Cystická fibróza (CF) je život limitujúca genetická porucha, ktorá postihuje predovšetkým pľúca a tráviaci systém, ale jej dosah sa tiahne ďaleko ďalej. Medzi najzávažnejšie komplikácie je cystická fibróza-súvisiace s diabetom (CFRD), odlišná forma cukrovky, ktorá zdieľa funkcie ako pre diabetes typu 1 a 2. CFRD sa vyvíja až u 50% dospelých s CF a je spojená s horšou funkciou pľúc, horšie nutričné stav, a zvýšenú úmrtnosť. Po desaťročia, výskumníci sa zamerali na pankreatické poškodenie ako primárny vodič, ale rastúce telo dôkazov ukazuje na iný kľúčový hráč: črevná mikroflóra. Obec bilióny mikroorganizmov žijúcich v črevách sa zdá, že ovplyvňuje zápal, metabolizmus, a regulácia inzulínu v CF. Pochopenie tejto súvislosti by mohlo otvoriť nové terapeutické možnosti pre riadenie CFRD a zlepšenie výsledkov pacientov.

Cystická fibróza a jej metabolické komplikácie

Cystická fibróza je výsledkom mutácií v [[]CFTR[] gén, ktorý kóduje chloridový kanál zodpovedný za reguláciu transportu tekutín a elektrolytov cez epitelové povrchy. Chybný CFTR vedie k hustému, lepkavému hlienu vo viacerých orgánoch, spôsobuje chronické infekcie pľúc, pankreatickú nedostatočnosť a črevnú obštrukciu. V posledných troch desaťročiach došlo v dramaticky predĺženej strednej dĺžke života k pokroku v pulmonálnej starostlivosti a výžive, ale táto dlhovekosť odhalila novú výzvu: CFRD.

CFRD vyvíja, keď endokrinného pankreasu chápajúce ostrovčeky Langerhans chápa progresívne poškodenie fibrózy, tukovej infiltrácie, a zápalu. Na rozdiel od klasického typu 1 diabetes, nie je autoimunitné deštrukcia beta buniek. A na rozdiel od typu 2 diabetes, inzulínová rezistencia je menej prominentná spočiatku, aj keď sa často objavuje pri akútnej chorobe alebo s glukokortikoidmi použitie. Ochorenie je charakterizované oneskorené a nedostatočné sekrécie inzulínu, v kombinácii s rôznymi stupňami inzulínovej rezistencie. Vzhľadom k tomu, CF pacienti už majú zvýšené energetické výdavky v dôsledku chronickej infekcie a malabsorpcie, katabolické stav nekontrolovanej cukrovky chápanie funkcie pľúc a nutričný stav. Správa CFRD je teda kritickou zložkou CF starostlivosti.

Napriek tomu pankreas nemusí byť jediným zdrojom endokrinné dysfunkcie. Nedávny výskum zdôraznil čreva ako dôležitý modulátor metabolizmu glukózy, a vznikajúce údaje naznačujú, že zmeny v črevnej mikroflóry

Gut Microbota: Kľúčový hráč v zdraví a chorobách

Bulgaria je zbierka baktérií, archeí, vírusov, húb a protozo, ktoré kolonizuje gastrointestinálny trakt. Prevažná väčšina sa nachádza v hrubom čreve, kde dosahujú hustotu 10[111012 bunky na gram luminálneho obsahu. Hoci zloženie sa líši medzi jednotlivcami, určitá fyla

