Pochopenie oxidatívneho stresu a jeho úloha pri cukrovke

Diabetes mellitus, metabolická porucha definovaná chronickou hyperglykémiou, je sprevádzaná radom komplikácií, ktoré postihujú takmer každý orgán systém. V srdci mnohých z týchto komplikácií spočíva oxidačný stres, stav charakterizovaný prehojnosťou reaktívneho kyslíka druhov (ROS) a zodpovedajúce nedostatok v tele schopnosť neutralizovať ich antioxidantmi. V zdravom jedinci, výroba voľných radikálov je vyvážený endogénne a diétne antioxidanty. Avšak, pretrvávajúce vysoké hladiny glukózy v diabete

Mechanizmy spájajúce hyperglykémiu s oxidačným stresom sú početné a vzájomne prepojené. Zvýšený tok cez polyol konzumuje NADPH, kofaktor potrebný na regeneráciu zníženého glutatiónu. Aktivácia proteínkinázy C (PKC) izoformy zvyšuje reguláciu NADPHoxidázy, enzýmy, ktoré zámerne produkujú superoxid. Zvýšená tvorba pokročilých glykačných konečných produktov (AGE) a ich receptora (RAGE) signalizuje ďalšiu zosilňovanie tvorby ROS. Mitochondriálna dysfunkcia je ústredný hráč: preťaženie elektrónových darcov glykolýzy a cyklus TCA v hyperglycemic bunkách tlačí reťazec prenosu elektrónov do stavu vysokého membránového potenciálu, čo spôsobuje únik elektrónov a tvorbu superoxidu. Tento mitochondriálny superoxid potom spúšťa ďalšie škodlivé dráhy, vytvára začarujúci cyklus. Pochopenie tejto dynamiky je nevyhnutné pre oživovanie selénu, stopového minerálu so silnými antioxidačnými vlastnosťami, môže ovplyvniť priebeh ochorenia.

Selén: kľúčový antioxidant minerál

Seleničín je základná živina, ktorú telo integruje do selenoproteínov, z ktorých mnohé majú kritické enzymatické alebo štrukturálne úlohy. Najznámejšie selenoproteíny zahŕňajú glutatión peroxidázy (GPX1, GPX4), tioredoxín reduktázy (TXNRD1, TXNRD2, TXNRD3) a selenoproteíny P (SELENOP). Glutatión peroxidázy využívajú selén vo forme selenocysteínu na konverziu škodlivého peroxidu vodíka a organických hydroperoxidov na vodu a neškodné alkoholy, čím znižujú záťaž oxidačných druhov. Tioredoxín reduktázy zase pomáhajú regenerovať antioxidantné systémy a kontrolujú redoxné signály prostredníctvom tioredoxínu. SELENOP slúži ako transportný proteín, ktorý dodáva selén do tkanív a tiež má svoju vlastnú antioxidačnú aktivitu. Keďže selén je súčasťou týchto enzýmov na mieste, dostupnosť selénu priamo ovplyvňuje aktivitu celej antioxidantnej siete. Ak je príjem selénu primeraný, ak sú tieto kolagénové látky v záujme, je tolergénne.

Zdroje selénu sa v Spojených štátoch a v mnohých častiach sveta líšia. Medzi ďalšie bohaté zdroje patria brazílske orechy, morské plody, mäso orgánov a vajcia. Odporúčaná denná dávka pre dospelých je 55 mikrogramov (μg), hoci optimálny príjem pre špecifické zdravotné výsledky, najmä v súvislosti s chronickým ochorením, zostáva oblasťou aktívneho výskumu. Dôležité je, že selén vykazuje úzke terapeutické okno: nedostatok aj prebytok môžu byť škodlivé. Chronický vysoký príjem, najmä z doplnkov, bol spojený so selenosou, stav toxicity, ktorý je prejavom straty vlasov, krehkosti nechtov, cesnakového zápachu a neurologických symptómov. Viac sa týka štúdií, ktoré majú spojené s nadštandardné hladiny selénu so zvýšeným rizikom cukrovky 2. typu, paradox, ktorý podopiera zložitosť selénu biológie. Tento vzťah rizika v tvare U-formuje vyžaduje starostlivé zváženie pri navrhovaní stravovacích alebo suplementačných stratégií.

Výrez selénu a oxidačný stres pri cukrovke

Súhra medzi stavom selénu a oxidačným stresom pri cukrovke je mnohostranná. Na jednej strane sú enzýmy závislé od selénu obrancami predných línií proti oxidačnému náporu vyvolanému hyperglykémiou; na druhej strane niektoré selenoproteíny môžu ovplyvňovať aj inzulín signalizujúci redoxnými cestami. Výskum za posledné dve desaťročia sa zameriava na rozptyľovanie týchto vzťahov, čo vedie k poznatkom, ktoré majú klinický aj nutričný vplyv.

Epidemiologické dôkazy

Veľké prierezové a kohortné štúdie skúmali asociácie medzi cirkulujúcimi hladinami selénu a prevalenciou cukrovky. Výsledky boli zmiešané, pričom niektoré vykazujú nižší selén v populácii diabetikov v porovnaní s kontrolami a iné uvádzajú zvýšené hladiny selénu v tých, ktoré majú cukrovku 2. typu. Tieto rozdiely pravdepodobne vyplývajú z rozdielov v štruktúre štúdie, populačnom pozadí, stave selénu (napr. selén-replete v porovnaní s regiónmi s nízkym obsahom selénu) a type študovaného diabetu. Napríklad metaanalýza publikovaná v Diabetes Care) zistila vzťah v tvare U: nízke aj vysoké koncentrácie selénu boli spojené so zvýšeným rizikom cukrovky, zatiaľ čo mierne úrovne boli ochranné. Tento vzor naznačuje, že selén môže mať duálne účinky chronické účinky chorobnosti proti oxidačnému stresu v rámci fyziologického rozsahu, ale potenciálne prooxidatívne alebo inzulín-dezincizujúce, keď je prítomný v nadmernej miere.

Údaje z Národného prieskumu zdravia a výživy (NHANES) v Spojených štátoch ukázali, že vyšší sérum selén je spojený so zvýšenou prevalenciou cukrovky a zvýšenou hladinou glukózy nalačno, aj po úprave na mätúce látky. Naopak, štúdie vykonané v regiónoch s nedostatkom selénu, ako sú časti Číny a Európy, uvádzajú, že nízky selén koreluje s vyšším rizikom cukrovky. Európska perspektívna štúdia rakoviny a výživy (EPIC) zistila, že vyšší toaleamlet selén, dlhodobý marker, bol spojený s nižšou incidenciou diabetu 2. typu. Tieto kontrastné nálezy posilňujú myšlienku, že vzťah je nelineárny a závislý od kontextu. Ďalšie analýzy naznačujú, že forma selénu (organického verzus anorganického) a genetického polymorfizmu v selenoproteínových génoch môže modifikovať toto združenie.

Mechanické pohľady

Na bunkovej úrovni, selén role v boji proti oxidačnému stresu je najlepšie examplifikovaný GPX1, ktorý priamo detoxikuje lipidy ochucovadlá v diabetických komplikácií. V zvieracích modeloch diabetu, selén suplementácia bolo preukázané, že obnoviť GPX aktivitu, znížiť lipidové peroxidačné markery (ako malondialdehyd), a zlepšiť prežívanie pankreatických β-buniek. Naopak, nedostatok selénu zhoršuje mitochondriálnu dysfunkciu a zvyšuje produkciu ROS v tkanivách, ako je obličky a retina, urýchľuje progresiu diabetickej nefropatie a retinopatie. SELENOP, hlavný selén transportér, má tiež antioxidačné funkcie; jeho expresia je v reakcii na oxidačný stres, a chráni endoteliálne bunky pred poškodením. Avšak, SELENOP bol zapojený do inzulínovej rezistencie prostredníctvom mechanizmov zahŕňajúcich pečeň selenoproteín P chorphorecept (ApoER2) metabolické dráhy. Zvýšené hladiny SELENOP môže narušiť stres kinázy, ako je aktivácia stresové interferáciou JNK a receptorov s inzulín

Tioredoxín reduktázy hrajú dvojitú úlohu: znižujú oxidovaný tioredoxín, ktorý zase kontroluje redoxný stav mnohých proteínov, vrátane tých, ktoré sa podieľajú na sekrécii a účinku inzulínu. Nadmerné pretlakovanie tioredoxínu reduktázy v myšacích modeloch bolo spojené s poruchou glukózovej tolerancie, čo naznačuje, že príliš veľa selenoproteínovej aktivity môže byť škodlivé. Naproti tomu, selén-dependentný metionín sulfoxed reduktáza B1 (MSRB1) chráni pred oxidačným poškodením proteínov, vrátane tých v inzulín signalizujúcej kaskáde. Táto krehká rovnováha znamená, že akýkoľvek zásah zameraný na optimalizáciu stavu selénu musí byť starostlivo titrovaný, aby sa zabránilo preklápaniu stupnice k hyperglycemii.

Klinické skúšky a doplňovanie

Randomizované kontrolované štúdie skúmajúce selén ako doplnok stravy u diabetických alebo prediabetických skupín priniesli nekonzistentné výsledky. Niektoré štúdie uvádzajú zlepšenie glukózy nalačno, HbA1c a oxidačných stresových biomarkerov, ako sú celková antioxidačná kapacita a aktivita GPX po niekoľkých mesiacoch suplementácie. Napríklad štúdia 2019 v [[[]]Journal of Trace Elements in Medicine and Biology] zistila, že 200 μg/deň selénu (vo forme selénu) počas 12 týždňov významne znížila rezistenciu na plazmatickú hladinu a inzulín u diabetických pacientov 2. typu. Ďalšie randomizované skúšanie v roku 2021 ukázalo, že 200 μg/deň selénu v kombinácii s kontrolovaným diétou zlepšilo kontrolu glycemiky a oxidačné stresové markery u jedincov s nadváhou s predcukrovkou.

