Diabetes mellitus je chronická metabolická porucha, ktorá postihuje milióny ľudí na celom svete, charakterizovaná pretrvávajúcou hyperglykémiou v dôsledku porúch v sekrécii inzulínu, inzulín akcie, alebo oboje. Základný kameň liečby diabetes typu 2 zahŕňa zmeny životného štýlu, perorálne antidiabetiká, a nakoniec injekčné terapie, ako je inzulín alebo glukagónu-ako peptid-1 (GLP-1) receptorov agonistov. Zavedenie perorálne semaglutidu znamená kľúčový posun v liečebných paradigmách, ponúka terapeutické výhody agonizmu receptora GLP-1 bez potreby injekcií. Táto perorálna forma využíva jedinečnú absorpčnú-posilňujúcu technológiu na dodanie aktívneho peptidu cez gastrointestinálny trakt, takže je prístupnejšia možnosť pre pacientov, ktorí môžu byť neochotní začať injekčnú liečbu. Pochopenie, ako perorálny semaglutid interaguje s pankreatickou funkciou je nevyhnutné pre klinikov a pacientov, rovnako, pretože pankreas hrá ústrednú úlohu v homeostostastáze glukózy. Tento článok poskytuje autoratívne, dôkaz-založené vyšetrenie orálnej sémaglutidiologického vplyvu na pankreatickú fy, kreslenie klinických údajov, Mechanistické aspekty, bezpečnostné aspekty a bezpečnostné aspekty.

Čo je perorálny Semaglutid?

Perorálny semaglutid je agonista receptora GLP-1, ktorý bol formulovaný na perorálne podanie s použitím súbežnej formy so stimulátorom absorpcie sodíka [[]N[[]] [8-[2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylátu (SNAC). SNAC uľahčuje transmukozálnu absorpciu semaglutidu cez žalúdočnú stenu, chráni peptid pred enzymatickou degradáciou v žalúdku a umožňuje dosiahnuť systémovú cirkuláciu v bioaktívnej hladine. Semaglutid sám o sebe je syntetický analóg ľudského GLP-1 hormónu, s približne 94% sekvenciou homológiou.

Vývoj perorálneho semaglutidu predstavuje významný farmaceutický úspech. GLP-1 peptidy sú notoricky citlivé na proteolýzu v gastrointestinálnom trakte a včasné pokusy o perorálne liečby GLP-1-na báze zlyhali kvôli nízkej biologickej dostupnosti. Technológia SNAC vytvára lokálne pH mikroprostredie okolo tablety, ktoré znižuje enzymatickú aktivitu a uľahčuje paracelulárnu absorpciu cez žalúdočný epitel. Biodostupnosť perorálneho semaglutidu je medzi 0,4% a 1%, čo je dostatočné na dosiahnutie terapeutických plazmatických koncentrácií kvôli lieku vysokej potencie. Táto inovácia má nielen rozšírené možnosti liečby cukrovky 2. typu, ale tiež otvorila možnosti perorálneho podania iných peptidových terapií.

Orálna Semaglutid a pankreatická funkcia

Endokrinný pankreas sa skladá z ostrovčekov Langerhans obsahujúcich beta bunky (inzulín), alfa bunky (glukagón), delta bunky (somatostatín) a PP bunky (pankreatický polypeptid). GLP-1 receptory sú vysoko exprimované na beta bunkách a v menšom rozsahu na alfa bunkách. Aktivácia týchto receptorov spúšťa kaskádu intracelulárnych signálnych dráh vrátane cyklického AMP produkcie, aktivácie proteínkinázy A a Epac2-dependentných mechanizmov, ktoré v konečnom dôsledku zvyšujú sekréciu inzulínu stimulovanú glukózou. Táto glukóza je rozhodujúca: ak je zvýšená hladina glukózy v krvi, GLP-1 potenciuje uvoľňovanie inzulínu; ak je glukóza normálna alebo nízka, účinok je minimálny, znižuje riziko hypoglykémie. Okrem toho GLP-1 receptor agonizmus potláča sekréciu glukagónu z alfa buniek, ďalej prispieva k glykemickej kontrole.

