Cyrida (CFRD) postihuje až 50% dospelých s cystickou fibrózou (CF) a predstavuje odlišnú formu cukrovky s vlastnosťami cukrovky typu 1 aj 2. Na rozdiel od typického diabetu, CFRD je poháňaný predovšetkým progresívnym pankreatickým poškodením hrubého hlienu, čo vedie k postupnému poklesu sekrécie inzulínu. Manažment CFRD je jedinečne náročné, pretože si vyžaduje vyváženie kontroly glukózy v krvi so zložitými nutričnými a pľúcnymi potrebami CF. V priebehu uplynulého desaťročia, hormonálne terapie

Čo je Cystická fibróza-súvisiaca s cukrovkou?

CFRD vyvíja, keď rovnaké genetické vada, ktorá spôsobuje charakteristické hrubé hlien v pľúcach tiež poškodzuje pankreas. pankreas v CF je postupne zničený fibrózou a tukovou infiltráciou, ktorá zhoršuje ako exokrinné a endokrinné funkcie. Strata beta buniek znižuje produkciu inzulínu, zatiaľ čo zvyškové beta bunky môžu ešte vylučujú niektoré inzulín

Diagnóza CFRD je často oneskorená, pretože štandardné diabetes testy môžu byť zavádzajúce. Hemoglobín A1c má tendenciu podceňovať priemerné hladiny glukózy v krvi v dôsledku zvýšeného obratu červených krviniek v CF, takže perorálny glukózovej tolerancie (OGTT) zostáva zlatý štandard. Cystická fibróza Nadácia odporúča každoročný OGTT skríning pre všetkých CF pacientov vo veku 10 rokov a viac. Akonáhle CFRD vyvíja, urýchľuje pokles funkcie pľúc a zvyšuje riziko pľúcnych exacerbácií, takže včasné detekciu a agresívne riadenie nevyhnutné.

Štúdie ukazujú, že CF pacienti s diabetom majú výrazne nižší index telesnej hmotnosti (BMI), horšie pľúcne funkcie a zvýšenú úmrtnosť v porovnaní s CF pacientmi bez diabetu. Naopak, zlepšená glykemická kontrola CFRD je spojená s lepšou údržbou hmotnosti a spomalením poklesu pľúcnych funkcií. Tento obojsmerný vzťah znamená, že hormonálna liečba sa musí považovať nielen za lieky znižujúce hladinu glukózy, ale aj za intervencie, ktoré môžu pozitívne ovplyvniť celú trajektóriu ochorenia CF.

Úloha hormonálnych liečebných postupov v CFRD

Hormonálna terapia v CFRD sa sústreďuje na nahradenie alebo zvýšenie účinku inzulínu a iných glukoregulačných hormónov. Kým exogénny inzulín zostáva základným kameňom liečby, rastúce telo výskumu skúma doplnkové hormonálne látky, ktoré môžu priniesť ďalšie výhody, ako je zlepšenie sekrécie inzulínu, regulácia chuti do jedla, a dokonca aj potenciálne protizápalové účinky. Tieto terapie sa zameriavajú na os inkretínového hormónu (GLP-1 a GIP), ako aj na iné metabolické dráhy. Cieľom je dosiahnuť glykemickú kontrolu s menším množstvom injekcií, znížením rizika hypoglykémie a lepším celkovým metabolickým zdravím.

Liečba inzulínom

Inzulín je jediná v súčasnosti schválená FDA špeciálne pre CFRD, a to je všeobecne odporúčaná pre všetkých pacientov s potvrdenou CFRD. Dôvody je jednoduché: CFRD je charakterizovaná absolútnym alebo relatívnym nedostatkom inzulínu a náhrada inzulínu priamo rieši tento nedostatok. Avšak, inzulínová liečba CF nie je ani zďaleka jednoduchá. Pacienti často vyžadujú veľmi vysoké dávky kvôli rýchlemu gastrointestinálnemu prechodu a malabsorpcii, ktoré sprevádzajú CF, a musia koordinovať dávky inzulínu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku, ktoré sú určené na udržanie telesnej hmotnosti.

