V priebehu minulého storočia, pokrok v hygiene, antibiotiká, a očkovanie výrazne znížili zaťaženie infekčných chorôb, záchrana nespočetné životy. Napriek tomu, v rovnakom období, výskyt autoimúnnych podmienok , ako je diabetes typu 1, roztrúsená skleróza, a zápalové ochorenie čriev , , , Ktorý , najmä v priemyselných krajinách prudko stúpol. Tento zmätený trend viedol výskumníkov navrhnúť [] Hygiene hypotéza[,]], čo naznačuje, že príliš čisté prostredie v ranom veku môže pripraviť vyvíjajúci sa imunitný systém kritických mikrobiálnych podnetov, nakoniec predisponujúce niektoré osoby k imunitnej dysfunkcii a autoimunity. Pri zachovaní hygieny zostáva nevyhnutné pre verejné zdravie, pochopenie neplánovaných dôsledkov menšieho mikrobiálneho vystavenia je rozhodujúce pre rozvoj vyvážených stratégií na prevenciu ochorení, ako je typu 1 Diabetes.

Hygiena Hypotéza: Historický prehľad

Prvý formálne formulovaný epidemiológ David Strachan v roku 1989, hygienická hypotéza vyplynula z pozorovaní, že deti so staršími súrodencami alebo tí, ktorí sa zúčastnili dennej starostlivosti v ranom veku mal nižšiu mieru sennej nádchy a ekzém. Strachan navrhol, že infekcie získané zo súrodencov alebo rovesníkov môžu chrániť pred alergickými chorobami. Postupom času, hypotéza sa vyvinula tak, aby zahŕňala nielen alergie, ale aj autoimunitné poruchy, vrátane typu 1 cukrovky. Jadrom myšlienky je, že imunitný systém, v neprítomnosti dostatočného mikrobiálneho problému v priebehu raného vývoja, sa nenaučí vhodné regulačné odpovede, čo vedie k chybným útokom na seba-tka.

Neskôr zdokonaľovanie predstavil [[[]"starí priatelia" hypotéza, ktorá zdôrazňuje, že ľudia vyvinuli v tesnej súvislosti s rozmanitou komunitou mikroorganizmov chromozómových baktérií, helmintov a ekologických mikróbov, ktoré pomohli kalibrovať imunitný systém. V moderných sanitovaných prostrediach tieto "starí priatelia" do značnej miery chýbajú, potenciálne prispievajú k zvyšovaniu miery imúnnych ochorení. Tento koncept je podporovaný štúdiami na zvieratách, ktoré ukazujú, že bez zárodkov myši sú náchylnejšie k autoimunitným podmienkam a že vystavenie je na niektoré mikróby môže obnoviť imunitnú toleranciu.

Hypotéza získala ďalšie nuansy s objavením špecifických mikrobiálnych druhov, ktoré sa zdajú byť obzvlášť dôležité pre imunitné vzdelávanie. Napríklad, []Mycobacterium vaccae[], pôdna baktéria, bolo preukázané, že stimulujú regulačný vývoj T buniek v zvieracích modeloch, a jeho neprítomnosť v modernom prostredí môže prispieť k imunitnej dysregulácii. Podobne, Helminth infekcie

Ako meniace sa hygiena praktiky ovplyvňujú vývoj imunitného systému

Znížená expozícia užitočným mikróbom

Ľudský imunitný systém sa vyvíja v tandeme s obrovským mikrobiálnym ekosystémom, počnúc pôrodom. Vaginal pôrod, dojčenie, a blízky kontakt s členmi rodiny zaviesť bohatý sortiment baktérií, vírusov, a húb. Moderné hygienické postupy, ako je rozšírené použitie antiseptík, formula kŕmenie, a obmedzené vonkajšie hranie môže drasticky znížiť rozmanitosť a množstvo týchto včasného mikrobiálneho ožiarenia. Tento znížený mikrobiálny vstup môže zhoršiť dozrievanie regulačných T buniek (Tregs), ktoré sú rozhodujúce pre prevenciu imunitné reakcie proti neškodným antigénom, vrátane self-antigens. Bez adekvátnej aktivity Treg, imunitný systém môže stať hyper-reaktívnejší a náchylnejšie sa zamerať na pankreatické beta bunky v typ 1 Diabetes.