Vplyv na funkciu Beta-Cell a hmotnosť

Predklinické štúdie naznačili, že agonisti receptora GLP-1 môžu podporovať proliferáciu beta- buniek, neogenézu a znižovať apoptózu zvieracích modelov. Avšak, prekladanie týchto účinkov na ľudí zostáva náročné. V klinických štúdiách s perorálnym semaglutidom, náhradnými markermi funkcie beta-buniek

Dlhodobé údaje o zachovaní beta buniek sú stále dospievajú. Mechanistické štúdie, ktoré používajú hyperglykemické svorky alebo často z nich boli odobraté vnútrožilové testy glukózovej tolerancie potvrdili, že perorálny semaglutid zvyšuje sekréciu inzulínu v prvej fáze a druhej fáze. Dôležité je, že tieto účinky sú reverzibilné po prerušení liečby liekom, čo naznačuje, že zlepšenie funkcie sa nevyhnutne nerovná trvalému zachovaniu beta-bunkovej hmoty. Napriek tomu, zachovanie silnej kapacity na vylučovanie inzulínu po roky odďaľuje potrebu inzulínovej liečby a znižuje glykemickú variabilitu.

Účinky na sekréciu glukagonu a funkciu alfa-ellu

Abnormálna funkcia alfa-buniek pri diabete 2. typu je charakterizovaná neprimerane zvýšenými hladinami glukagónu nalačno a po jedle, ktoré prispievajú k nadmernej produkcii glukózy v pečeni. Agonisti receptora GLP-1 inhibujú sekréciu glukagónu priamym pôsobením na receptory GLP-1 alfa-buniek a nepriamo prostredníctvom zvýšeného uvoľňovania inzulínu a somatostatínu. Perorálny semaglutid preukázal zníženie koncentrácií glukagónu nalačno približne o 10 ch20% od východiskovej hodnoty v závislosti od dávky. Populácia glukagónu je ešte výraznejšia, so znížením až o 30 chute 40% v porovnaní s placebom. Tento dvojitý účinok na inzulín a glukagón poskytuje komplexný prístup k obnoveniu normálnej glukózovej homeostázy.

Mechanizmus supresie glukagónu zahŕňa aktiváciu draslíkových kanálov citlivých na ATP a moduláciu napäťovo riadených kalciových kanálov v alfa bunkách, čo vedie k zníženiu exocytózy glukagónových granúl.

Klinické dôkazy z programu PRIONEER

Bezpečnosť a účinnosť perorálneho semaglutidu sa hodnotili v klinickom skúšaní PIONEER, ktoré pozostávalo z desiatich štúdií fázy 3a zahŕňajúcich viac ako 9 500 pacientov s diabetom 2. typu. Tieto štúdie porovnávali perorálny semaglutid (3 mg, 7 mg alebo 14 mg jedenkrát denne) proti placebu, sitagliptínu, empagliflozínu, dulaglutidu a liraglutidu, ako aj prídavnú liečbu k metformínu, sulfonylureám, inzulínu a inhibítorom SGLT2. V týchto štúdiách perorálny semaglutid trvalo znižoval HbA1c o 1,0 7,5% od začiatku liečby, pričom významný podiel pacientov dosiahol HbA1c pod 7%.

Pokiaľ ide o pankreatickú funkciu, PIONEER štúdie špecificky sledovali nežiaduce udalosti súvisiace s pankreasom, vrátane akútnej pankreatitídy, zvýšenia pankreatických enzýmov (amyláza a lipáza) a v niektorých štúdiách, pankreatické zobrazovanie. Výsledky ukázali, že perorálny semaglutid nebol spojený so zvýšeným rizikom akútnej pankreatitídy v porovnaní s placebom alebo aktívnymi komparátormi. Incidencia pankreatitídy bola nízka (< 0,2%) a štatisticky sa nelíšila v rôznych liečebných skupinách. Podobne, mierne zvýšenie sérovej lipázy (zvyčajné 1- 3-násobok hornej hranice normálu) sa vyskytovalo častejšie s perorálnym semaglutidom ako s placebom, ale tieto boli všeobecne asymptomatické a vymizli bez zásahu. Žiadne prípady rakoviny pankreasu neboli pripisované perorálnemu semaglutidu v priebehu štúdie (až 78 týždňov).

Opatrenia na zabezpečenie krevetovej kapacity

V podskupine PIONEER 6 a PIONEER 8 sa vykonali dynamické testy funkcie pankreasu vrátane testov tolerancie zmiešaných jedál s hodnotením C-peptidu a miery sekrécie inzulínu. Perorálny semaglutid zvýšil celkovú C-peptidovú odpoveď o 15 ch ch ch ch ch v porovnaní s placebom, čo naznačuje zvýšenú beta-bunkovú sekretárnu kapacitu. Navyše, pomer C-peptidu k glukóze (meracia senzitivity na beta-buniek) sa výrazne zlepšil. Funkcia alfa-buniek, hodnotená glukagónom počas jedla, tiež preukázala priaznivé zmeny. Tieto nálezy potvrdzujú mechanistické zdôvodnenie a podporujú neutrálny alebo priaznivý účinok na celkovú pankreatickú funkciu.

