Úvod k imunosupresívnej farmakológii pri transplantácii

Transplantácia orgánov ponúka druhú šancu na život pre pacientov s koncovým štádium orgánového zlyhania, ale jeho úspech závisí na kontrole príjemcu imunitnej odpovede. Bez farmakologického zásahu, imunitný systém by uznával štep ako cudzie a pripojiť deštruktívne útok. Imunosupresíva sú základným kameňom transplantačného lieku, umožňujúce prežitie štepu pri vyrovnávaní rizika infekcie a malígneho ochorenia. Tento článok poskytuje hĺbkový prieskum farmakológie hlavných imunosupresívnych liekov tried používaných pri transplantácii solídnych orgánov, pokrývajúci ich mechanizmy činnosti, klinické použitie, nežiaduce účinky, a vznikajúce stratégie pre optimalizáciu výsledkov.

Aloimunitná odpoveď: Immunologický základ zamietnutia

Pochopenie, ako imunosupresíva práce vyžaduje ucho imúnnej kaskády spustené transplantovaným orgánom. Prijímateľ T-bunky rozpoznať darcovské antigény (alloantigény) prezentované antigén-predstavujúce bunky (APCs) cez T-bunkový receptor (TCR). Toto uznanie spúšťa rad udalostí nazývaný signál 1, signál 2 (spolustimulácia), a signál 3 (cytokín signalizácia). Signál 1 zahŕňa zapojenie TCR, ktorý aktivuje Calcineurin fosfatázy, ktorá defosforyluje jadrový faktor aktivovaných T-buniek (NF-AT). Defosforylovaný NF-AT translokuje do jadra a pohonov transkripcie interleukínu-2 (IL-2) a iných cytokínov. IL-2 sa potom viaže na jeho vysokoafinitný receptor (signál 3), podporuje bunkový priebeh z G1 do fázy S a klonu rozšírenia efektor T-buniek. B-bunky, protilátky a vrodené imunitné zložky prispievajú k rejecii. Imnosupresívny cieľ jedného alebo viac oslabených liekov na všetky tieto signály.

Rejekcia môže byť hyperakútna (minúty až hodiny, sprostredkovaná preformovanými protilátkami), akútna (dni až týždne, primárne T-bunky a protilátky-sprostredkované), alebo chronická (mesiace až roky, zahŕňajúce imunitný a neimunitné faktory). Každý typ vyžaduje špeciálne imunosupresívne stratégie. farmakologické armamentárium je navrhnutý tak, aby sa zabránilo akútnej rejekcie a zmiernilo dlhodobé poškodenie štepu.

Hlavné triedy imunosupresív

Imunosupresívna liečba je typicky rozdelená na indukciu (intenzívna krátkodobá liečba v čase transplantácie, aby sa zabránilo skorej rejekcie) a udržanie (dlhodobá supresia na udržanie funkcie štepu). Medzi hlavné triedy liekov patria inhibítory kalcineurínu (CNI), antimetabolity, inhibítory mTOR a kortikosteroidy. Biologické látky

Inhibítory kalcineurínu: cyklosporín a takrolimus

CNI zostávajú chrbtovou kosťou väčšiny udržiavacej imunosupresívnych režimov. Cyklosporín a takrolimus sú lipofilné molekuly, ktoré sa viažu na intracelulárne imunofilíny chromozómov, FKBP12 pre takrolimus. Výsledný komplex inhibuje kalcínurín, serín/ fosfatázu závislú od vápnika. Blokovaním kalcínurínu tieto lieky zabraňujú defosforylácii a nukleárnej translokácii NF-AT, čím zastavujú prepis IL-2, interferón gama a iných prozápalových cytokínov. Tým sa účinne zastavuje aktivácia T-buniek na signál 1.

Takrolimus je 10 až 100-krát silnejší ako cyklosporín na základe telesnej hmotnosti a v mnohých transplantačných centrách do značnej miery nahradil cyklosporín v dôsledku vyššej akútnej rejekcie profylaxie a priaznivejšieho lipidového profilu. Avšak takrolimus je spojený s vyšším výskytom novovzniknutého diabetu po transplantácii (NOODAT), najmä pri vyšších dávkach. Cyklosporín má tendenciu spôsobiť väčšiu hypertenziu a hyperlipidémiu. Obe lieky vyžadujú terapeutické monitorovanie liekov (TTM) kvôli úzkym terapeutickým oknám a významnej farmakokinetickej variabilite medzi pacientmi. Hladiny v krvi sa merajú (takrolimus na konci žílu; cyklosporín na konci žlna alebo 2 hodiny po podaní, C2) na vyrovnanie rejekcie s toxicitou. Cieľové rozsahy sú najvyššie v prvých mesiacoch po transplantácii a sú časom znížené.

Časté nežiaduce účinky CNI zahŕňajú nefrotoxicitu (akútna vazokonstrikcia a chronickú tubulointersticiálnu fibrózu), neurotoxicitu (tremor, bolesť hlavy, záchvaty, syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie), hypertenziu, intoleranciu glukózy a poruchy elektrolytov (hyperkaliémia, hypomagneziémia). Chronická CNI nefrotoxicita je hlavnou príčinou neskorých strát štepu u príjemcov transplantátu obličky, čo vedie k úsiliu minimalizovať expozíciu CNI kombinovanou liečbou alebo prechodom na inhibítory mTOR.

Antiproliferatívne látky (antimetabolity): azatioprín a kyselina mykofenolová

Antimetabolity interferujú so syntézou nukleovej kyseliny, selektívne cielené rýchlo sa deliace lymfocyty. Azatioprin, prekurzor 6-merkaptopurínu, inhibuje syntézu purínov prostredníctvom inkorporácie tiopurín nukleotidov do DNA a RNA, čo spôsobuje zastavenie bunkového cyklu v aktivovaných T- a B- bunkách. Jeho použitie si vyžaduje skríning na nedostatok tiopurín metyltransferázy (TPMT), ktorý pred liečbou vyžaduje skríning na prevenciu závažnej myelosupresie. Azatioprin sa dnes menej často používa, ale zostáva možnosťou v prostredí obmedzených zdrojov alebo u pacientov intolerantných na mykofenolát.

Mykofenolát sa vo veľkej miere nahrádza azatioprítomným účinkom v kombinácii s CNI. Ani jedna látka nie je účinná ako monoterapia; používajú sa ako súčasť kombinovaných režimov.

Inhibítory mTOR: sirolimus a everolimus

Sirolimus a everolim sa viažu na FKBP12 (rovnaký imunofilínový cieľ ako takrolimus), ale namiesto inhibície kalcineurínu inhibujú cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR), serín/treonínkinázu, ktorá integruje rastové faktory a živiny signály na reguláciu progresie bunkového cyklu. Blokovaním mTOR komplexu 1 (mTORC1) tieto lieky zabraňujú T-bunky reagovať na IL-2 (signál 3), zastavujúce bunkový cyklus pri prechode G1-to-S. Inhibítory mTOR majú navyše antiproliferatívne účinky na neimunitné bunky vrátane buniek hladkého svalstva ciev a určitých nádorových buniek, čo môže znamenať prínos pri znižovaní rizika malignít a kardiálnej alograftej vaskulopatie.

Everolimus má kratší polčas ako sirolimus (približne 28 hodín oproti 60 ch80 hodín), čo umožňuje dávkovanie dvakrát denne a predvídateľnejšiu farmakokinetiku. Obe lieky sa používajú ako alternatívy ku CNI k náhradnej funkcii obličiek (CNI- šetriace alebo minimizačné protokoly) alebo v kombinácii so zníženou dávkou CNI. Bežné nežiaduce účinky zahŕňajú hyperlipidémiu, trombocytopéniu, anémiu, vredy v ústach, vyrážku, oneskorené hojenie rany a lymfokély (najmä pri transplantácii obličiek). Intersticiálna pneumonitída, neinfekčný zápalový stav pľúc, je charakteristický a potenciálne závažný nežiaduci účinok. Proteinúria sa môže vyskytnúť a inhibítory mTOR sa majú vyhnúť alebo používať opatrne u pacientov s existujúcou proteinúriou nad 500 ch800 mg/deň. Ich použitie si vyžaduje starostlivé sledovanie lipidových profilov a funkcie obličiek.

Kortikosteroidy

Prednizón a intravenózny metylprednizolón boli základné v transplantácii od 60. rokov. Kortikosteroidy difúzne cez bunkové membrány a viažu sa na cytoplazmatických glukokortikoidových receptorov. receptor-ligand komplex sa presťahuje do jadra, kde moduluje génovú transkripciu väzbou na glukokortikoid-reagujúce prvky (GRE) alebo interferuje s transkripčnými faktormi ako NF-κB a AP-1. To vedie k potlačeniu prozápalových cytokínov (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α), inhibícii aktivácie a migrácie T-buniek a širokým protizápalovým účinkom. Kortikosteroidy tiež indukujú apoptózu aktivovaných lymfocytov.

Vzhľadom k dobre zavedeným dlhodobých nežiaducich účinkov

Biologické látky: Indukčná a rejekcia

Biosupresíva zahŕňajú polyklonálne protilátky (napr. králičí antitymocytárny globulín [rATG], konský ATG) a monoklonálne protilátky zamerané na špecifické imunitné molekuly. rATG je silný T-bunkový depléčný prostriedok, ktorý spôsobuje opsonizáciu, komplementom sprostredkovanú lýzu a apoptózu odpočívajúcich aj aktivovaných T-buniek. Používa sa na indukciu u vysoko rizikových príjemcov alebo na liečbu akútnej bunkovej rejekcie rezistentnej voči steroidom. rATG môže spôsobiť závažný syndróm uvoľnenia cytokínov (horúčka, zimnica, hypotenzia) počas infúzie, ktorý vyžaduje premedikáciu a pomalé podávanie. Taktiež zvyšuje riziko CMV a EBV-sociovanej posttransplantačnej lymfoproliferatívnej poruchy (PTLD).

Basiliximab je chimérická monoklonálna protilátka proti alfa reťazcu (CD25) receptora IL-2. Blokuje signál 3 bez deplécie T-buniek, poskytuje selektívnejšiu imunosupresiu s menším počtom reakcií na infúziu. Bežne sa používa na indukciu u príjemcov s nízkym až stredne vysokým rizikom, často umožňuje minimalizáciu steroidov.

Belatacept je fúzny proteín (CTLA4-Ig), ktorý blokuje kostimulačný signál (signál 2) medzi CD80/CD86 na APC a CD28 na T-buniech. Je schválený na použitie u príjemcov transplantátu obličky a ponúka CNI-šetriaci režim s obličkami. Belatacept je spojený s nižším výskytom NODAT a lepšími funkciami obličiek v porovnaní s cyklosporínom, ale nesie vyššie riziko PTLD, najmä u EBV-seronegatívnych príjemcov. Po počiatočnom naložení po transplantácii sa podáva intravenózne raz za mesiac.

Liek Rituximab (anti-CD20) depléuje B-bunky a používa sa na rejekcie sprostredkované protilátkami (AMR), desenzibilizáciu u vysoko senzibilizovaných pacientov a liečbu PTLD, keď je spojená s proliferáciou B-buniek. Alemtuzumab (anti-CD52) je silná protilátka deplécia lymfocytov, ktorá sa používa mimo label na indukciu v niektorých centrách. Ekulizumab (inhibítor komplementu proti C5) sa používa na závažnú AMR alebo atypický hemolytický uremický syndróm po transplantácii.

Farmakokinetické princípy a terapeutické monitorovanie liekov

Individualizačné dávkovanie imunosupresív je nevyhnutné pre optimálne výsledky. Väčšina liekov vykazuje vysokú farmakokinetickú variabilitu v dôsledku genetických faktorov (napr. polymorfizmus CYP3A5), veku, funkcie pečene a liekových interakcií. CNI a inhibítory mTOR sú metabolizované cytochrómom P450 3A4/5 a sú substrátmi pre P-glykoproteín (P-gp). Inhibítory týchto dráh

TDM je štandard pre CNI a inhibítory mTOR, s minimálnymi úrovňami vodiacimi rozhodnutiami dávkovania. Pre mykofenolovú kyselinu, TDM je menej všeobecne prijatý, ale môže byť užitočné pre pacientov s gastrointestinálnym intoleranciou alebo suspektné malabsorpcie, najmä s enteric-potiahnuté formulácie. Cieľové rozsahy pre všetky látky sú dynamické, s vyššími cieľmi čoskoro po transplantácii a nižšie ciele počas stabilnej udržiavacej fázy. Nesúlad k imunosupresii je hlavnou príčinou neskorého zlyhania štepu; TDM môže pomôcť identifikovať subterapeutické úrovne v dôsledku non-adhistore alebo liekových interakcií.

Nežiaduce účinky a ich riadenie

Všetky imunosupresíva predisponujú pacientov na infekcie, najmä oportúnne patogény ako CMV, BK polyomavírus, Pneumocystis jirovecii[], Aspergillus[ a Epstein-Barr vírus (ktorý môže riadiť PTLD). Antimikrobiálna profylaxia je štandardná najmenej 6 chromozómová profylaxia najmenej 12 mesiacov po transplantácii: valganciprovir pre CMV (v prípadoch darcu/zrážajúceho séropozitívneho alebo nesúrodého vírusu), trimetoprim-sulfametoxazol pre Pneumocystis[ a toxoplazmózu a a acyklovir alebo valacyklovir pre herpes simplex vírus. Očkovanie by sa malo aktualizovať pred transplantáciou; živé vakcíny sú všeobecne kontraindikované po transplantácii.

CNI nefrotoxicita je riadený tým, že sa vyhýba vysokej minimálnej hladiny, pomocou prídavných látok, ktoré umožňujú nižšie dávky CNI, a monitorovanie funkcie obličiek často. Ak chronická nefrotoxicita sa vyvíja, konverzie na inhibítor mTOR s CNI abstinenčné môže stabilizovať alebo zlepšiť funkciu obličiek u vybraných príjemcov transplantátu obličky, aj keď je potrebné starostlivé monitorovanie proteinúrie je potrebné. Kardiovaskulárne rizikové faktory

Malignancia, najmä rakovina kože (kvamózny karcinóm, bazocelulárny karcinóm) a PTLD, je dlhodobým problémom. Odporúča sa pravidelné dermatologické vyšetrenie, ochrana pred slnkom a zabránenie nadmernému vystaveniu sa slnku. Riziko PTLD je najvyššie u látok poškodzujúcich T- bunky a u EBV séronegatívnych príjemcov. mTOR inhibítory môžu znížiť riziko určitých malignít, čo ich robí atraktívnymi u pacientov s predchádzajúcim karcinómom alebo vysokým rizikom.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí transplantovaní príjemcovia vyžadujú starostlivé dávkovanie na základe plochy povrchu tela a hmotnosti, s osobitným dôrazom na rast a vývoj. Kortikosteroid minimalizácia je obzvlášť dôležité, aby sa zabránilo potlačenie rastu. Dospievajúci sú vystavení vysokému riziku pre nekonzistentnosť. U starších príjemcov, zníženej funkcie obličiek a polyfarmaceutiky si vyžadujú nižšie ciele CNI a starostlivé monitorovanie liekových interakcií. Tehotní transplantovaní príjemcovia vyžadujú úzku spoluprácu medzi transplantáciou a špecialistami na maternálne-fetálne lieky; určité imunosupresíva (napr. mykofenolát) sú kontraindikované z dôvodu teratogenity a režimy sa často upravujú na prednizón, azatioprín a CNI.

Kombinovaná stratégia a steroidy vyhýbanie

Moderná imunosupresia závisí od multi-liekovej terapie dosiahnuť aditívne alebo synergické účinky pri minimalizácii jednotlivých dávok lieku a toxicity. Spoločný trojkombinačný režim zahŕňa takrolimus s mykofenolátom a kortikosteroidmi, často s vysadením steroidov do 3 chromozómových pacientov. Indukcia basiliximabom uľahčuje rýchle znižovanie steroidov. CNI-minimačné protokoly (s použitím nižších cieľov takrolimu plus mykofenolát plus inhibítor mTOR) preukázali sľub pri zachovaní funkcie obličiek u príjemcov transplantátu obličky. Belatacept umožňuje bez CNI režim u vybraných pacientov. Výber režimu je individualizovaný na základe imunologického rizika (panel reaktívne protilátky, nesúlad HLA, predchádzajúce transplantácie), profil komorbidity a centrálny protokol.

Vznikajúce stratégie: Tolerancia, personalizácia a novelní agenti

Napriek pokroku v krátkodobých výsledkoch, dlhodobé prežitie štepu sa výrazne nezlepšilo. Konečným cieľom je darcovská špecifická tolerancia

Medzi nové malé molekuly, ktoré sú predmetom skúmania, patria inhibítory JAK (napr. tofacitinib), ktoré blokujú cytokíny signalizujúce po IL-2 a iné cytokíny gama-reťazcov; imlizidáza, enzým obsahujúci IgG, ktorý odstraňuje protilátky špecifické pre darcu; a doplnkové inhibítory ako ekulizumab pre AMR. Farmakogenomika, najmä CYP3A5[], genotyping na usmernenie dávkovania takrolimu, sa objavujú ako nástroj na zníženie včasnej nefrotoxicity a dosiahnutie cieľových hladín rýchlejšie. Monitorovanie biomarkerov, ako je DNA bez génu (dd-cfDNA) v krvi, ponúka neinvazívnu metódu na zistenie subklinického odmietnutia a na usmernenie úpravy imunosupresie. Ďalšie čítanie pozri v usmerneniach pre odber a transplantáciu orgánov (OPTN) (https://optn.transplant.hrsagov/ a American Socie of Transplantation https://orgmy.

Záver

Pochopenie farmakológie imunosupresív pri transplantácii vyžaduje integrované znalosti liekových mechanizmov, farmakokinetiky a hodnotenia rizík a prínosov, ktoré sú prispôsobené každému pacientovi. Súčasné režimy prinášajú vynikajúce krátkodobé prežitie štepu, ale pretrvávajú výzvy chronickej toxicity, infekcie a malignity. Prebiehajúci výskum indukcie tolerancie, personalizovanej terapie a noví agenti majú sľub na zlepšenie dlhodobých výsledkov. Klinici musia zostať krok s vývojom usmernení a nových údajov, aby poskytovali optimálnu, individualizovanú starostlivosť pre príjemcov transplantátu.