[Rapid-pôsobiaci inzulín]] analógy ako lispro, aspart a glulizín sú hlavným pilierom pre prrandiálne pokrytie. Ich rýchly nástup a krátke trvanie napodobňujú normálne inzulínové špičky po jedle, čo je obzvlášť užitočné, pretože pacienti s CF majú často väčšie a častejšie jedlo ako bežná populácia. [Dlho pôsobiaci inzulín analógové lieky, ako inzulín glargín alebo degludek, poskytujú bazálne pokrytie a pomáhajú stabilizovať hladinu glukózy v priebehu dňa a medzi jedlami. Niektorí pacienti s pokročilým CFRD tiež vyžadujú kombináciu oboch. Nepretržité sledovanie glukózy (CGM) sa stalo neoceniteľným pre vedenie dávkovania inzulínu a detekciu nepredvídateľných výkyvov v krvnom cukre.

Napriek svojej účinnosti, inzulínová terapia v CFRD nesie riziká chromozómy najmä hypoglykémie. CF pacienti môžu preskočiť jedlo kvôli pľúcnym príznakom, alebo môžu mať nepredvídateľnú absorpciu ústnej výživy, takže dávky inzulínu ťažko prispôsobiť. Okrem toho, strach z hypoglykémie často vedie k poddávkovaniu a slabej glykemickej kontroly. Prebieha výskum automatizovaných systémov dodávky inzulínu (uzavreté-slučka chátracia technológia) ukazuje sľub pre zmiernenie tohto rizika u CFRD, aj keď veľké-štúdie stále chýba.

Incretin- Based Therapies

Incretínové hormóny, najmä glukagón-ako peptid-1 (GLP-1) a glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptid (GIP), sa uvoľňujú z čreva po jedle a stimulujú sekréciu inzulínu glukózou. Táto vlastnosť ich robí atraktívnymi pre CFRD, kde môže pretrvávať určitá funkcia beta-buniek, najmä na začiatku ochorenia. Dve triedy liekov na báze inkretínov sa skúmajú: [[ agonisti receptora GLP-1[[FLT: 1]] (napr. liraglutid, semaglutid) a [[FLT: 2]dipeptidyl peptidáza-4 (DPP-4) inhibítory[[FLT: 3]] (napr. sitagliptín, saxagliptín).

[GLP-1 receptorových agonistov] preukázali sľub v malých štúdiách a rad prípadov pre CFRD. Zvyšujú sekréciu inzulínu stimulovanú glukózou, pomalé vyprázdňovanie žalúdka (ktoré môže paradoxne byť prospešné pre CF znížením postprandiálnej hyperglykémie) a môžu podporiť úbytok hmotnosti. Úbytok hmotnosti je zvyčajne žiaduci pri diabete 2. typu, ale v CF je to veľký problém , väčšina pacientov sa snaží udržať zdravú BMI. Avšak starostlivé dávkovanie a výber pacientov by mohol umožniť GLP-1 agonistom zlepšiť kontrolu glykémie bez toho, aby spôsobili významné úbytok hmotnosti, najmä keď sa používajú v kombinácii s nutričnou podporou. Okrem toho niektoré GLP-1 agonisty majú protizápalové účinky, ktoré by teoreticky mohli byť prospešné pre pľúca. Včasné klinické údaje naznačujú, že liraglutid môže znížiť A1c a zlepšiť exkurzie glukózy u pacientov s CFRD, ale sú potrebné väčšie randomizované kontrolované skúšky.

[DPP-4 inhibítory[]) zvyšujú endogénne hladiny GLP-1 spomalením jeho rozpadu. Sú to perorálne látky, ktoré sú výhodou oproti injekčne podávaným GLP-1 agonistom. Sitagliptín bol skúmaný v malej skríženej štúdii u CF pacientov s poruchou glukózovej tolerancie, vykazujúc mierne zlepšenie postprandiálnej glukózy s dobrým bezpečnostným profilom. Inhibítory DPP-4 sú však vo všeobecnosti menej účinné ako GLP-1 agonisty a nemusia byť dostatočné ako monoterapia pre zavedenú CFRD. Ich úloha môže byť doplnkom k inzulínu alebo k ranému štádiu ochorenia na zachovanie funkcie beta-buniek.