Bezpečnostný profil a Pankreatické úvahy

Akýkoľvek liek, ktorý moduluje pankreatickú aktivitu vyžaduje starostlivé vyhodnotenie potenciálnych nežiaducich účinkov. Vzťah medzi agonistami GLP-1 receptora a pankreatitídy bola debatovaná od skorých postmarketingových hlásení o liečbe na báze inkretínov. Avšak, rozsiahle meta-analýzy a kardiovaskulárne výsledky štúdie trvalo nedokázali príčinnú súvislosť. PIONEER 6 kardiovaskulárne výsledky štúdie špeciálne hodnotili hlavné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti a zahŕňali bezpečnostné koncové body súvisiace s pankreasom. Výsledky nepreukázali žiadne významné zvýšenie pankreatitídy, pankreatickej neoplazmy, alebo iné pankreatické poruchy s perorálnym semaglutidom oproti placebu počas mediánu sledovania 15,9 mesiacov.

V štúdii PIONEER 10 (po 1 roku) sa nepozorovali žiadne nové signály o bezpečnosti pankreasu. Okrem toho retrospektívna analýza databáz tvrdení zahŕňajúcich státisíce pacientov zistila, že expozícia perorálnemu semaglutidu nebola spojená so zvýšeným rizikom akútnej pankreatitídy v porovnaní s inými perorálnymi antidiabetikami. Americká agentúra pre potraviny a lieky schválila perorálny semaglutid so štandardným upozornením týkajúcim sa pankreatitídy, pričom odporúčala, aby pacienti boli poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc pri pretrvávajúcej závažnej bolesti brucha.

Zvýšenie pankreatického enzýmu

Asymptomatické zvýšenie sérovej amylázy a lipázy sú známe triedne účinky agonistov receptora GLP-1. V štúdiách perorálneho semaglutidu sa zvýšenie lipázy na viac ako trojnásobok hornej hranice normálu vyskytlo u približne 5 5,8% pacientov na terapeutických dávkach, v porovnaní s 2

C-Cell hyperplázia a medilárna tyreoidálna karcinóm

V štúdiách na hlodavcoch sa agonisti receptora GLP-1 spájali s hyperpláziou buniek C a medulárnym karcinómom štítnej žľazy. Zdá sa, že tento účinok je sprostredkovaný receptormi GLP-1 v bunkách hlodavcov, ktoré sú vyjadrené na oveľa vyšších úrovniach ako v ľudských bunkách C. Údaje u ľudí nepreukázali podobné riziko. V klinických štúdiách perorálneho semaglutidu neboli hlásené žiadne prípady karcinómu medulárneho karcinómu štítnej žľazy a hladiny kalcitonínu (biomarker aktivity buniek C) zostali počas trvania štúdie v rámci normálnych limitov. Napriek tomu je perorálny semaglutid kontraindikovaný u pacientov s osobným alebo rodinným anamnézou medulárneho karcinómu štítnej žľazy alebo s viacnásobnou endokrinnou neopláziou typu 2. Monitorovanie rubínovej aktivity kalcitonínu nie je potrebné u všeobecnej populácie, ale môže byť zvážený u pacientov s tyreózou.

Výhody mimo pankreatickej funkcie

Perorálny semaglutid ponúka niekoľko výhod, ktoré presahujú rámec priamych účinkov na pankreas. Liečivo neustále podporuje chudnutie, s priemerným znížením o 3 chutí 6 kg v rámci PIONEER skúšok, v závislosti na dávke. To je obzvlášť prospešné pre pacientov s nadváhou a obezitou s diabetom 2. typu, pretože zníženie hmotnosti zlepšuje citlivosť na inzulín a znižuje kardiovaskulárne rizikové faktory. Okrem toho, perorálny režim raz denne zlepšuje spokojnosť liečby a dodržiavanie v porovnaní s injekčnou terapiou. Údaje z PIONEER 9 preukázali, že pacienti uprednostnili perorálny semaglutid nad injekčným liraglutidom kvôli pohodlnosti a nižšiemu vnímaniu záťaže.

