Hyperglykémia, definovaná ako plazmatická glukóza nalačno 126 mg/dl alebo vyššia alebo náhodná glukóza 200 mg/dl alebo vyššia, je jedným z najčastejšie sa vyskytujúcich laboratórnych abnormalít v primárnej starostlivosti, endokrinológie a nemocničnej medicíny. Keď pacient prezentuje so zvýšenou hladinou glukózy v krvi bez zjavného precipitantu, ako je známe diabetes 2. typu, obezita, alebo použitie glukokortikoidov, diferenciálna diagnóza sa značne rozširuje. V týchto situáciách, autoimunitný skríning sa stáva základným diagnostickým nástrojom na identifikáciu imunitne sprostredkovanej etiológie. Tento článok skúma dôvody, metodiku a klinický vplyv autoimunitného skríningu u pacientov, ktorí sa nachádzajú s hyperglycemiou nejasnej príčiny.

Prečo Autoimunitná kontrola Záležitosti v nevysvetliteľnej hyperglykémie

Rozlišovanie medzi rôznymi formami cukrovky nie je vždy jednoduché. Kým diabetes typu 1 (T1D) typicky prezentuje akútne u detí a mladých dospelých, môže sa vyvinúť v každom veku. Latent autoimunitný diabetes u dospelých (LADA) môže maskovať ako diabetes typu 2 mesiace alebo dokonca roky pred autoimunitnej povahy stane zjavným. Monogénny diabetes, ako je zrelosť-počiatok diabetes mladých (MODY), sekundárne príčiny vrátane pankreatitídy, cystická fibróza, a hemochromatóza, a lieky indukovaná hyperglykémia ďalej komplikuje diagnostický obraz. Autoimunitné vyšetrenie pomáha zúžiť tento diferenciál tým, že identifikuje, či imunitný útok na pankreatické beta bunky je riadenie hyperglycemie.

Bez jasnej etiológie môžu pacienti dostávať suboptimálnu liečbu. Diabetologický režim 2. typu s metformínom alebo sulfonylureou nakoniec zlyhá pri autoimunitnom diabete, čo odďaľuje začatie potrebnej inzulínovej liečby. Skorá identifikácia beta- buniek autoimunita mení liečbu, zlepšuje glykemickú kontrolu a znižuje riziko diabetickej ketoacidózy (DKA).

Patofyziológia autoimunitnej-mediovanej hyperglykémie

Autoimunita Beta buniek

Autoimunitná hyperglykémia je výsledkom T-buniek-sprostredkované deštrukcie beta buniek produkujúcich inzulín v pankreatických ostrovčekoch Langerhans. Tento proces začína mesiace až roky pred objavením klinickej hyperglykémie. Počas tejto predklinické fázy sa autoprotilátky proti beta-bunkovým antigénom stanú detekovateľnými v sére. Tieto autoprotilátky nie sú primárnou príčinou poškodenia beta-buniek, ale slúžia ako vysoko špecifické biomarkery prebiehajúceho autoimunitného procesu. Ako imúnny-sprostredkované deštrukcie postupuje, beta-buniečie hmoty klesá, nakoniec vedie k absolútnej deficiencii inzulínu a ketosis-proneglykémii.

Genetická citlivosť a spúšťače životného prostredia

Predpokladá sa, že enterovírusy a coxsackievírusy, dietetické faktory a zmeny črevného mikrobiómu iniciujú autoimunitu u geneticky citlivých jedincov. Nosenie vysoko rizikových haplotypov HLA, najmä DR3-DQ2 a DR4-DQ8, zvyšuje pravdepodobnosť vzniku autoimunitného diabetu. Pochopenie týchto spúšťačov zostáva aktívnou oblasťou výskumu, ale klinickým cieľom je to isté: progresívne zlyhanie beta buniek, ktoré sa nakoniec prejavuje ako hyperglykémia. Miera deštrukcie beta buniek sa medzi jednotlivcami značne líši, čo vysvetľuje široké spektrum klinických prejavov od akútnej DKA až po postupné nastupujúce podobné cukrovky 2. typu.

Testovanie autoprotilátok: Cornerstone of Screening

Autoprotilátkové testovanie je základným kameňom autoimunitného skríningu v nevysvetliteľnej hyperglykémie. Pozitívny výsledok potvrdzuje prítomnosť beta-buniek autoimunity a silne podporuje diagnózu T1D alebo LADA. Viac autoprotilátky sú merané, pretože pozitivita pre dve alebo viac protilátok poskytuje takmer 100 percent špecificitu pre autoimunitný diabetes, zatiaľ čo jedna pozitívna protilátka je stále vysoko dráždivé, ale môže sa občas vyskytnúť u zdravých prvostupňových príbuzných, ktorí nepostupujú k klinickému ochoreniu.

Kľúčové autoprotilátky v klinickej praxi

  • [GAD65 Autoprotilátky: Riadený proti 65-kDa izoforme dekarboxylázy kyseliny glutámovej. Sú to najčastejšie merané autoprotilátky a zostávajú pozitívne po celé roky po diagnostike. Sú prítomné u 70 až 80 percent novo diagnostikovaných pacientov s T1D a sú najčastejšie protilátky nájdené v LADA.
  • IA-2 Autoprotilátky: Cieľový antigén 2 súvisiaci s inzulínom, nazývaný tiež ICA512. Tieto protilátky vykazujú vysokú špecifickosť pre T1D a často sú ko-objavené s GAD65 protilátky. Ich prítomnosť posilňuje diagnostickú istotu autoimunitného diabetu.
  • [Zinc Transporter 8 (ZnT8) Autoprotilátky:) Réžia proti sekrečnému transportérovi granulového zinku, ktorý je dôležitý pre balenie inzulínu. Protilátky ZnT8 zlepšujú diagnostickú citlivosť, najmä u pacientov, ktorí nemajú iné autoprotilátky. Vrátane ZnT8 v skríningových paneloch môže znížiť mieru autoprotilátkových negatívnych prípadov.
  • [Inulínový Autoprotilátky (IAA): Častejšie u mladších detí v čase nástupu T1D. Po exogénnej inzulínovej terapii sa tieto protilátky nedajú spoľahlivo interpretovať, pretože telo vytvára protilátky proti injekčne podanému inzulínu. U dospelých sú menej užitočné, pokiaľ sa nemerané pred začatím inzulínovej liečby.

Interpretácia modelu autoprotilátok

Väčšina klinických laboratórií ponúka panel, ktorý zahŕňa GAD65, IA-2, a ZnT8 protilátky. Prítomnosť dvoch alebo viacerých z týchto protilátok potvrdzuje autoimunitnú etiológiu. Jedna GAD65 protilátka, najmä pri vysokých titroch, je tiež diagnostikovaná, najmä pri ochoreniach dospelého pôvodu, kde je podozrenie na LADA. U pacientov, ktorí testujú negatívne na autoprotilátky, ale majú silné klinické podozrenie na autoimunitný diabetes, majú lekári zvážiť testovanie na protilátky z ostrovčekových buniek (ICA) alebo opakovanie panelu po 6 až 12 mesiacoch, pretože sérokonverzia môže nastať v priebehu času.

Je dôležité pochopiť, že autoprotilátková pozitivita ne kvantifikuje zostávajúce funkcie beta buniek. C-peptidové meranie dopĺňa testovanie protilátok: nízky alebo nedetegovateľný C-peptid potvrdzuje absolútny nedostatok inzulínu, zatiaľ čo C-peptid naznačuje reziduálnu funkciu beta buniek, ktorá je bežná na začiatku LADA. Meranie C-peptidu súčasne s krvou glukózy poskytuje najužitočnejšie informácie.

Okrem klasickej cukrovky typu 1: LADA a autoimunitné polyendokrinné syndrómy

latentná autoimunitná cukrovka u dospelých

LADA predstavuje 2 až 12 percent všetkých prípadov diabetu a je často nesprávne klasifikovaný ako diabetes 2. typu. Pacienti sú typicky non-obézny dospelí vo veku nad 30 rokov, ktorí nevyžadujú inzulín pri diagnostike, ale ukazujú relatívne rýchly progres do závislosti od inzulínu v priebehu mesiacov až rokov. Najmenej jeden autoprotilátok, zvyčajne GAD65, je pozitívny. Uznávanie LADA je rozhodujúce, pretože včasná inzulínová terapia zachováva funkciu beta buniek dlhšie ako perorálne. Imunologické Diagnostické kritériá spoločnosti diabetes mellitus zahŕňajú vek 30 rokov alebo starší, pozitívne autoprotilátky a nie je potrebná inzulín po dobu najmenej 6 mesiacov po diagnóze. Akonáhle je inzulín je potrebné, klinická trajektória úzko odráža, že klasické T1D.

Autoimunitné polyendokrinné syndrómy

Pacienti s autoimunitným diabetom sú vo zvýšenom riziku pre iné autoimunitné endokrinopatie. Prekrítenie štítnej peroxidázy protilátok, tkanivo transglutaminázy protilátok proti celiakii, a 21-hydroxylázy protilátok proti Addisonovej chorobe sa odporúča na diagnózu a pravidelne potom, najmä ak sa objavia príznaky. Autoimunitná hyperglykémia môže byť sentinelový stav, ktorý signalizuje rozšírenie imunitnej dysregulácie. Koncept autoimunitného polyendokrinného syndrómu (APS) je dôležitý pre zachovanie pamäti, pretože u pacientov môže dôjsť k viacnásobným porúch endokrinného systému žľazy v priebehu času. Typ 1 APS typicky zahŕňa Addisonovo ochorenie, hypoparatyreoidizmus a chronickú mukokutánnu kandidózu, zatiaľ čo typ 2 APS zahŕňa Addisonovo ochorenie s autoimunitnou chorobou štítnej žľazy alebo T1D.

Klinické dôsledky pozitívnej autoimunitnej obrazovky

Rozhodnutia o zaobchádzaní

Pri autoimunitnom diabete sa skoré začatie intenzívnej inzulínovej liečby pomocou bazálneho bolusového režimu alebo inzulínovej pumpy spomaľuje pokles beta buniek, zlepšuje dlhodobú glykemickú kontrolu a znižuje riziko hypoglykémie. Sulfonylmočovina, ktorá stimuluje reziduálnu sekréciu inzulínu, môže urýchliť vyčerpanie beta buniek a má sa jej vyhnúť. Metformín a inhibítory SGLT2 majú obmedzenú úlohu v inzulín-deficitných štátoch, ale môžu sa používať aj v prípade prítomnosti reziduálneho C-peptidu. Agonisti GLP-1 receptora sa neodporúčajú pri autoimunitnom diabete z dôvodu nízkej účinnosti v stave C-peptidu a potenciálneho rizika DKA. Prítomnosť autoprotilátok by mala podnietiť úprimnú diskusiu s pacientom o prirodzenej anamnéze ochorenia a očakávanej potrebe inzulínovej terapie.

Monitorovanie pridružených autoimunitných ochorení

Autoantibody pozitivita by mala spustiť skríning pre súvisiace autoimunitné ochorenia. Americká diabetická asociácia odporúča kontrolu TSH, voľný T4, a celiaki sérológia pri diagnostike u všetkých pacientov s autoimunitným diabetom. Preverovanie adrenálnej insuficiencie s ranným kortizolom a 21-hydroxylasové protilátky je indikovaný, ak nevysvetliteľné únava, úbytok hmotnosti, alebo hyperkaliémia. Pravidelné prehodnocovanie je obozretná, pretože autoimunitné ochorenia môžu vyvinúť roky po nástupe diabetu. Celiacova choroba, najmä, môže byť tichý a môžu byť detekované len prostredníctvom sérologického skríningu. Ak sa nelieči, zvyšuje riziko hypoglykémie v dôsledku erratickej absorpcie živín a môže prispieť k suboptimálnej kostnej zdravie.

Obmedzenia a spory v autoimunitnej obrazovke

Žiadny test je perfektný. Autoprotilátkové panely môžu byť negatívne až u 10 percent pacientov s klasickou T1D, stav niekedy označovaný ako autoantifyzárne-negatívne alebo idiopatické typu 1. Naopak, jeden nízkotiter GAD65 protilátky môžu byť občas nájdené u zdravých jedincov, ktorí nepostupujú k cukrovke. Náklady a poistenie pokrytie sa líšia, ale skríning sa odporúča pre všetky deti s hyperglykémiou a pre dospelých s atypickými vlastnosťami, vrátane mladšieho veku, štíhle telo zvyk, osobné alebo rodinné anamnézy autoimunitné ochorenie, a rýchly progresie do závislosti od inzulínu.

Ďalšia oblasť polemiky zahŕňa použitie autoprotilátkového skríningu u asymptomatických príbuzných pacientov s T1D prvého stupňa. 1. štádium T1D, definované ako normoglycemia s dvoma alebo viacerými autoprotilátkami, je čoraz viac uznávané a klinické skúšky imunoterapie sú zapisované takýchto jednotlivcov. Či sa začiarknuť príbuzných mimo výskumného prostredia zostáva rozhodnutím pre zdieľané pacient-klinicianske rozhodovanie. Dostupnosť preventívnych terapií v klinických štúdiách môže zmeniť pomer rizík a prínosov v prospech skríningu, ale v súčasnosti to nie je štandardná prax vo väčšine klinických prostredí.

Praktický prístup k integrácii skríningu do klinickej praxe

Pre klinikami narazí na pacienta s hyperglykémiou nejasné príčiny, odporúča sa štruktúrovaný prístup. Nasledujúce kroky poskytujú systematický rámec pre hodnotenie a riadenie.