Je dôležité poznamenať, že ani GLP-1 agonisti ani inhibítory DPP-4 sú v súčasnosti FDA-schválené pre CFRD. Ich použitie je považované za off-label, a klinickí lekári musia zvážiť potenciálne výhody proti rizikám

Iné hormonálne a nehormónové adjunktivné terapie

Okrem inzulínu a inkretínov bolo v CFRD skúmaných niekoľko ďalších látok, hoci dôkazná základňa je obmedzená.

[SGLT2 inhibítory ] (napr. dapagliflozín, empagliflozín) účinkujú zvýšením vylučovania glukózy močom nezávisle od inzulínu. Majú revolučný typ 2 liečby cukrovky, ale sú kontroverzné v CFRD, pretože riziko deplécie objemu a ketoacidózy u pacientov so zníženým príjmom kalórií alebo akútnym ochorením. Niekoľko prípadových hlásení naznačuje, že je možné použiť u vybraných pacientov s CFRD opatrne, ale chýbajú väčšie štúdie bezpečnosti.

[Amylinové analógy ], ako je napríklad pomalý prázdenie žalúdka a zníženie sekrécie postprandiálneho glukagónu. Nie sú dobre študované v CFRD a môžu spôsobiť nevoľnosť

Metformín], základný kameň diabetu 2. typu, sa pre CFRD zvyčajne neodporúča, pretože môže spôsobiť gastrointestinálne ťažkosti a laktátovú acidózu a jeho mechanizmus (zlepšenie citlivosti na inzulín) nemusí byť taký relevantný v chorobe, ktorá je primárne spôsobená nedostatkom inzulínu. Avšak niektoré centrá ho používajú u pacientov s miernou hyperglykémiou a zachovanou sekréciou inzulínu, hoci táto prax nie je bežná.

Hormonálne terapie, ktoré riešia reprodukčnú os

Vplyv hormonálnych terapií na výsledky pacientov

Konečným cieľom liečby CFRD nie je len znížiť hladinu cukru v krvi, ale zlepšiť celkové výsledky CF: funkcie pľúc, nutričné stav, kvalita života a prežitie. Hormonálna liečba priamo ovplyvňuje tieto koncové ukazovatele prostredníctvom viacerých mechanizmov.

Funkcia pľúc

Slabá glykemická kontrola pri CFRD urýchľuje stratu núteného expiračného objemu za jednu sekundu (FEV1), kľúčovú mieru pľúcnej funkcie. Mechanizmy sú multifaktoriálne: hyperglykémia zhoršuje funkciu neutrofilov, zvyšuje zápal dýchacích ciest a podporuje rast patogénnych baktérií, ako sú Pseudomonas aeruginosa. Štúdie ukázali, že aj mierne zlepšenie v A1c (napr. zníženie o 1%) je spojené s klinicky významným spomalením poklesu FEV1. Liečba inzulínom, ktorá poskytuje stabilnú kontrolu glukózy, sa preukázala ako stabilizovaná alebo zlepšujúca funkciu pľúc v dlhodobých pozorovacích kohortách. Vyvolávajúce hormonálne terapie, ktoré majú tiež protizápalové vlastnosti, ako sú GLP-1 agonisti, majú teoretické dodatočné výhody, hoci údaje o ľuďoch ešte nie sú k dispozícii.