Zloženie črevnej mikroflóry je formovaný skoro v živote spôsobom pôrodu, diéty, expozície antibiotikom, a genetiky, a zostáva relatívne stabilný v dospelosti barring veľké perturbácie. Rozmanité a vyvážené mikrobiálne komunita je povaÅ3⁄4ovanÃ1⁄2m znakom dobrého zdravia. Na rozdiel od, dysbiázia chápaÅ¥ stav zmenÅ¡ené rozmanitosti, strata prospeÅ¡nÃ1⁄2ch mikrÃ3b, a prerast potenátne patogénne organizmy, chÃoÄ3⁄4avisÅ¥ s radom ochorení, vrátane obezity, diabetes typu 2, zápalové ochorenia čriev, a kolorektálnej rakoviny. Mechanizmy, ktorém črevné mikrobiom vplývaÅ¥ na metabolizmus hostiteľa patrí modulácia právodu hostého génu, regulácia črevnej prieÄ3⁄2ch, produkcia metabolitov, ktoré pôsobia ako signalizá molekuly, a skrám s

Alternátory v cystickej fibróze

Pacienti s cystickou fibrózou vykazujú hlboké zmeny v črevnej mikroflóre od veľmi mladého veku. K tejto dysbióze prispievajú viaceré faktory: opakované antibiotické kurzy pre infekcie pľúc, zhoršená sekrécia žlčových kyselín v dôsledku CFTR dysfunkcie, črevného zápalu a pankreatickej nedostatočnosti s malabsorpciou. Výsledkom je črevná mikrobiálna komunita, ktorá sa výrazne líši od komunity zdravých kontrol.

Znížená rozmanitosť

Viacnásobné štúdie ukázali, že CF pacienti majú výrazne nižšiu alfa rozmanitosť

Zmenené zloženie

Na úrovni fylumov sa často prejavuje pokles počtu Firmikuty a zvýšenie počtu Proteobaktérií[, ktoré zahŕňajú mnoho oportúnnych patogénov. Priaznivé baktérie, ako Faecalibacterium prausnitzii

Zvýšená intestinálna

Dyzbiotické črevo v CF je charakterizovaná zvýšenými hladinami prozápalových cytokínov, vrátane tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α) a interleukínu-8. Strata baktérií produkujúcich butyrát je obzvlášť škodlivé, pretože butyrát je primárnym palivom pre koloniky a má silné protizápalové účinky. Butyrat tiež posilňuje črevnú epitelovú bariéru; nízke hladiny môžu viesť k zvýšenej črevnej priepustnosti, alebo chromozómov,

Mechanizmy spájajúce dysbiózu vnútorností s CFRD

Spojenie medzi črevnou mikrobiózou a CFRD je stále rozptyľované, ale z predklinických a klinických štúdií vyplynulo niekoľko spoľahlivých mechanizmov.

Mastné kyseliny s krátkym obsahom cholínu a citlivosť na inzulín

SCFA, najmä butyrát, acetát a propionát, sú produkované bakteriálnou fermentáciou vlákniny. Sú absorbované do obehu a pôsobia na hostiteľské tkanivá prostredníctvom špecifických G-proteínov-viazaných receptorov (GPR41, GPR43) a inhibíciou histónové deacetylázy. Butyrát sa ukázalo, že zlepšuje citlivosť na inzulín, znižuje zápal a zvyšuje funkciu pankreatických beta-buniek v zvieracích modeloch. V CF, deplécia baktérií produkujúcich butyrát pravdepodobne znižuje hladiny SCFA, čím znižuje tieto ochranné účinky. Štúdia Flass et al. (2020) zistila, že CF pacienti s nižšou fekálnou butyrátom mali vyššie markery systémového zápalu a slabšiu toleranciu glukózy. Obnovenie produkcie SCFA prostredníctvom stravy alebo mikrobiálnej liečby je sľubnou stratégiou.

Metabolizmus kyseliny pálenej

Veľké kyseliny, syntetizované v pečeni a modifikované črevnou mikrobiotoxicitou, sú kritickými regulátormi metabolizmu glukózy a lipidov. V CF, chybné CFTR zhoršuje sekréciu žlčových kyselín a enterohepatálnu cirkuláciu, čo vedie k vyššiemu podielu primárnych žlčových kyselín a zníženej bakteriálnej transformácii na sekundárne žlčové kyseliny. Sekundárne žlčové kyseliny, ako je kyselina deoxycholová a kyselina litocholová, sa ukázali ako aktivujúce nukleárny receptor FXR (farnezoidný X receptor) a TGR5, z ktorých obe ovplyvňujú sekréciu inzulínu a energetické výdavky. Zmenený profil žlčových kyselín v CF môže prispieť k metabolickej dysregulácii a vývoju CFRD.

Zamietnutie čriev a endotoxémia

Zvýšená permeabilita čriev je charakteristickým znakom črevnej choroby súvisiacej s CF. Strata tesnej celistvosti spojov, čiastočne v dôsledku nízkeho butyrátu a vysokého zápalu, umožňuje vstup bakteriálneho endotoxínu (LPS) do portálneho obehu. LPS aktivuje receptor 4 podobný mýtu (TLR4) na imunitných bunkách a adipocytoch, spúšťa kaskádu prozápalových cytokínov a podporuje inzulínovú rezistenciu. Štúdie u populácií bez CFRD preukázali silné prepojenie medzi endotoxémiou a diabetom 2. typu; vznikajúce dôkazy naznačujú podobnú úlohu v CFRD. Napríklad štúdia Fridge et al. 2021 zistila, že CF pacienti s CFRD mali výrazne vyššie plazmatické hladiny LPS ako pacienti bez diabetu a hladiny LPS korelované so zníženou sekréciou inzulínu.

Os Gut-Brain-Pancreas

Gut mikróby môžu ovplyvniť glukózový metabolizmus cez enterický nervový systém a prostredníctvom priamych účinkov na inkretínové hormóny, vrátane glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP). Butyrát a iné mikrobiálne metabolity stimulujú L-bunky v čreve k vylučovaniu GLP-1, čo zvyšuje sekréciu inzulínu a podporuje prežívanie beta-buniek. V CF môže znížená produkcia SCFA tupým uvoľňovaním GLP-1, čo prispieva k chybnej sekrécii inzulínu pozorovanej v CFRD. Okrem toho dysbiotické črevo môže produkovať metabolity, ktoré interferujú s neurálnym signálom, ďalšie disinhibovanie uvoľnenia pankreatického inzulínu.

Imunitná dysregulácia

Cudzie mikrobiota je hlavný regulátor lokálnych aj systémových imunitných odpovedí. V CF, kombinácia rekurentnej expozície antibiotika, chronickej infekcie a dysbiózy vytvára stav pretrvávajúcej imunitnej aktivácie. Pro-zápalové cytokíny, ako TNF-α a interleukín-1β, môžu priamo narušiť funkciu beta-buniek a vyvolať apoptózu. Navyše, strata imunomodulačných baktérií, ako []Faecalibacterium môže znížiť regulačnú aktivitu T-buniek, čo umožňuje, aby zápal nekontrolovaný. Tento chronický zápal nízkeho stupňa je kľúčovým faktorom inzulínovej rezistencie a mohol by urýchliť postup z normálnej glukózovej tolerancie na CFRD.

Klinické dôsledky a potenciálne liečebné postupy

Uznanie, že črevná mikrobióza hrá úlohu v CFRD, otvorilo niekoľko potenciálnych terapeutických stratégií, z ktorých mnohé sa aktívne skúmajú.

