor na maximálne tolerované dávky, aby sa dosiahla optimálna ochrana obličiek.

Inhibítory SGLT2 a Finerenón

V posledných rokoch sa ukázalo, že ďalšie dve skupiny látok sú pozoruhodne účinné na zníženie proteinúrie pri cukrovke 2. typu (a teraz sa skúmajú v prípade typu 1):

  • [Kotransportér s kyselinou sírovou-2 (SGLT2) inhibítory[] (napr. empagliflozín, dapagliflozín). štúdia CREDENCE[) preukázala, že kanagliflozín znížil riziko zlyhania obličiek o 34% a znížil albumínúriu o 28% u pacientov s diabetom 2. typu a makroalbuminúriou. Tieto látky zlepšujú tubuloglomerulárnu spätnú väzbu a majú renálny aj srdcový prínos.
  • [Finerenón], nesteroidný antagonista mineralokortikoidného receptora. FIDELIO-DKD štúdia[ preukázala, že jemrenón znížil progresiu ochorenia obličiek o 18% a albuminúriu o 32% u pacientov s cukrovkou 2. typu a stredne ťažkou CKD.

Pri cukrovke typu 1 inhibítory SGLT2 zatiaľ nie sú schválené FDA pre ochranu obličiek, ale prebiehajúce skúšky sú sľubné. RAAS blokáda zostáva prvou líniou intervencie pre túto skupinu. Vznikajúce dôkazy pre jemrenone u diabetu typu 2 zmenila pokyny, s mnohými odborníkmi teraz odporúča jeho použitie u pacientov s pretrvávajúcou albuminúriou napriek blokáde RAAS a inhibítorom SGLT2 liečby.

Agonisti receptorov GLP-1

V štúdii LEADER znížil liraglutid kompozitný výsledok obličiek (nová nástupná makroalbuminúria, zdvojnásobenie sérového kreatinínu alebo terminálne štádium ochorenia obličiek) o 22%. Zatiaľ čo primárny prínos sa zdá byť spôsobený znížením albuminúrie, tieto látky tiež zlepšujú kontrolu glykémie, podporujú úbytok hmotnosti a nižší krvný tlak, z ktorých všetky prispievajú k ochrane obličiek. U pacientov s diabetom 2. typu a proteinúriou, ktorí vyžadujú dodatočnú kontrolu glykémie alebo riadenie hmotnosti, agonisty GLP-1 receptora predstavujú cenný doplnok k liečebnému režimu.

Zmeny životného štýlu

Diétne a behaviorálne zmeny podporujú farmakologickú terapiu a môžu nezávisle znížiť proteinúriu:

  • [Pravidelné obmedzenie: Obmedzenie príjmu sodíka na < 2 g/deň pomáha kontrolovať krvný tlak a znižuje antiproteinárny účinok blokátorov RAAS.
  • [Reštrikcia obsahu bielkovín:] Stredne silné zníženie obsahu bielkovín v strave (0.8-1,0 g/kg telesnej hmotnosti za deň) môže znížiť glomerulárnu hyperfiltráciu. Veľmi nízkoproteínová diéta (0.6 ch.8 g/kg) je vyhradená pre pokročilú CKD podľa dietárskeho usmernenia.
  • Hmotnostný manažment:] Pri cukrovke 2. typu strata 5 chutí o 10% telesnej hmotnosti zvyšuje citlivosť na inzulín, znižuje krvný tlak a znižuje albumínúriu.
  • [Prerušenie činnosti:] Fajčenie urýchľuje pokles funkcie obličiek tým, že podporuje endoteliálnu dysfunkciu a oxidačný stres. Pacienti, ktorí prestali fajčiť, majú 30 ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch v ch ch ch ch v ch ch ch v ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch ch
  • [Pravidelná fyzická aktivita::1] Najmenej 150 minút týždenne mierneho cvičenia zvyšuje kardiovaskulárnu kondíciu a pomáha udržiavať ciele glykemického a krvného tlaku.

Výživové poradenstvo by sa malo zaoberať aj príjmom draslíka, najmä u pacientov na blokáde RAAS alebo jemnodenónu, kde je potenciálne znepokojená hyperkaliémia. Strava bohatá na ovocie, zeleninu, celé zrná a chudé proteíny, pričom sa obmedzuje spracované potraviny a pridaný cukor, poskytuje základ pre zdravie obličiek.

Úloha multidisciplinárnej starostlivosti

Správa proteinúrie pri cukrovke vyžaduje tímový prístup. Primárna starostlivosť lekárov, endokrinológovia, nefrológovia, dietológovia, diabetici, a farmaceuti všetky hrajú dôležitú úlohu. Skoré odporúčanie nefrológa sa odporúča, keď je prítomná makroalbuminúria, eGFR klesne pod 30 ml/min/1,73 m2, alebo keď funkcia obličiek klesá rýchlo napriek optimálnemu lekárskemu manažmentu. Multidisciplinárna starostlivosť zabezpečuje, že všetky aspekty zdravia pacienta je kontrola cukru, krvný tlak, lipidov, výživy, a psychosociálnej podpory , sú komplexne riešené.