Výživové postavenie

Udržiavanie zdravé BMI je základným kameňom CF starostlivosti. CFRD často ide ruka v ruke s chudnutie, vzhľadom k katabolický stav nekontrolovaného diabetu a zvýšené energetické nároky na časté infekcie. Inzulín terapia priamo podporuje anabolizmus

Kvalita života a prežitie

CFRD pridáva významnú záťaž na liečbu života už naplnený denným dýchacím klírens, enzýmová náhrada, a časté návštevy kliniky. Inzulín injekcie, sledovanie glukózy, a diétne úpravy môžu prispieť k emocionálnej tiesne a vyhoreniu. Hormonálna terapia, ktorá ponúka jednoduchšie režimy

Napriek týmto výhodám je stále veľa neznámych. Optimálne načasovanie začatia liečby inzulínom v CFRD zostáva predmetom diskusie. Niektorí odborníci obhajujú začatie liečby inzulínom hneď po zistení akejkoľvek glukózovej intolerancie, ešte pred oficiálnou diagnózou cukrovky, v snahe zachovať funkciu beta- buniek a zabrániť začarovanému cyklu glukotoxicity. Iní radšej čakajú, kým hyperglykémia nepretrváva. Podobne sa aj úloha prídavnej hormonálnej liečby stále vyvíja a je potrebné viac výskumu na identifikáciu pacientov, ktorí majú s najväčšou pravdepodobnosťou prospech z liekov.

Vznikajúce terapie a budúce pokyny

Krajina starostlivosti o CF bola radikálne zmenená príchodom CFTR modulátorov terapie, ako je elexacaftor/tezakaftor/ivakaftor (Trikafta). Tieto lieky opraviť základné defekty CFTR proteínu, čo vedie k dramatickému zlepšeniu funkcie pľúc, hladiny chloridov potu a kvality života pre mnohých pacientov. Ich vplyv na CFRD je témou intenzívneho záujmu. Prvé štúdie naznačujú, že CFTR modulátory môžu zlepšiť sekréciu inzulínu a glukózovú toleranciu u niektorých pacientov, pravdepodobne čiastočnou obnovením pankreatickej pasívnej funkcie a znížením fibrózy. U niektorých jedincov je zlepšenie dostatočné na oddialenie alebo dokonca zabránenie nástupu klinickej CFRD. Avšak, nie všetci pacienti reagujú rovnako, a dlhodobé údaje o výsledkoch diabetu sú stále objavujú.

[Islet cell transplantation) bol preskúmaný ako liečba CFRD, ale v súčasnosti je obmedzený na malé experimentálne štúdie. Výzvou je, že pankreas v CF je často silne zjazvený, čo spôsobuje, že izolácia ostrovčeka je ťažká. Navyše pacienti vyžadujú celoživotnú imunosupresiu, ktorá predstavuje ďalšie riziká pre tých s chronickými infekciami pľúc.

Ďalšou hranicou je použitie [ inhalovateľného inzulínu. Keďže pacienti s CF už majú poškodenie pľúc, inhalovanie práškového inzulínu sa môže zdať kontraintuitívne. Avšak tlaková inhalátorná forma bola študovaná u CFRD a preukázala non-inferiórnu glykemickú kontrolu v porovnaní s podkožným inzulínom, bez významných nežiaducich pľúcnych účinkov. Pohodlie inhalovaného inzulínu môže zlepšiť dodržiavanie, ale jeho dostupnosť bola obmedzená od ukončenia pôvodného lieku. Prebiehajúci vývoj nových inhalovaných inzulínových liekov by mohol poskytnúť bezihlovú možnosť pre starostlivo vybraných pacientov.

[Automatizované systémy podávania inzulínu] (hybridné uzavreté čerpadlá) rýchlo postupujú pre diabetes typu 1 a v súčasnosti sa testujú v CFRD. Prvé pilotné štúdie ukázali, že tieto systémy môžu zlepšiť časový rozsah a znížiť hypoglykémiu s minimálnym zásahom používateľa. Vzhľadom na nepredvídateľný charakter CFRD glukóza môže byť uzavretý systém obzvlášť prospešný. Väčšie multicentrické skúšky prebiehajú a je vierohodné, že takáto technológia sa stane štandardnou starostlivosťou o CFRD v priebehu nasledujúceho desaťročia.

Záver

Hormonálne terapie zostávajú v jadre riadenia cystickej fibrózy súvisiace s diabetom, s inzulínovou terapiou ako základ, na ktorom sú postavené všetky ostatné intervencie. Pochopenie, ako tieto terapie vplyv CFRD

Podrobnejšie informácie o riadení CFRD sa môžu týkať [Kystická nadácia FWsis Foundation