Načasovanie mikrobiálnej expozície je kritický. Prvých 100 dní života

Nerovnováha v Th1/Th2 a iných imunitných cestách

Klasicky, hygienická hypotéza bola myšlienka, že odlákať imunitný systém od Th1 (bunky-sprostredkované) odpoveď na Th2 (alergické) profil. Avšak, autoimunitné ochorenia, ako je typu 1 Diabetes sú často spojené s nadmernou aktivitou Th1 alebo Th17. Novšie modely naznačujú, že nedostatok mikrobiálnej stimulácie bráni rozvoju imunitnej regulačné siete, čo umožňuje ako alergické a autoimunitné cesty, aby sa stal nekontrolovaný. Napríklad, niektoré mikróby podporujú produkciu protizápalových cytokínov, ako je IL-10 a TFF-beta, ktoré pomáhajú udržať sebatoleranciu. Bez týchto mikrobiálnych podnetov, imunitná rovnováha tipy k pro-zápalové stavy, ktoré môžu zrážať autoimunita.

Nedávny výskum zdôraznil úlohu vrodených lymfoidných buniek (ILC) a ich interakcie s mikrobiómom. ILC sú skoré response, ktoré pomáhajú tvarovať adaptívne imunitné odpovede. U myší bez zárodkov sú podskupiny ILC skreslené smerom k pro-zápalovému profilu, a to môže byť obrátené kolonizáciou s konkrétnymi baktériami. Tieto nálezy naznačujú, že mikrobiálna absencia ovplyvňuje nielen Tregs, ale tiež mení celú imunitnú krajinu, vytvára prostredie povoľné pre autoimunitnú aktiváciu.

Úloha mikrobiómu Gut

Brušný mikrobióm zohráva kľúčovú úlohu pri vzdelávaní imunitného systému. Hygiene-súvisiace zmeny , ako je nadmerné používanie antibiotík, diétne zmeny, a zníženie expozície pôdnym mikróbom , môže zmeniť zloženie črevnej mikroflóry. Štúdie zistili, že deti, ktoré neskôr rozvíjať typ 1 Diabetes často majú zníženú mikrobiálnu rozmanitosť a nižšiu hojnosť druhov, ako ]Bifidobacine[] a Akkermázia[. Narušený mikrobióm môže neprodukovať dostatočné mastné kyseliny s krátkym reťazcom (napr. butyrát), ktoré posilňujú črevnú bariérovú funkciu a podporujú regulačné imunitné bunky. Tento "zriedky čriev" môže umožniť bakteriálne fragmenty vstúpiť do krvného obehu, spúšťajúc systémovú aktiváciu imunitného systému a potenciálne urýchlenie deštrukcie beta-bunie buniek.

Mechanizmy spájajúce priepustnosť čriev na diabetes 1. typu sú stále jasnejšie. Zonulin, proteín, ktorý moduluje tesné črevné spoje, je často zvýšený u jednotlivcov s autoimunitnými poruchami. U detí s rizikom pre diabetes 1. typu, zvýšené hladiny zonulinu často predchádzať výskytu autoprotilátky. Environmentálne faktory, ktoré zvyšujú priepustnosť čriev

Dôkazy spájajúce hygienu s cukrovkou 1. typu

Geografické a sociálno-ekonomické vzory

Cukrovka typu 1 sa výrazne líši po celom svete, s najvyššími mierami vo Fínsku, Švédsku a iných severoeurópskych krajinách a v regiónoch s vysokým štandardom hygieny a nízkou infekčnou záťažou. Na rozdiel od krajín s nižším sociálno-ekonomickým rozvojom a vyššou prevalenciou infekčných chorôb, ako sú tie v subsaharskej Afrike alebo častiach Ázie, majú oveľa nižšiu mieru cukrovky typu 1. Navyše, v rozvinutých krajinách, výskyt cukrovky typu 1 sa v posledných desaťročiach zvyšoval o 3 − 5% ročne, čo sa týka pokračujúcich zlepšení hygieny a hygieny. Zatiaľ čo genetika zohráva úlohu, rýchly nárast v rámci stabilných populácií silne poukazuje na environmentálne faktory, pričom hygiena je vedúcim kandidátom.

Rast nie je jednotný; napríklad, ruský región Karelia, ktorý zdieľa genetické pozadie s Fínskom, ale má nižšie hygienické štandardy, vykazuje šesťnásobne nižší výskyt diabetu typu 1 v porovnaní s jeho fínskym náprotivkom. Tento "Karelia paradox" poskytuje silný dôkaz, že environmentálne faktory pravdepodobne súvisí s mikrobiálnou expozíciou chromozómovej genetickej predispozície. Podobne, štúdie migrantov z nízkej-náhody do krajín s vysokými-náhodami ukazujú, že druhá generácia potomkov získať vyššie riziko adoptovanej krajiny, ďalšie implikujúce skorého života prostredia.

"Farm Efekt"

Jedným z najkonzistentnejších zistení podporujúcich hygienickú hypotézu je ochranný účinok vyrastania na farme. Početné štúdie v Európe a Severnej Amerike ukázali, že deti vychované na farmách a najmä tie, ktoré sú vystavené dobytkom, nepasterizované mlieko a hlinené mlieko majú výrazne nižšie riziko vzniku cukrovky typu 1. Mikrobiálna rozmanitosť v prostredí fariem, vrátane expozície endotoxínom a hubám, sa zdá stimulovať imunitný systém spôsobom, ktorý podporuje toleranciu. Napríklad, medzník štúdia v Bavorsku zistil, že poľnohospodárske deti mali polovičné riziko cukrovky typu 1 v porovnaní s nefarmými deťmi, aj po úprave genetickej citlivosti.

[

"Ochranný účinok vystavenia farmy sa zdá byť najsilnejší počas prvého roka života, čo naznačuje kritické okno pre vzdelávanie v oblasti imunity." [[FLT: 1]]]]Von Mutius et al., 2010

Pôsobenie farmy nie je obmedzené na cukrovku typu 1. Pozorovali sme ho aj pri astme, alergiách a zápalových ochoreniach čriev, čo naznačuje, že poľnohospodárske prostredie poskytuje širokú ochranu proti imunitnej dysregulácii. Medzi špecifické faktory, ktoré sú spojené, patrí vystavenie [ a ] a ,Lactobacillus druhov v omáčke prachu, ako aj konzumácia surového mlieka (ktoré obsahuje živé baktérie a imunomodulačné zlúčeniny). Avšak spotreba surového mlieka nesie riziko infekcie a pasterizácia odstraňuje väčšinu mikrobiálnych výhod

Dochádzka a účinky súrodencov

Podobne, skorá socializácia v dennej starostlivosti , kde sú deti vystavené širšiemu radu respiračných a gastrointestinálnych infekcií , bol spojený so zníženým rizikom typu 1 Diabetes v niektorých štúdiách. Mať starší súrodenci sa tiež zdá byť ochranné, pravdepodobne kvôli zvýšenému prenosu bežných ochorení v detstve. Tieto pozorovania sa zhodujú s hygienickou hypotézou, ako väčšie mikrobiálne expozície v ranom veku života môže pomôcť imunitnému systému naučiť vhodné odpovede, zníženie pravdepodobnosti napadnutia self-teuses.

Meta-analýza publikovaná v roku 2019 potvrdila, že návštevnosť dennej starostlivosti pred 1. rokom je spojená so znížením rizika vzniku cukrovky 1. typu o 20-30%. Ochranný účinok sa zdá byť závislý od dávky: deti, ktoré začínajú dennú starostlivosť skôr a zúčastňujú sa viac dní v týždni vykazujú nižšie riziko. Avšak, účinok je menej výrazný u populácií s už vysokou infekčnou záťažou, čo naznačuje, že imunitou modulujúci prínos dennej starostlivosti je najväčší, keď je východisková mikrobiálna expozícia nízka.

Modely zvierat a mechanistické štúdie

Experimentálne dôkazy z non-obéznych diabetických (NOD) myší, model diabetu typu 1, posilňuje prepojenie. NOD myši vychované v prostredí bez baktérií vyvíjajú cukrovku oveľa vyššou mierou ako tie, ktoré sú umiestnené v štandardných podmienkach. Naopak, vystavenie myšami bez NOD zárodkov špecifickým bakteriálnym kmeňom, ako []Lactobacillus johnsonii, alebo infekcie červami, môže výrazne znížiť výskyt cukrovky. Tieto pokusy dokazujú, že mikrobiálna prítomnosť môže priamo modulovať autoimunitné odpovede, čo poskytuje kauzálny základ pre hygienickú hypotézu.

Ďalšie štúdie mechanizmu zistili, že niektoré mikróby indukujú produkciu regulačných T buniek prostredníctvom receptorov mastných kyselín s krátkym reťazcom, najmä prostredníctvom receptora GPR43. Butyrát napríklad zvyšuje tvorbu periférnych Tregov a podporuje toleranciu voči antigénom v strave. U myší s NOD, ktorým chýba GPR43, sa stráca ochranný účinok butyrátu, čo potvrdzuje dôležitosť tejto dráhy. Tieto poznatky otvárajú dvere cieleným mikrobiálnym zásahom, ktoré by sa mohli jedného dňa preventívne použiť u vysoko rizikových ľudských populácií.

Zložitosť a jaskyne

Kým hygienická hypotéza ponúka presvedčivé vysvetlenie, nie je bez polemiky. Typ 1 Diabetes zahŕňa sútok genetickej predispozície, diéta, vírusové spúšte (ako sú enterovírusy), a ďalšie environmentálne faktory. Hygiena je len jedným kusom väčšej skladačky. Navyše, niektoré štúdie našli rozporuplné asociácie medzi ranými infekciami a autoimunitné riziko, čo naznačuje, že načasovanie, dávka, a druh mikrobiálnej expozície hmoty značne. Zvýšenie autoimunitných ochorení môže byť tiež ovplyvnený zmenami v strave, vitamín D stav, a zníženú fyzickú aktivitu, ktoré často sprevádzajú urbanizáciu a zlepšenie hygieny.

Nedostatok vitamínu D je pozoruhodný mätúci. Nižšia expozícia slnku v severnej zemepisnej šírky môže znížiť produkciu vitamínu D, a nedostatočné vitamín D je spojená s zvýšeným rizikom autoimunity. Krajiny s vysokým výskytom cukrovky 1. typu tiež majú tendenciu mať nízku expozíciu slnku, komplikuje hygienickú hypotézu. Dvojité štúdie ukazujú, že napriek zdieľaniu genetiky, identické dvojčatá majú mieru zhody len asi 30% pre typ 1 Diabetes, čo naznačuje, že životné prostredie spúšťa

Okrem toho je nevyhnutné vyhnúť sa nesprávnemu výkladu hypotézy ako argumentu proti základným hygienickým a hygienickým postupom, ktoré sú naďalej nevyhnutné na prevenciu infekčných chorôb, ktoré každoročne ešte každoročne zabíjajú milióny ľudí na celom svete. Cieľom výskumu v tejto oblasti nie je odstúpiť od hygieny, ale identifikovať bezpečné spôsoby obnovy prospešných mikrobiálnych expozícií, napríklad probiotikámi, kontrolovaným vystavením environmentálnym mikróbom alebo stratégiami, ktoré podporujú zdravý mikrobióm od narodenia.

Dôsledky na prevenciu a verejné zdravie

Prehodnotenie mikrobiálnych expozícií pred životom

Zistenia z hygienickej hypotézy výskum už ovplyvnil odporúčania na výživu dojčiat (podpora dojčenia) a spôsob doručenia (podpora vaginálnej dodávky, keď je to bezpečné). Niektorí výskumníci obhajujú "mätúce" prostredie detí im umožňuje hrať v špine, komunikovať s domácimi zvieratami, a tráviť čas na farmách podporovať imunitný vývoj. Aj keď takéto odporúčania musia byť vyvážené bezpečnostnými hľadiskami, predstavujú posun smerom k viac poškvrnené pochopenie hygieny.

Verejné zdravie správy sa vyvíja. Namiesto "sterilizácia všetko," odborníci teraz naznačujú, "čisté" chápanie ruky po použití toalety a pred jedlom, ale umožňuje deťom skúmať prírodu a komunikovať s domácimi zvieratami. Niektoré krajiny zaviedli programy, ktoré vystavujú tehotné ženy mikrobiálnym bohatým prostredím, ako sú poľnohospodárske komunity, so sľubnými ranými výsledkami. Koncept "mikrobiálnej medzery" je integrovaný do usmernení pre rozvoj raného detstva, zdôrazňujúce význam biodiverzity v domácom prostredí.

Potenciálne zásahy

  • [Probiotiká a prebiotiká:[]]Doplnením dojčiat so špecifickými bakteriálnymi kmeňmi (napr. [Lactobacillus, [Bififidobacterium]) môže pomôcť vytvoriť silnejšie črevné mikrobiómy a znížiť riziko autoimunitných ochorení. Klinické skúšky pokračujú. Skoré výsledky štúdie BABYDIET naznačujú, že prebiotická doplnkovosť u dojčiat ohrozených cukrovkou typu 1 môže zlepšiť zloženie črevnej mikroflóry a zvýšiť hladinu mastných kyselín v krátkom reťazci, hoci dlhodobé účinky na vývoj diabetu zatiaľ nie sú známe.
  • [Ovládaná Helminthova terapia:[]] Hoci niektoré štúdie stále experimentálne, skúmali použitie parazitických červov na modulovanie imunitnej odpovede pri autoimunitných ochoreniach, vrátane cukrovky typu 1. Malá pilotná štúdia s použitím červa ošípaných u pacientov s novodiagnostikovanou cukrovkou typu 1 preukázala trend k udržaniu funkcie beta-buniek, ale sú potrebné väčšie skúšky. Bezpečnostné obavy týkajúce sa možnej infekcie a obmedzenia imunitnej supresie rozšíreného používania.
  • [Antibiotické usmerňovanie:[] Znižovanie zbytočného používania antibiotík, najmä v ranom detstve, môže pomôcť zachovať mikrobiálnu rozmanitosť a obmedziť narušenie vzdelávania imunitného systému. Programy ako "Antibiotické inteligentné používanie" v Thajsku preukázali, že zníženie antibiotických predpisov pre bežné prechladnutie môže znížiť celkovú spotrebu antibiotík bez nepriaznivých výsledkov. Prenesenie tohto na autoimunitnú prevenciu si vyžaduje ďalší výskum, ale logika je presvedčivá.
  • [Skúmajú sa mikróbové obnovenie:] transplantácia fecal microbioty (FMT) od zdravých darcov do ohrozených dojčiat, ale zostávajú etické a bezpečnostné aspekty. Cielenejšie prístupy, pri ktorých sa používajú vymedzené bakteriálne konzorcie a sú v predklinických vývojoch.

Budúce výskumné smery

Rozsiahle kohortné štúdie, ako TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) štúdie aktívne monitorujú tisíce geneticky rizikových detí od narodenia, aby identifikovali environmentálne spúšťacie a ochranné faktory. Tieto štúdie môžu nakoniec poskytnúť dôkazy založené na usmerneniach pre optimalizáciu imunitného vývoja pri zachovaní potrebnej hygieny. Okrem toho pokroky v metagenómoch a imunitárnej profilácii umožnia výskumníkom určiť konkrétne mikrobiálne signály, ktoré sú najkritickejšie pre prevenciu autoimunity.

Ďalšou sľubnou možnosťou je použitie "bakteriálnych liečiv" určených na výrobu imunomodulačných molekúl in situ. Napríklad, geneticky upravené [Lactococcus lactis, ktoré produkujú interleukín-10 alebo proinzulín preukázali účinnosť na myšacích modeloch typu 1 Diabetes. Ak sa takéto prístupy preložia na ľudí, môžu poskytnúť cielenú mikrobiálnu terapiu bez toho, aby sa zmenil celý mikrobióm. Integrácia umelej inteligencie s mikrobiologickými údajmi môže tiež pomôcť predvídať, ktoré jedinci budú mať najväčší prospech z mikrobiálnych zásahov v ranom veku.

Záver

Dramatické zlepšenie hygieny v priebehu minulého storočia boli základným kameňom verejného zdravia, dramaticky znižujúcu úmrtnosť z infekcií. Napriek tomu, súbežné zvýšenie autoimunitných ochorení, ako je diabetes typu 1, naznačuje, že sme mohli neúmyselne vytvoriť prostredie príliš sterilné pre náš imunitný systém správne rozvíjať. Hygienické hypotéza poskytuje rámec pre pochopenie tohto kompromisu a zdôrazňuje význam mikrobiálneho vystavenia, najmä v ranom veku, pre školenie imunitný systém rozlišovať priateľa od nepriateľa. Zatiaľ čo mnoho otázok zostáva, rastúce dôkazy poukazujú na potrebu vyvážených stratégií, ktoré zachovávajú výhody modernej hygieny a zároveň znovu zaviesť mikrobiálne "starí priatelia," že naše imunitné systémy vyvinuli sa očakávať. Pokračovanie výskumu v tejto oblasti má sľub pre zníženie zaťaženia typu 1 Diabetes a ďalšie autoimunitné podmienky bez ohrozenia bezpečnosti, že hygiena ponúka.

[Súvisiace údaje: