Fibroblast rastový faktor 21 (FGF21) je metabolický hormón s silnými účinkami na energetickú rovnováhu, glukózovú homeostasézu a metabolizmus lipidov. Objavené v raných 2000s, FGF21 je primárne vylučovaný pečeňou, aj keď je tiež vyjadrená v tukovom tkanive, pankreasu, a kostrového svalstva. Na rozdiel od mnohých fibroblastových rastových faktorov, ktoré pôsobia lokálne ako parakrinné signály, FGF21 funguje ako endokrinný faktor, cestovanie cez krvný obeh regulovať metabolické reakcie vo vzdialených tkanivách. Jeho jedinečná schopnosť napodobňovať aspekty fyziológie nalačno

Pochopenie FGF21: Štruktúra, Receptory a výroba

FGF21 je 181-aminokyselinový proteín patriaci do skupiny fibroblastového rastového faktora (FGF), ktorý zahŕňa 22 členov u ľudí. FGF21 sa od seba oddeľuje, pretože nemá doménu viažucu heparín, ktorá mu umožňuje uniknúť sekvestrácii v extracelulárnej matrici a pôsobiť systémovo. FGF21 signalizuje prostredníctvom komplexu receptorov, ktorý zahŕňa konvenčný FGF receptor (FGFR1c, FGFR2c alebo FGFR3c) a ko-receptor β-klotho (KLB). Expresia β-klotho je do značnej miery obmedzená na metabolické tkanivá, ako je pečeň, tukové tkanivo, pankreas a centrálny nervový systém, ktoré prenášajú tkanivovú špecifickosť na FGF21.

Pečeňová produkcia FGF21 je dramaticky regulovaná v období hladovania, hladovania alebo v reakcii na diétne výzvy, ako je napríklad vysokotučná diéta. Táto upregulácia je hnaná transkripčným faktorom peroxizómového proliferátor-aktivovaného receptora α (PPARα), ktorý sa viaže na FGF21 gén Promotér. Okrem toho, iné nukleárne receptory, vrátane PPARγ a retinoidného X receptora, môžu modulovať FGF21 expresiu v tukovom tkanive. Za normálnych podmienok, cirkulujúce FGF21 úrovne kolíšu s výživovým stavom: sú nízke v stave kŕmenia a stúpajú počas hladovania, dosahujú vrcholné hladiny po 24 ch48 hodinách deprivácie potravín. Tento vzor podporuje názor FGF21 ako hormónu vyvolaného pôstom, ktorý urýchľuje metabolické úpravy energetického deficitu.

Okrem pečene, FGF21 je tiež produkovaný v bielej a hnedej tukovej tkanivo, pankreasu, a kostrového svalstva. Pri obezite a diabetes 2. typu, cirkulujúce FGF21 koncentrácie sú často dva až tri-násobne vyššie ako u štíhlych, zdravých jedincov. Toto zvýšenie je myšlienka, že predstavujú kompenzačné reakcie na metabolický stres, ale tiež signalizuje vývoj FGF21 odolnosť

FGF21 a energia Homeostáza: Účinky na výdavky na energiu a metabolizmus lipidov

Jedným z najvýraznejších účinkov FGF21 je jeho schopnosť zvýšiť výdavky na energiu. V zvieracích modeloch vedie podávanie FGF21 k významnému zvýšeniu spotreby kyslíka a výroby tepla, čo je účinok sprostredkovaný predovšetkým hnednutím bielej tukovej hmoty. Browning sa vzťahuje na transformáciu bielych adipocytov na béžové alebo britové adipocyty, ktoré expresujú nespájací proteín 1 (UCP1). UCP1 umožňuje mitochondriám rozptyľovať protónový gradient ako teplo, a nie ako produkciu ATP, čím zvyšuje energetické výdavky. FGF21 stimuluje hnednutie ako priamo, pôsobením na adipocyt FGFR1/β-klotho komplexy, a nepriamo prostredníctvom aktivácie sympatického nervového systému a sekrécie ďalších faktorov, ako je irisín a noradrenalín.

FGF21 podporuje aj oxidáciu mastných kyselín v pečeni a tukovom tkanive. Počas hladovania zvyšuje FGF21 pečeň, čím zvyšuje β-oxidáciu mastných kyselín získaných z lipolýzy tukového tkaniva. Tento proces vytvára ketónové telá (acetoacetát a β-hydroxybutyrát), ktoré slúžia ako alternatívne zdroje paliva pre mozog a iné tkanivá. U obéznych zvierat liečba FGF21 znižuje steatózu pečene a znižuje cirkulujúce triglyceridy, čiastočne zvýšením expresie génov podieľajúcich sa na oxidácii mastných kyselín (napr. CPT1A, ACOX1) a znížením expresie lipogénneho génu (napr. SREBP-1c, FAS). Tieto účinky spoločne znižujú tukovú hmotu a zlepšujú metabolické zdravie.

Okrem toho FGF21 ovplyvňuje obchodovanie s lipidmi tým, že zvyšuje klírens lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a znižuje syntézu cholesterolu. Štúdie na ľuďoch s analógmi FGF21 konzistentne preukázali zníženie triglyceridov a LDL cholesterolu spolu so zvýšením HDL cholesterolu. Kombinácia zvýšených výdajov energie, zvýšenej oxidácie tuku a zlepšených pozícií lipidového profilu FGF21 ako silný prostriedok boja proti dyslipidémii súvisiacej s obezitou.

Úloha FGF21 v centrálnom nervovom systéme

FGF21 môže prechádzať cez hematoencefalickú bariéru a pôsobiť priamo na mozog, najmä hypotalamus a oblasti zadného mozgu, ktoré sa podieľajú na energetickej rovnováhe. Centrálne podávanie FGF21 potláča chuť do jedla a zvyšuje výdavky na energiu. Prekvapivo však periférne podávanie FGF21 často nevedie k výraznej anorexii u ľudí; namiesto toho sa zdá, že primárny účinok na energetickú rovnováhu je skôr prostredníctvom zvýšenej termogenézy ako prostredníctvom zníženého príjmu kalórií. Napriek tomu FGF21 signalizuje v mozgu reguláciu cirkadiálnych rytmov, stresových reakcií a stravovacích preferencií. Napríklad sa ukázalo, že FGF21 znižuje preferenciu jednoduchých cukrov a alkoholu, čo naznačuje, že môže pomôcť obmedziť túžby po potravinách s vysokým obsahom kalórií.

Paradox rezistencie FGF21 v obezite

Hoci hladiny FGF21 stúpajú obezitu, očakávané metabolické prínosy sú často oslabené. Tento fenomén, známy ako rezistencia voči FGF21, odráža dobre zavedenú inzulínovú rezistenciu pozorovanú pri diabete 2. typu. V rezistentných stavoch, cieľové tkanivá, ako je biele tukové tkanivo a pečeň, nereagujú adekvátne na FGF21, napriek vysokým cirkulujúcim koncentráciám. Presné mechanizmy, ktoré sú základom FGF21 rezistencie, sú zložité a multifaktoriálne, zahŕňajúce downreguláciu receptorov, poruchu dostupnosti ko-receptorov a intracelulárne signalizačné chyby.

Molekulárne mechanizmy rezistencie

Jedným z hlavných prispievateľov je zníženie β-klotho expresie v adipose tkanive. β-klotho je povinný ko-receptor pre FGF21; bez neho sa FGF21 nemôže účinne viazať na FGF. U obéznych myší a ľudí sa znižuje hladina β-klotho mRNA a hladiny proteínov v podkožnom a viscerálnom tukovom tkanive, čo obmedzuje signál FGF21. Okrem toho chronická expozícia vysokým hladinám FGF21 môže podporiť internalizáciu a degradáciu komplexu receptorov FGF21. Existujú aj dôkazy o zhoršení po sebe nasledujúcich signálov, ako je znížená fosforylácia ERK1/2 a STAT3 a zvýšená aktivita negatívnych regulátorov, ako je SOCS3 (supresor cytokínov signalizácie 3).

[Zápal je ďalším kľúčovým hráčom v rezistencii na FGF21. Obezita je charakterizovaná stavom chronického zápalu nízkeho stupňa so zvýšenou tumor nekrotizujúcou faktorom-α (TNF-α), interleukínom-6 (IL-6) a inými zápalovými cytokínmi. Tieto cytokíny môžu interferovať s FGF21 signálnymi dráhami, najmä aktiváciou c-Jun N-terminálnej kinázy (JNK) a IκB kinázy (IKK), ktoré zhoršujú pôsobenie inzulínu a FGF21. Okrem toho môže endoplazmový retikulálny stres, bežný pri obezite, znížiť β-klotho expresiu a citlivosť FGF21.

Existencia rezistencie FGF21 má významné dôsledky pre terapiu. Jednoducho zvýšenie hladín FGF21 môže byť ďalej s doplnkami alebo génovou terapiou neúčinné, ak cieľové tkanivá nereagujú. To viedlo k rozvoju analógov a variantov FGF21, ktoré majú zvýšenú účinnosť, dlhší polčas a schopnosť obísť mechanizmy rezistencie. Niektoré inžinierske verzie preukázali účinnosť aj na modeloch zavedenej rezistencie, pravdepodobne preto, že sa viažu na širší rozsah subtypov FGFR alebo pôsobia s β-klothou s vyššou afinitou.

FGF21 a Glukóza Metabolizmus: Dôsledky pre diabetes

FGF21 má hlboký vplyv na homeostázu glukózy, čo je sľubný cieľ pre liečbu cukrovky. Hormón zlepšuje citlivosť na inzulín, stimuluje vychytávanie glukózy v periférnych tkanivách a potláča tvorbu glukózy v pečeni. Tieto účinky sú sprostredkované koordinovaným signálom v pečeni, tukovom tkanive a pankrease.

Účinky na pečeň

V pečeni FGF21 tlmí glukoneogenézu znížením expresie kľúčových enzýmov, ako je fosfoenolpyruvát karboxykináza (PEPCK) a glukóza-6-fosfatáza (G6Pase). Tento účinok je čiastočne sprostredkovaný aktiváciou ERK1/2 dráhy a následnou inhibíciou CREB a FoxO1 transkripčnej aktivity. FGF21 podporuje aj syntézu glykogénu, pomáha uchovávať glukózu ako rezervu. Spolu tieto účinky znižujú tvorbu glukózy v pečeni a prispievajú k zníženiu glukózy nalačno. V zvieracích modeloch obezity a cukrovky liečba FGF21 normalizuje hladinu glukózy v krvi nalačno a zlepšuje perorálnu toleranciu glukózy.

Okrem toho, FGF21 znižuje steatózu pečene, ktorá je často spojená s inzulínovou rezistenciou a nealkoholické mastné ochorenie pečene (NAFLD). Zvýšením oxidácie mastných kyselín a znížením de novo lipogenézy, FGF21 zmierňuje hromadenie tukov v pečeni

Účinky na tukové tkanivo

FGF21 stimuluje vychytávanie glukózy v tukovom tkanive translokáciou transportéra glukózy typu 4 (GLUT4) do bunkovej membrány. Tento účinok je nezávislý od inzulínu, čo robí FGF21 obzvlášť cenným v stave závažnej inzulínovej rezistencie. V bielom tukovom tkanive FGF21 potláča aj lipolýzu za určitých podmienok, čím sa znižuje cirkulujúca voľná mastné kyseliny, ktorá by inak zhoršila inzulínovú rezistenciu (problematika známa ako lipotoxicita). FGF21 zároveň podporuje expanziu metabolicky zdravého tukového tkaniva, ktoré môže pomôcť sequesteru mimo pečene a svalov. V hnedom a béžovom tukovom tkanive FGF21 zvyšuje vychytávanie glukózy na palivo termogenézy.

Účinky na Pankreas

FGF21 receptory a β-klotho sú exprimované na bunkách pankreatických ostrovčekov vrátane α a β buniek. V štúdiách na zvieratách FGF21 chráni β-bunky pred apoptózou vyvolanou glukolipotoxicitou, oxidačným stresom a stresom retikulu endoplazmy. Taktiež stimuluje sekréciu inzulínu v podmienkach hyperglykémie, hoci účinok je mierny v porovnaní s inkretínovými hormónmi. Dôležite FGF21 potláča sekréciu glukagónu z α-buniek, čo môže prispieť k zlepšeniu glukózovej tolerancie. FGF21 má preto dvojaký účinok na pankreas: zvyšuje sekréciu inzulínu a zachováva β-buniek pri súčasnom znižovaní uvoľňovania glukagónu. Tieto pankreatické účinky sú aditívou k jeho účinku na pečeň a tukové tkanivo, čím FGF21 pôsobí ako multiorgánový regulátor metabolizmu glukózy.

Terapeutické vývoj: FGF21 analógov v klinických štúdiách

Vzhľadom na jeho široké metabolické výhody, niekoľko FGF21 analógov boli vyvinuté a testované v klinických štúdiách u ľudí. Tieto analógy sú navrhnuté tak, aby zlepšili farmakokinetiku

Pegbelfermin (BMS-986036)

Pegbelfermín je analóg pegylovaného ľudského rekombinantného FGF21, ktorý vyvinul Bristol- Myers Squibb. V štúdiách fázy 2 na nealkoholické steatohepatitídu (NASH) a diabetes 2. typu, pegbelfermín významne znížil obsah tuku v pečeni, zlepšil markery fibrózy a znížil hladinu HbA1c a glukózy nalačno. Pacienti tiež zaznamenali úbytok hmotnosti a zlepšenie lipidových profilov. Niektoré štúdie však zaznamenali gastrointestinálne vedľajšie účinky vrátane nauzey a hnačky a liek vždy nesplnil primárne koncové ukazovatele na vymiznutie fibrózy. Vývoj pegbelfermínu pre NASH sa nakoniec zastavil po výsledkoch zmiešanej fázy 2b, ale poskytol dôkaz o koncepte liečby založenej na FGF21.

Efruxifermín (AKR-001, predtým AMG 876)

Efruxifermín je Fc-FGF21 fúzny proteín vyvinutý Akero Therapeutics. V štúdiách fázy 2b na NASH (napr. štúdia HARMONY), efruxifermín dosiahol významný stupeň rozlíšenia NASH bez zhoršenia fibrózy a tiež zlepšenie tuku v pečeni, HbA1c a telesnej hmotnosti. Raz týždenne boli dobre tolerované dávky s miernymi až stredne závažnými gastrointestinálnymi účinkami. Akero teraz pokračuje v štúdiách fázy 3. Tento úspech naznačuje, že analógy FGF21 sa môžu stať základným kameňom NASH a liečby diabetom.

Ďalšie analógy v rozvoji

Niekoľko ďalších terapií založených na FGF21 je v skorších fázach. [LL-F22]] (dlhodobé FGF21) od LG Chem sa ukázalo ako sľubné v zvieracích modeloch. [NNC0194-0499 je dlhodobo pôsobiaci FGF21 analóg z Novo Nordisk, ktorý bol testovaný pri obezite a cukrovke 2. typu; výsledky ukázali, že úbytok hmotnosti a zlepšenie glukózy. Jedinečným prístupom je vývoj dvojšpecifických molekúl, ktoré aktivujú receptory FGF21 aj GLP-1, zamerané na kombinované metabolické prínosy. Tieto látky ďalšej generácie môžu ponúknuť ešte väčšiu účinnosť so zlepšenou znášanlivosťou.