Probiotiká

Probiotiká sú živé mikroorganizmy, ktoré, keď sa podávajú v primeranom množstve, predstavujú zdravotný prínos pre hostiteľa. V CF, rôzne probiotické kmene boli skúmané pre ich účinky na funkcie pľúc, gastrointestinálne symptómy, a zápal. Niekoľko malých skúšok tiež skúmali metabolické výsledky. Napríklad, 2018 randomizované kontrolované skúšky Nikniaz et al. zistil, že podávanie [Lactobacillus reuteri) po dobu 6 mesiacov zlepšenie citlivosti inzulínu a zníženie glukózy nalačno u pacientov s CF. Avšak, väčšie a dlhšie skúšky sú potrebné pred probiotikami možno bežne odporúča pre prevenciu alebo riadenie CFRD. Výber kmeňa, dávky a spôsob doručenia musí byť optimalizovaný, a bezpečnostné aspekty

Prebiotiká a dietetické vlákna

Prebiotiká sú nestráviteľné zložky potravín, ktoré selektívne stimulujú rast a aktivitu prospešných črevných baktérií. Inulínové fruktany a galaktooligosacharidy sa ukázali ako zvyšujú [Bifidobacterium a butyrát produkujúce druhy v hrubom čreve. Suplementácia dietetických vlákien môže ponúknuť jednoduchý a bezpečný spôsob zvýšenia produkcie SCFA a zlepšenia metabolického zdravia v CF. Pilotná štúdia Li et al. 2020 preukázala, že denné doplnenie prebiotickou zmesou vlákien počas 8 týždňov zvyšuje fekal butyrát a zvyšuje glukózovú toleranciu u malej skupiny pacientov s CF. Na potvrdenie týchto nálezov a stanovenie optimálneho typu vlákien a dávky sú potrebné ďalšie štúdie.

Transplantácia fecal Microboata (FMT)

FMT zahŕňa prenos stolice zo zdravého darcu do čreva príjemcu na obnovenie vyváženej mikrobiálnej komunity. FMT preukázal pozoruhodnú účinnosť pre rekurentné []Clostridioides difficile[] a je preskúmaný pre mnoho ďalších stavov, vrátane metabolického syndrómu. V CF, niekoľko malých prípadov série hlásené zlepšenie gastrointestinálnych symptómov a v niektorých prípadoch, mierne zlepšenie metabolických parametrov. Avšak riziko prenosu patogénov alebo neúmyselných mikróbov zostáva problémom, najmä u pacientov s oslabenou pľúcnou funkciou. Rigorózny darcovský skríning a starostlivo kontrolované klinické skúšky sú potrebné pred FMT možno považovať za životaschopnú terapiu pre CFRD.

CFTR modulátory a mikrobióm

Prínosy a prínosy microbio-targetu (napr. trojkombinácia elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor (ETI) spôsobili revolúciu v liečbe CFTR. Tieto lieky čiastočne obnovujú funkciu CFTR, čo vedie k dramatickému zlepšeniu funkcie pľúc, chloridu potného a nutričného stavu. Zvláštne vznikajúce dôkazy naznačujú, že CFTR modulátory môžu pozitívne ovplyvniť aj črevnú mikroflóru. Štúdia A 2022, ktorú vykonala Yarlagadda et al., zistila, že po 12 mesiacoch liečby ETI pacienti CF preukázali zvýšenú mikrobiálnu rozmanitosť čriev a relatívne zvýšenie tvorby butyrátu ,Firmikuty [[[FLT: 1]] a Ruminococcus. Tieto mikrobiálne zmeny korelovali so zlepšenými zápalovými markmi a ziskom hmotnosti. Je vierohodné, že časť metabolického prínosu ETI je sprostredkovaná obnovením zdravšieho črevného mikrobiomea. Ďalší výskum by mal preskúmať, či sa spájajú s mikrobio-cieľovými výnosmi alebo so synergiami.

Personalizované prístupy založené na mikrobiómoch

Vzhľadom na vysokú interindividuálnu variabilitu zloženia črevnej mikroflóry a reakcie na zásahy je nepravdepodobné, že by sa to podarilo. Budúcnosť manažmentu CFRD môže zahŕňať presné mikrobiómové lekárstvo: pomocou individuálneho mikrobiologického profilu predpovedať, ktoré probiotiká, prebiotiká, zmeny stravy, alebo dokonca darca FMT bude najúčinnejšie. Pokroky v sekvenčnej technológii a strojového učenia sa robia to čoraz realizovateľnejšie. Avšak, veľké-rozsiahle pozdĺžne štúdie sú potrebné na definovanie prediktívne biomarkery a validáciu liečebných algoritmov.

Aktuálne výskumné a budúce smery

Veda o črevnej mikroflóre v CFRD je stále v plienkach, ale tempo objavovania sa zrýchľuje. Kľúčové otázky, ktoré výskumníci pracujú na tom, aby zodpovedali, zahŕňajú:

  • Aký je časový vzťah medzi črevnou dysbiózou a nástupom CFRD? Predchádza alebo nasleduje mikrobiálne narušenie hyperglykémie?
  • Ktoré špecifické mikrobiálne druhy alebo metabolity sú najčastejšie príčinne spojené s nedostatkom inzulínu a rezistenciou v CF?
  • Môžeme využiť mikrobióm na prevenciu alebo oddialenie progresie z normálnej glukózovej tolerancie na CFRD?
  • Ako CFTR modulátory a iné CF-špecifické terapie interagujú s črevným mikrobiómom, aby ovplyvnili metabolické výsledky?

Odpoveď na tieto otázky bude vyžadovať kombináciu perspektívnych kohortných štúdií, intervenčných skúšok, a mechanistické experimenty pomocou gnotobiotických zvieracích modelov. Cystická Fibrosis Foundation uznala dôležitosť tejto oblasti a financovala niekoľko výskumných iniciatív zameraných na pochopenie mikrobiome a úlohu CF. Spolupráca medzi CF centier, mikrobiom vedci, a endokrinológovia budú nevyhnutné.

Okrem toho, existuje rastúci záujem o používanie multi-omics prístupov kombinuje metagenomiku, metabolomiku, proteomiku a transkriptóm , aby sa získal komplexný obraz interakcií medzi hostiteľmi a mikróbmi. Takéto integračné analýzy by mohli odhaliť nové biomarkery pre včasnú diagnostiku CFRD a identifikovať nové ciele pre lieky. Napríklad, ak sa zistí, že konkrétny mikrobiálny metabolit priamo zhoršuje sekréciu inzulínu, že metabolit by mohol byť blokovaný alebo neutralizovaný terapeuticky.

V konečnom dôsledku je cieľom začleniť hodnotenie mikrobiómu do bežnej starostlivosti o CF a vyvinúť bezpečné, účinné a individualizované mikrobiómové terapie, ktoré dopĺňajú existujúce liečby. Vzhľadom na zložitosť CF a mnoho faktorov, ktoré riadia CFRD, je nepravdepodobné, že jediný mikrobiálny zásah bude všeliek. Ale zlepšením zdravia čriev

Inteligentný mikrobiota nie je pasívny okoloidúci pri cukrovke súvisiacej s cystickou fibrózou; je aktívnym účastníkom. Dôkazy spájajúce dysbiózu so zmeneným metabolizmom a zápalom sú silné a rastúce. Zatiaľ čo pole čaká na definitívne klinické skúšky, je už jasné, že klinikáni, ktorí sa starajú o pacientov s CF, by mali venovať pozornosť zdraviu čriev ako súčasť komplexného prístupu k prevencii a riadeniu CFRD. Optimalizácia výživy, minimalizovanie zbytočných antibiotík a zváženie cielených probiotík alebo prebiotík, ak je to vhodné, sú všetky kroky, ktoré môžu byť prijaté teraz. Ako výskum postupuje, sľub mikrobiome medicína pre CFRD môže čoskoro realizovať.

Ak sa chcete dozvedieť viac o cukrovke súvisiacej s cystickou fibrózou a najnovší výskum o črevnom mikrobióme, navštívte výskumnú stránku [ Nadácie pre kystickú fibrózu a preskúmajte príslušné štúdie o PubMed[.