V najväčšej štúdii, ktorá sa doteraz uskutočnila v štúdii prevencie rakoviny Selén a vitamínu E (SELECT), sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie rizika cukrovky 2. typu u mužov užívajúcich len 200 μg selénu/deň. Následná analýza údajov SELECT-u poznamenala, že zvýšené riziko sa obmedzilo na mužov s vysokým východiskovým stavom selénu. Toto zistenie sa zhoduje s hypotézou rizika v tvare U a naznačuje, že suplementácia selénu nie je stratégia pre selénu vo všetkých veľkostiach a mala by sa riadiť východiskovým stavom selénu a profilmi jednotlivých pacientov.

Riadenie hladiny selénu pre optimálne zdravie

Pre osoby s cukrovkou alebo tie, ktoré sú ohrozené, dosiahnutie a udržiavanie primerané

Clinicians by mali byť vedomí, že pacienti s cukrovkou často majú koexistenčné podmienky, ktoré môžu zmeniť absorpciu alebo využitie selénu. Diabetická nefropatia môže viesť k strate selénu močom, potenciálne zvyšujúcim sa požiadavkám, zatiaľ čo gastrointestinálne autonómna neuropatia môže narušiť absorpciu. Lieky, ako je metformín, boli hlásené na zníženie hladiny selénu, pravdepodobne prostredníctvom interferencie s črevnými transportérmi. Pravidelné hodnotenie stavu selénu pomocou plazmy alebo séra selén, alebo konkrétnejšie SELENOP, môže pomôcť v prípade potreby sprievodcu suplementáciou. Národné ústavy pre diétne doplnky [[FLT: 1]] poskytujú autoritatívne usmernenia o požiadavkách a bezpečnosti selénu.

Integrácia selénu s inými antioxidant stratégie

Budúce výskumné smery

Napriek desaťročiam skúmania zostávajú mnohé otázky nezodpovedané. Budúce štúdie by mali mať za cieľ vymedziť optimálny status selénu pre rôzne štádiá cukrovky (predošlá cukrovka, včasná liečba, dlhotrvajúce komplikácie) a objasniť, či je suplementácia selénu prospešná len v populáciách s nízkymi východiskovými úrovňami. Okrem toho, súhra medzi selénom a inými genetickými faktormi, ako sú polymorfizmus v selenoproteínových génoch (napr. []GPX1], SEPP1, TXNRD2)], by mohla vysvetliť individuálnu variabilitu v reakcii. Vývoj presnejších biologických vlastností, ako sú špecifické úrovne selenoproteínov alebo činnosť jednotlivých selenoenzýmov, umožní individuálne zásahy.

Výskum musí tiež preskúmať dlhodobé účinky selénu na diabetické komplikácie, ako je neuropatia, retinopatia a kardiovaskulárne ochorenia. Predbežné štúdie na zvieratách naznačujú, že selén môže chrániť pred diabetickou kardiomyopatiou znížením srdcového oxidačného stresu, ale chýbajú ľudské dôkazy. Ďalšou rozvíjajúcou sa oblasťou je potenciál selénových nanočastíc, ktoré môžu mať zvýšenú biologickú dostupnosť a zníženú toxicitu v porovnaní s tradičnými formami selénu, ale ich bezpečnosť a účinnosť u ľudí si vyžaduje prísne hodnotenie. Okrem toho je interakcia medzi selénom a bežne používanými liekmi proti cukrovke, ako je metformín, inhibítory SGLT2 a agonisti receptorov GLP-1 si zaslúžia mechanalistické a klinické vyšetrenie, aby sa predišlo negatívnym účinkom živín na lieky.

Lepšia znalosť selénu duálna úloha v inzulínových signálnych a antioxidant obrany môže viesť k návrhu nových terapií, ktoré využívajú minerálne

Záver

Spojenie medzi selénom a oxidačným stresom pri cukrovke ilustruje sľub aj nebezpečenstvo zásahov mikroživiny. Primeraný príjem selénu je nevyhnutný pre funkciu glutatiónu peroxidázy a iných antioxidačných enzýmov, ktoré chránia pred škodlivými účinkami hyperglykémie. Avšak nadmerný selén môže spôsobiť otras, ako sa to vidieť v epidemiologických štúdiách spájajúcich vysoké úrovne so zvýšeným rizikom cukrovky a v klinických skúškach, ako je SELect, ktoré dokumentovali poškodenie suplementáciou. Pre lekárov aj pacientov je jasné, že sa selén optimalizuje prostredníctvom celých potravín, testuje sa pri podozrení na nedostatok a zabráni sa nediferencovanej suplementácii s vysokými dávkami. Integráciou nutričných stratégií zameraných na selén s komplexným riadením cukrovky je možné znížiť oxidačný stres a potenciálne spomaliť postup tohto debilitujúceho ochorenia. Priebežný výskum bude pokračovať v dodokončovaní nášho chápania, ale zatiaľ zostáva dosiahnutie vyváženého stavu selénu rozumnou, nízkorizikovou zložkou diabetu.