Výzvy a budúce pokyny

Napriek sľubu liečby založenej na FGF21 zostáva niekoľko problémov. Po prvé, rezistencia FGF21 pri obezite

[Vedľajšie účinky] sú ďalším problémom. Najčastejšie nežiaduce účinky v klinických štúdiách sú gastrointestinálne (nauzea, hnačka, vracanie), ktoré sú vo všeobecnosti mierne, ale môžu ovplyvniť dodržiavanie predpisov. Okrem toho, FGF21 môže spôsobiť zníženie hustoty kostných minerálov v predklinických modeloch, hoci tento účinok nebol doposiaľ jasne pozorovaný v štúdiách u ľudí. Údaje o dlhodobej bezpečnosti kardiovaskulárnych výsledkov a zdraví kostí sú potrebné pred rozsiahlym použitím.

[Podávanie a podávanie [] tiež predstavuje výzvy. Väčšina analógov FGF21 vyžaduje týždenné subkutánne injekcie, ktoré môžu byť menej atraktívne pre pacientov v porovnaní s perorálnymi liekmi. Vývoj dlhšie pôsobiacich verzií alebo perorálnych liekov na podávanie (napr. pomocou peptidov so zvýšenou stabilitou alebo nanonosičov) by mohol zlepšiť pohodlie a dodržiavanie.

Budúce smery zahŕňajú skúmanie kombinovanej liečby. Vzhľadom na FGF21

Okrem toho, pochopenie [[] nariadenia týkajúceho sa špecifických tkanív] signalizácie FGF21 by mohlo umožniť cielenejšie liečby. Napríklad zlepšenie účinku FGF21 v mozgu bez ovplyvnenia periférnych tkanív môže znížiť chuť do jedla bez straty kostí. Podobne aj rozvoj neobjektívnych agonistov, ktorí prednostne aktivujú určité FGF podtypy, by mohol oddeliť prospešné metabolické účinky od nežiaducich vedľajších účinkov.

Nakoniec, úloha FGF21 pri iných ochoreniach , ako sú kardiovaskulárne ochorenia, chronické ochorenia obličiek, a nealkoholické ochorenia tukovej pečene , je aktívne skúma. Hormón , protizápalové a anti-apoptózy vlastnosti môžu rozšíriť jeho užitočnosť mimo metabolických porúch. V nasledujúcich rokoch bude pravdepodobne vidieť vlnu klinických údajov, ktoré objasnia plný potenciál a obmedzenia FGF21-založené terapie.

Záver

Fibroblast Rastový faktor 21 je kritický metabolický hormón, ktorý integruje energetickú rovnováhu, glukózovú homeostasézu a metabolizmus lipidov. Jeho pôsobenie v pečeni, tukovom tkanive, pankrease a mozgu z neho robí jedinečne silný regulátor metabolizmu celého tela. Pri obezite a cukrovke 2. typu predstavuje rezistencia FGF21 výzvu, ale vytvorené analógy preukázali pôsobivú schopnosť znížiť pečeňový tuk, zlepšiť citlivosť na inzulín a podporiť úbytok hmotnosti v klinických skúškach. Hoci prekážky, ako sú gastrointestinálne vedľajšie účinky a dlhodobá bezpečnosť zostávajú, terapeutický plynovod je robustný, s niekoľkými látkami, ktoré postupujú smerom k regulačnému schváleniu. Pokračovanie výskumu molekulárnych mechanizmov FGF21 akcie a rezistencie bude zdokonaliť tieto terapie a môžu uvoľniť nové aplikácie. Vzhľadom na jeho ústrednú úlohu v metabolickom zdraví, FGF21 je kladený stať sa základným kameňom liečby pre globálne epidémie obezity a cukrovky.