  1. Potvrdiť hyperglykémiu s opakovaním nalačno glukózy, HbA1c, alebo perorálne glukózovej tolerancie test. Jednotlivé merania môžu byť zavádzajúce, najmä v prostredí akútneho ochorenia alebo stresu.
  2. Získajte kompletnú anamnézu, vrátane veku, hmotnosti, trvania príznakov, rodinnej anamnézy autoimunitného ochorenia alebo diabetu, predchádzajúceho vírusového ochorenia a osobnej anamnézy iných autoimunitných ochorení.
  3. Skontrolujte náhodný C-peptid a glykémiu súčasne. Nízky C-peptid pod 0,2 nmol/l s hyperglykémiou naznačuje závažný nedostatok inzulínu a silne naznačuje autoimunitný alebo monogénny diabetes.
  4. Objednajte si panel na autoprotilátky, ktorý zahŕňa GAD65, IA-2 a ZnT8. Ak sú tieto protilátky negatívne, ale klinické podozrenie zostáva vysoké, zvážte testovanie protilátok ostrovčekových buniek alebo opakovanie panelu za 6 až 12 mesiacov.
  5. Ak sú autoprotilátky pozitívne, okamžite začnite liečbu inzulínom. Ak sú autoprotilátky negatívne, ale C-peptid je nízky, zvážte genetické testovanie na monogénny diabetes, ako je MODY.
  6. Premietacia obrazovka pre iné autoimunitné ochorenia kontrolou TSH, voľných T4, protilátok proti TPO, tkanivových transglutaminázy IgA a 21- hydroxylázy protilátok.
  7. Pre komplexné prípady, pre pacientov s podozrením na LADA alebo pri zvažovaní genetického testovania, pozri endokrinológiu.

Klinici si majú tiež udržať nízku hranicu pre opakovanie autoprotilátkových testov u pacientov, ktorých klinický priebeh nezodpovedá počiatočnej diagnóze. Pacient, pôvodne klasifikovaný ako diabet 2. typu, ktorý rýchlo postupuje k potrebe inzulínu, schudne bez pokusu alebo sa u neho vyvinie DKA, by mal podstúpiť autoimunitné vyšetrenie aj v prípade, ak predchádzajúce testovanie bolo negatívne.

Vznikajúce pokroky a budúce smerovania

Pokroky v autoimunitnom skríningu zahŕňajú vývoj multiplexových platforiem, ktoré merajú viac protilátok súčasne s väčšou citlivosťou a nižšími nákladmi. Tieto technológie môžu nakoniec umožniť testovanie bodu-of-starostlivosť v klinike nastavenie. Výskum nových autoantigénov a T-buniek testy môžu ďalej zlepšiť diagnostickú presnosť tým, že zachytávať imunitnú aktivitu, že autoprotilátkové testovanie chýba. Napríklad testy, ktoré merajú T-bunky odpovede na beta-bunkové antigény by mohli poskytnúť priamejšie hodnotenie autoimunitného procesu.

V prevencii arény, klinické štúdie anti-CD3 terapie, rituximab, a antigén-špecifické imunoterapie skúmajú spôsoby, ako oddialiť alebo zabrániť strate beta buniek u jednotlivcov identifikovaných prostredníctvom skríningu. Úspech teplizumabu v oddialení nástupu klinickej T1D u vysoko rizikových jedincov predstavuje významný míľnik a môže pripraviť cestu pre širšie skríningové programy. Pre pacientov, ktorí už diagnostikovali, biomarkery, ako sú autoprotilátkové titre a C-peptidová kinetika sa používajú na stratifikáciu aktivity ochorenia a predpovedanie odpovede na imunoterapiu. Cieľom tohto úsilia je presunúť sa za reaktívnej liečby hyperglykémie na proaktívne zachovanie funkcie beta buniek.

Záver

Autoimunitné skríning je základným diagnostickým krokom u pacientov s hyperglykémiou nejasnej príčiny. Prítomnosť autoprotilátok proti antigénom beta buniek, vrátane GAD65, IA-2, ZnT8 a inzulínu, poskytuje jasný dôkaz o autoimunitnom procese a rozlišuje T1D, LADA, a iné imunitne sprostredkované formy od diabetu 2. typu a sekundárnych príčin. Včasná detekčná príručka vhodná inzulínová terapia, zachováva funkciu beta buniek a nabáda k dohľadu nad koexistujúcimi autoimunitnými ochoreniami. Začlenením systematického autoprotilátkového testovania do rutinného klinického hodnotenia môžu lekári zlepšiť výsledky pre populáciu, ktorá bola dlho nedostatočne diagnostikovaná a zle riadená. Pre ďalšie čítanie poskytujú Americké Diabetes Association The Care Standards of Screening technologys zlepšenie a preventívne terapie sú k dispozícii, význam identifikácie autoimunitného diabetu bude rásť len čoskoro.