Spojenie medzi infekciami v ranom detstve a rozvojom cukrovky 1. typu sa presunulo za hranice len špekulácií, s rastúcim súborom epidemiologických a molekulárnych dôkazov poukazujúcich na príčinný vzťah. Pochopenie tejto súvislosti nie je len akademickým cvičením; má potenciál transformovať preventívne stratégie, zlepšiť včasnú detekciu a v konečnom dôsledku znížiť globálnu záťaž tohto chronického autoimunitného ochorenia. Tento článok skúma povahu cukrovky 1. typu, špecifické infekcie, ktoré sú s tým spojené, biologické mechanizmy v hre, kritické okná zraniteľnosti a čo to znamená pre budúce preventívne opatrenia.

Čo je cukrovka typu 1?

Cukrovka 1. typu je chronický autoimunitný stav, v ktorom telo

Autoimunitný útok je veril byť spustený u geneticky citlivých jedincov jedným alebo viacerými environmentálnymi faktormi, s infekciami je najviac študovaný kandidát. Najsilnejšie genetické rizikové faktory leží v oblasti ľudského leukocytového antigénu (HLA) chelstientally HLA-DR3, HLA-DR4, a HLA-DQ2/DQ8 chápanie antigénov T buniek. Avšak, genetika sama o sebe nemôže vysvetliť rýchly nárast výskytu diabetu typu 1 v posledných desaťročiach, najmä vo vyspelých krajinách, naznačujúci silný environmentálny komponent.

Cukrovka 1. typu sa zvyčajne prejavuje v detstve alebo dospievaní, ale môže sa objaviť v každom veku. Príznaky zahŕňajú nadmerný smäd, časté močenie, chudnutie, únava a rozmazané videnie. Bez náhrady inzulínu, stav je fatálny. Na rozdiel od diabetu 2. typu, typ 1 nemôže byť zvrátený alebo riadený so zmenami životného štýlu sám; vyžaduje celoživotné inzulínové terapie a starostlivé sledovanie glukózy.

Epidemiologické, výskyt cukrovky 1. typu sa zvyšuje približne o 3 - 5% ročne na celom svete, s výrazným geografickým rozdielom. Škandinávske krajiny majú najvyššie miery (napr, Fínsko na ~60 prípadov na 100 000 detí ročne), zatiaľ čo ázijské krajiny majú oveľa nižšie miery. Tento vzorec ďalej podporuje úlohu environmentálnych faktorov

Úloha infekcií v ranom detstve

Infekcie v ranom detstve, najmä vírusové infekcie, sa objavili ako hlavné podozrivé pri spustení autoimunitnej kaskády, ktorá vedie k diabetes typu 1. []hygiene hypotéza] naznačuje, že zníženie expozície mikróbom v ranom veku

Prospektívne kohortné štúdie, najmä nadnárodné [TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) ]] štúdie sledovali tisíce geneticky rizikových detí od narodenia po sledovanie expozície v životnom prostredí a výskyt islet autoanti inžinierov

Enterovírusy

Enterovírusy chromozómy Coxsackie B vírus chromozómy sú najviac dôsledne zapojených skupiny. Mnohopočet meta-analýzy našli štatisticky významnú súvislosť medzi enterovírus infekcie (zistené vírusovou RNA v krvi alebo stolici) a rozvoj ostrovček autoprotilátky alebo klinickej diabetes typu 1. Vírus je často detegovaný krátko pred sérokonverziou, čo naznačuje časový spúšťač. Zvieracie modely ukázali, že Coxsackie B4 vírus môže priamo infikovať a poškodiť ľudské beta bunky v kultúre a vyvolať cukrovku u citlivých myší.

Cytomegalovírusová látka (CMV)

CMV je všadeprítomný herpesvírus, ktorý zvyčajne spôsobuje miernu alebo asymptomatickú infekciu u zdravých detí, ale môže vytvoriť celoživotné latencie. Niektoré štúdie zistili zvýšenú frekvenciu CMV séropozitivity u detí s diabetom typu 1, a CMV DNA bola detegovaná v pankreatickom tkanive pri pitve. CMV je podozrenie na spustenie autoimunity prostredníctvom molekulárnej mimitrie alebo zmenou imunitnej regulácie.

Vírus rubeoly

Vrodená infekcia ružienkou

Rotavírus

Rotavírus, bežná príčina závažnej gastroenteritídy u dojčiat, bol tiež spojený s diabetom typu 1. Zavedenie účinných rotavírusových vakcín v polovici 2000s bolo spojené so znížením výskytu cukrovky typu 1, hoci údaje sú stále objavujúce. Rotavírus môže vyvolať autoimunitu vyvolaním silnej imunitnej odpovede typu Th1, ktorá skrížene reaguje s beta-bunkovými antigénmi.

Iné vírusy

Ďalšie kandidáti zahŕňajú Epstein-Barr vírus (EBV), respiračné syncyciálny vírus (RSV), a parvovírus B19. Avšak dôkazy pre tieto zostáva menej robustné. Načasovanie infekcie sa zdá kritické; vírusové infekcie vyskytujúce sa v prvom roku života

Mechanizmy prepojenia infekcií s autoimunitou

Niekoľko vierohodných biologických mechanizmov vysvetľuje, ako môže infekcia začať alebo urýchliť autoimunitnú deštrukciu beta buniek. Tieto mechanizmy sa vzájomne nevylučujú a môžu pôsobiť v zhode.

Molekulová mimika

Molekulárna mimika sa vyskytuje, keď vírusový proteín veľmi pripomína samoproteín v pankreatických beta bunkách. Imunitný systém vytvára silnú odpoveď proti vírusovému antigénu a v dôsledku štrukturálnej podobnosti, táto odpoveď skrížene reaguje so samým antigénom. Napríklad proteín P2-C vírusu Coxsackie B má homológiu s enzýmom [ dekarboxylázou kyseliny glutámovej (GAD65), hlavným autoantigénom pri cukrovke 1. typu. T bunky, ktoré sú aktivované proti vírusovému P2-C, môžu potom napadnúť beta bunky expresívne GAD65.

Aktivácia lapača

V aktivácii okoloidúcich, infekcia spúšťa lokálne zápalové prostredie v alebo blízko pankreasu. Zápal uvoľňuje antigény beta buniek, ktoré sú normálne skryté pred imunitným systémom (napr. inzulín, IA-2). Dendricové bunky a makrofágy zachytávajú tieto antigény a predstavujú ich naivné T bunky, ktoré sa stávajú aktivovanými proti beta bunke. Samotná infekcia nemusí zdieľať antigény s beta bunkou; slúži len ako iskra, ktorá zapaľuje autoimunitný oheň.

Rozširovanie epitopu

Epitope šírenie odkazuje na proces, kedy počiatočné autoimunitný útok na jeden beta bunkový antigén rozširuje na cieľové iné antigény v priebehu času. Dieťa môže najprv vyvinúť autoprotilátky na inzulín, potom neskôr na GAD65, IA-2, alebo ZnT8. Toto šírenie koreluje s progresiou k klinickej cukrovke. Počiatočná infekcia môže vyvolať reaktivitu proti jednému epitopu, a ako beta bunky sú poškodené a uvoľnenie nových antigénov, imunitný repertoár rozširuje.

Pretrvávajúca vírusová infekcia

Niektoré vírusy môžu vytvoriť pretrvávajúce alebo latentné infekcie v pankrease. Napríklad, enteroviral RNA bola detekcia v pankreatických ostrovčekoch jedincov s diabetom typu 1, čo naznačuje pokračujúcu vírusovú prítomnosť. Trvalá infekcia môže viesť k chronickej nízkej-stupeň zápalu, postupnej dysfunkcie beta buniek, a prípadne imúnny-sprostredkované zničenie. Tento model vysvetľuje, prečo autoimunitné proces môže tlejúci po celé roky pred klinickým nástupom.

Zmenené Gut Mikrobiome

Infekcie v ranom detstve, najmä gastrointestinálne infekcie, môže narušiť vyvíjajúci sa črevný mikrobióm. Zdravý črevný mikrobióm je nevyhnutný pre školenie imunitný systém rozlišovať sa od non-seba. Dysbióza

Kritické okná a rizikové faktory

Načasovanie infekcie vzhľadom na vývoj imunitného systému je prvoradé. Prvé tri roky života sú považované za kritické okno pre imunitný systém , ktorý sa vzdeláva. Počas tohto obdobia, týmus a kostná dreň sú aktívne formovanie T bunky a B bunky repertoáry. Infekcia v tejto fáze môže mať hlbší vplyv na sebatoleranciu.

Materské infekcie počas tehotenstva môže tiež ovplyvniť riziko dieťaťa. Prenatálna expozícia infekcie (napr, CMV, rubeola, alebo dokonca horúčka matky) môže zmeniť plánovanie plodu. Dojčenie poskytuje pasívnu imunitu a môže zmeniť odpoveď dojčiat na vírusové infekcie; formula kŕmenie bolo spojené s mierne zvýšené riziko diabetu typu 1 v niektorých štúdiách. Caesarean časť dodávky, ktorá ovplyvňuje počiatočné mikrobiálnej kolonizácie dieťaťa, bola tiež spojená s vyšším rizikom.

Ďalšie rizikové modifikátory zahŕňajú počet infekcií v prvom roku života, vek dieťaťa pri prvej infekcii, a špecifické vírusovej záťaže alebo sérotypu. Deti, ktoré majú viac vírusových infekcií v ranom veku života môže byť najvyššie riziko, najmä ak nesú vysoko rizikové genotypy HLA.

Dôsledky na prevenciu a včasnú intervenciu

Akumulujúce dôkazy spájajúce infekcie detí s cukrovkou typu 1 otvárajú niekoľko sľubných spôsobov prevencie. Zatiaľ čo žiadny zásah ešte nie je pripravený na klinickú realizáciu, výskum je aktívny.

Vývoj očkovacej látky

Najpriamejšia preventívna stratégia je očkovanie proti zapojeným vírusom. Enterovírusová vakcína

Imunitná modulácia

Ak sa zistí, že dieťa má pretrvávajúcu enteroviálnu infekciu, antivírusová liečba v kombinácii s moduláciou imunity (napr. nízkodávkové anti-TNF látky alebo protilátky na bunkové cielenie T), môže zastaviť alebo spomaliť autoimunitný proces. [[]TrialNet[ a GPPAD (Globálna platforma na prevenciu autoimunitnej cukrovky) konzorciá vykonávajú skúšky zásahov, ako je perorálny inzulín, teplizumab a verapamil, aby oddialili progresiu z autoimunity na klinickú cukrovku.

Včasná kontrola a monitorovanie

Deti s vysokorizikovými genotypmi HLA môžu byť od narodenia podrobené detekčnej kontrole na izolátne autoprotilátky. Štúdia TEDDY ukázala, že pravidelné monitorovanie autoprotilátok môže identifikovať deti s bezprostredným rizikom vzniku cukrovky typu 1. Spojenie autoprotilátkového skríningu s monitorovaním vírusových infekcií (napr. enteroviral RNA v stolici alebo v dýchacích tampónoch) by mohlo umožniť včasnú preventívnu liečbu pred tým, ako dôjde k významnej strate beta buniek.

Zmeny životného štýlu a stravy

Hoci nie je priamo zamerané na infekcie, niektoré modifikovateľné faktory môžu znížiť riziko infekcie alebo jej autoimunitné následky.

  • Exkluzívne dojčenie pre prvé 4 chech6 mesiacov na získanie pasívnej imunity
  • Zabezpečenie primeranej hladiny vitamínu D, ktorý reguluje imunitné funkcie
  • Probiotická suplementácia na podporu zdravého črevného mikrobiómu
  • Oneskorenie zavedenia kravského mlieka a gluténu u geneticky rizikových dojčiat (hoci dôkazy sú zmiešané)

Aktuálne výskumné a budúce smery

Výskum infekcie

  • [TEDDY:[ Pozdĺžna kohorta viac ako 8000 detí s vysokorizikovými génmi HLA, sledovanie infekcií, diéta, mikrobióm a autoprotilátky od narodenia. TEDDY už vyprodukovala významné nálezy spájajúce enterovírusy a rotavírus s autoimunitou ostrovčeka.
  • [TRIGR (skúška na zníženie IDDM v geneticky rizikových oblastiach):[] skúmal, či odstavovanie hydrolyzovaného vzorca (bez intaktných kravských mliečnych bielkovín) znižuje riziko cukrovky. Výsledky boli nepresvedčivé, ale poukázal na zložitosť diétnych intervencií.
  • [GPPAD: Európska sieť testujúca primárne preventívne stratégie vrátane včasnej expozície inzulínu vyvolanej toleranciou a prebiotický/probiotický zásah na formovanie črevného mikrobiómu.
  • [Enterovírusové očkovacie skúšky: Niekoľko biotechnologických spoločností vyvíja vakcíny proti Coxsackie B a iným enterovírusom.

Budúci výskum bude musieť riešiť niekoľko otázok: Ktoré špecifické vírusové sérotypy sú najviac diabetogénne? Môžeme vyvinúť pan-enterovirus očkovacia látka? Aká je úloha virómu (celková vírusová komunita) v čreve? Ako genetika a mikrobióm modulovať odpoveď na infekciu? Pokroky v metagenóme a jednobunkové sekvenovanie pravdepodobne poskytnú odpovede.

Cieľom je v konečnom dôsledku vypracovať stratégiu prevencie s viacerými príčinami: identifikovať geneticky rizikové dojčatá, monitorovať spustenie infekcií a zasiahnuť s vakcínami, antivírusovými liekmi alebo imunitou pred tým, ako sa autoimunita udrží.

Záver

Súvislosť medzi infekciami v ranom detstve a rozvojom cukrovky typu 1 je podporená presvedčivými epidemiologickými údajmi, konzistentnými mechanistickými dôkazmi a sľubnými zvieracími modelmi. Enterovírusy, najmä sa zdá byť kľúčovými hráčmi, hoci iné vírusy, ako CMV, rubeola a rotavírus tiež prispievajú. Pochopenie presného biologického mechanizmu chromozómovej mimikry, aktivácia okolo seba, a pretrvávajúca infekcia

Zatiaľ čo my nie sme ešte vo fáze odporúčania rutinné antivírusové očkovanie alebo skríning pre infekcie u všetkých novorodencov, výskumná trajektória je pozitívna. Ako sa dozvieme viac, možnosť dramaticky znížiť výskyt cukrovky typu 1 chromozómy potenciálne prostredníctvom jednoduchého vakcíny chromozómy bližšie k realite. Pre rodiny s anamnézou cukrovky typu 1, povedomie o týchto spojeniach môže podporiť včasné monitorovanie a účasť na preventívnych skúškach. Pre širšiu lekársku komunitu, pobyt v dramatickom rade tejto vyvíjajúcej sa oblasti je nevyhnutné pre prekladanie výskumu do klinickej praxe.

Ďalšie čítanie pozri v [[]štúdii TEDDY, JDRF chronologicky spúšťací výskum a metaanalýze enterovírusov a diabetes typu 1 . Klinické usmernenia z [CDC a NIH poskytujú aj pozadie na chorobu.