Monitorovanie proteinúrie a progresie ochorenia

Akonáhle proteinúria je identifikovaný, sledovanie by malo dôjsť ku každej klinickej návšteve. UACR a eGFR by mali byť kontrolované aspoň raz ročne u pacientov s mikroalbuminúriou a normálne eGFR, a každých 3 che 6 mesiacov u tých s makroalbuminúriou alebo klesajúcou funkciou obličiek. A 30 ch50% zníženie UACR v rámci 6 cheabonid 12 mesiacov od začatia liečby je považovaný za dobrú odpoveď a je spojená s pomalšie progresie ochorenia. Naopak, trvalé zvýšenie UACR alebo rýchly pokles eGFR (> 5 ml/min/1,73 m2 ročne) naznačuje potrebu liečby intenzifikácie a odporúčanie na nefrológa.

Ďalšie sledovanie zahŕňa draslík v sére (najmä s inhibítormi ACE, ARB alebo jemrenónom), meranie krvného tlaku (monitorovanie domu je cenné) a pravidelné hodnotenie hladín lipidov a kardiovaskulárneho stavu. Použitie nových biomarkerov, ako je napríklad poškodenie obličiek molekula-1 a neutrofilný elatolázový lipokalín, sa skúma na účely zistenia poškodenia obličiek, ktoré však zatiaľ nie sú v klinickej praxi štandardné.

Tlmočenie zmien v proteinúrii v priebehu času

U pacientov s diabetom 1. typu, prechod z normoalbuminúria na mikroalbuminúriu je kritickým bodom pre inflexné, ktorý si vyžaduje okamžitú intervenciu. V diabete 2. typu, prítomnosť mikroalbuminúria pri diagnostike by mala vyvolať komplexné hodnotenie kardiovaskulárneho rizika a začatie liečby obličiek-ochrana. Progresívne zvýšenie proteinúrie v priebehu času, napriek liečbe, naznačuje pokračujúce poškodenie obličiek a potrebu agresívnejšieho manažmentu.

Preventívne stratégie: zníženie záťaže proteinúriou

Zatiaľ čo sa tento článok zameriava na rozpoznávanie a riešenie zavedenej proteinúrie, prevencia zostáva najmocnejším nástrojom. Pre pacientov bez albuminúrie sú rozhodujúce nasledujúce kroky:

  • Udržujte HbA1c <7% (pre väčšinu dospelých) na minimalizovanie hyperglykémie.
  • Udržujte krvný tlak < 130/80 mm Hg.
  • U pacientov s hypertenziou používajte ACE inhibítory alebo ARB, aj keď je UACR normálny.
  • Zvážte inhibítory SGLT2 u pacientov s diabetom 2. typu so stanovenou CVD alebo viacerými rizikovými faktormi.
  • Podporovať zdravú stravu s nízkym obsahom sodíka a pravidelnú fyzickú aktivitu.
  • Každoročný skríning UACR a eGFR u všetkých pacientov s ktorýmkoľvek typom diabetu.

Zásahy verejného zdravia

Vznikajúce terapie a budúce pokyny

Terapeutická krajina pre diabetické ochorenie obličiek sa vyvíja rýchlo. Okrem SGLT2 inhibítory a jenrenone, niekoľko nových látok sú vo vývoji. Endothelinové receptorov antagonisty, ako je atrasentan, preukázali sľub v znížení albumínúria v klinických štúdiách. Protizápalové látky zamerané na NLRP3 inflammazóm a komplement dráha sú skúmané pre ich potenciál zastaviť progresiu poškodenia obličiek. Použitie biomarkerov na vedenie výberu liečby a sledovanie odpovede je aktívna oblasť výskumu, s cieľom prejsť k personalizovanému lieku pre pacientov s diabetickým ochorením obličiek.

V prípade cukrovky typu 1 je vývoj liečby obličiek-ochranná liečba nad RAAS blokádou naďalej významnou nenaplnenou potrebou. Pokroky v imunoterapii a náhrada beta-buniek môžu nakoniec znížiť záťaž diabetických komplikácií, vrátane ochorenia obličiek, riešením základného autoimunitného procesu. Zatiaľ sa zameriava na včasné zistenie, agresívne riadenie rizikových faktorov a rozumné použitie dostupných terapií.

Záver

Proteinúria je sentinel udalosť v prirodzenej histórii diabetickej choroby obličiek, a jej uznanie vyžaduje okamžité opatrenia. V diabetes typu 1, nástup je zvyčajne oneskorený, ale úzko spojený s glykemickou kontrolou, zatiaľ čo diabetes 2. typu často prezentuje proteinúriu pri diagnostike, komplikované hypertenziou, obezitou a metabolickým syndrómom. Napriek týmto rozdielom, základné princípy riadenia sú univerzálne: agresívne glykemické a krvný tlak kontroly, používanie RAAS-blokovanie liekov, a zmena životného štýlu. Novšie látky, ako sú inhibítory SGLT2 a jemnohone ponúkajú dodatočnú ochranu obličiek, najmä pri diabete 2. typu. Pravidelné monitorovanie UACR a eGFR zabezpečuje, že liečba môže byť upravená pred nezvratným poškodením obličiek. Prispôsobením intervencií typu diabetu pacienta a individuálneho rizikového profilu, lekári môžu významne znížiť záťaž proteinúrie a jeho ničivé progresie do zlyhania obličiek. Budúci sľub pre skoršiu detekciu, cielenejšie terapie a v konečnom dôsledku, prevencia diabetickej choroby pacientov s diabetom na celom svete.