Kardiovaskulárne výsledky boli hodnotené v štúdii PIONEER 6, ktorá zahŕňala pacientov s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením alebo vysokým rizikom. Perorálny semaglutid nepreukázal kardiovaskulárnu prevahu, ale preukázal noninferioritu pri závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhodách (pomer rizika 0,79; 95% CI 0,57 -1.1). Hoci nebol sledovaný pre prevahu, pozoroval sa trend k prínosu, najmä pre kardiovaskulárnu smrť a mortalitu zo všetkých príčin. Tieto nálezy sú v súlade s kardiovaskulárnymi prínosmi pozorovanými pri injekčnom semaglutide v štúdii s udržaním liečby-6. Prebiehajúce štúdie ako SOUL (Semaglutide Cardiovaskulárne Výsledky štúdie) sú špeciálne hodnotiace kardiovaskulárnu účinnosť perorálneho semaglutidu vo väčšej kohorte.

Úvahy pacientov a klinické monitorovanie

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky, pokiaľ nie je ťažké (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2)). U pacientov s anamnézou pankreatitídy sa má pomer prínosu a rizika starostlivo zvážiť a zvážiť alternatívnu liečbu.

Z pohľadu pankreasu, lekári by mali vzdelávať pacientov o príznaky pankreatitídy: ťažká bolesť brucha, ktorá môže vyžarovať do chrbta, často sprevádzaná nevoľnosť a vracanie. Východiskové meranie lipázy a amylázy je obozretná. Ak sú hladiny enzýmov sú zvýšené na začiatku, musí sa vykonať diagnostické vyšetrenie pred začatím liečby. Počas sledovania, kontrola pečeňových funkčných testov a pankreatických enzýmov každých šesť až dvanásť mesiacov je rozumné, aj keď nie je nariadené podľa pokynov. Pri absencii príznakov, rutinné monitorovanie môže byť individuálne na základe rizikových faktorov pacienta.

Liekové interakcie

Perorálny semaglutid odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čo môže ovplyvniť absorpciu perorálnych súčasne podávaných liekov. Pacientom sa má odporučiť, aby užívali iné perorálne lieky najmenej jednu hodinu pred perorálnym semaglutidom alebo štyri hodiny po ňom, najmä lieky s úzkym terapeutickým oknom, ako je warfarín alebo antiepileptiká.

Budúce smerovania a prebiehajúci výskum

Výskum dlhodobých účinkov perorálneho semaglutidu na funkciu pankreasu pokračuje. Prebiehajúca štúdia PIONEER PLUS skúma bezpečnosť a účinnosť vyšších dávok (25 mg a 50 mg denne), ktoré môžu poskytnúť ešte väčšie glykemické a hmotnostné výhody.Vyhodnocujú sa koncové ukazovatele funkcie pankreasu vrátane funkcie beta buniek nalačno a stimulovanými opatreniami. Okrem toho sa skúmajú štúdie kombinujúce perorálny semaglutid s inými látkami, ako sú inhibítory SGLT2 skúmajú synergické účinky na hormonálne aj renálne dráhy.

Vznikajúce dôkazy tiež naznačujú, že agonisti receptora GLP-1 môžu mať imunomodulačné účinky, ktoré by mohli zachovať funkciu beta-buniek u skorého diabetu 1. typu. Hoci nie sú v súčasnosti indikované pre diabetes 1. typu, pilotné štúdie ukázali, že perorálny semaglutid znižuje potrebu inzulínu a zlepšuje glykemickú kontrolu u pacientov so zvyškovou funkciou beta-buniek.

Záver

Perorálny semaglutid predstavuje významný terapeutický pokrok v liečbe cukrovky 2. typu, ktorý poskytuje dokázanú účinnosť agonizmu receptora GLP-1 v pohodlnej tablete raz denne. Jeho vplyv na funkciu pankreasu je charakterizovaný zvýšenou sekréciou inzulínu závislou od glukózy, supresiou uvoľňovania glukagónu a stabilnou funkciou beta- buniek v krátkodobom až strednodobom horizonte. Údaje z klinických štúdií dôsledne ukazujú, že perorálny semaglutid nezvyšuje riziko pankreatitídy alebo rakoviny pankreasu, hoci sa môže vyskytnúť asymptomatické zvýšenie pankreatických enzýmov. Bezpečnostný profil je dobre stanovený, s primeranou opatrnosťou pre pacientov s rizikom medulárneho karcinómu štítnej žľazy alebo pankreatitídy. Ako skúsenosti v reálnom svete sa hromadia a dlhšie trvajúce štúdie zrelé, perorálny semaglutid sa pravdepodobne stane základnou liečbou pre mnohých pacientov, zlepšuje glykemické výsledky, telesnú hmotnosť a potenciálne kardiovaskulárne zdravie, pričom sa zachováva priaznivý profil bezpečnosti pankreasu.

Externé odkazy na ďalšie čítanie: