Rastúci dôkaz naznačuje, že životné prostredie vyvíjajúci sa plod skúsenosti v maternici môže formovať dlhodobé zdravotné trajektórie. Medzi najviac týkajúce sa vystavenia životnému prostrediu je znečistenie ovzdušia, komplexná zmes častíc a plynov, ktorá bola spojená so širokou škálou nepriaznivých pôrodných výsledkov a chronických chorôb. Nedávno, výskumníci obrátili svoju pozornosť na špecifické a potenciálne ďalekosiahle dôsledky: zvýšené riziko autoimunitných ochorení neskôr v živote po prenatálnej expozícii znečisteniu ovzdušia. Táto súvislosť, ak sa potvrdí, by mala vážne dôsledky pre politiku zdravia matky, urbanistické plánovanie a naše pochopenie autoimunitných ochorení pôvodu.

Rastúce obavy zo znečistenia ovzdušia a zo zdravotného stavu matiek

Znečistenie ovzdušia je globálna zdravotná kríza. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) znečistenie okolitého ovzdušia predstavuje odhadom 4,2 milióna predčasných úmrtí ročne. Medzi primárne znečisťujúce látky patria jemné tuhé častice (PM[[2,5 ), oxid dusičitý (NO[2), oxid siričitý (SO2) a ozón na zemi. Tieto znečisťujúce látky pochádzajú z vozidiel, priemyselných procesov, elektrární a vykurovania v obytných domoch. Tehotné ženy, ako všetky osoby, sú vystavené týmto znečisťujúcim látkam prostredníctvom inhalácie, ale následky presahujú ich vlastné zdravie. Placenta, kedysi považovaná za ochrannú bariéru, je teraz známa tým, že umožňujú prechod určitých znečisťujúcich látok a ich vedľajších produktov do plodu.

Epidemiologické štúdie trvalo spojené vystavenie matky znečisteniu ovzdušia počas tehotenstva s nižšou pôrodnou hmotnosťou, predčasným narodením a vrodené anomálie. Nedávno, výskumníci začali skúmať subtler a dlhodobejšie výsledky, vrátane neurovývojových porúch, respiračných stavov, a imunitného systému dysregulácie. Rozvoj imunitný systém je obzvlášť zraniteľný, pretože podlieha kritickému programovaniu a dozrievaniu v utero. Rozpady počas tohto okna môže zmeniť krehkú rovnováhu medzi toleranciou a reaktivita, potenciálne nastavenie fázy autoimunitného ochorenia.

Pochopenie autoimunitných chorôb: Komplexná puzzle

Autoimunitné ochorenia predstavujú rôznorodú skupinu porúch, v ktorých imunitný systém chybne zameriava vlastné bunky, tkanivá a orgány. Viac ako 80 rôznych autoimunitných ochorení boli identifikované, vrátane reumatoidnej artritídy, systémový lupus erythematosus, skleróza multiplex, diabetes 1. typu, zápalové ochorenie čriev, a psoriáza. Kolektívne, tieto podmienky postihujú približne 5

Etiológia autoimunitných ochorení je multifaktoriálna, zahŕňajúca komplexnú súhru genetickej citlivosti a environmentálnych spúšťačov. Genome-široké štúdie asociácie identifikovali početné rizikové alely, najmä v rámci hlavnej oblasti komplexu histokompatibility (MHC), ale genetika sama o sebe nemôže vysvetliť rastúci výskyt pozorovaný v posledných desaťročiach. Tento trend poukazuje na faktory životného prostredia ako kľúčových vodičov. Infekcie, diéta, toxíny a psychologický stres boli všetci zapojení. Znečistenie ovzdušia, najmä počas kritických vývojových okien, sa teraz objavuje ako vierohodný a potenciálne modifikovateľný rizikový faktor.

Národné inštitúty zdravia (NIH) poskytuje komplexný prehľad autoimunitných chorôb a prebiehajúci výskum, zdôrazňujúc potrebu identifikovať environmentálne spúšťacie faktory. Pochopenie, ako prenatálne znečistenie ovzdušia môže ovplyvniť autoimunitné ochorenie náchylnosť by mohla otvoriť nové cesty pre prevenciu.

Kritické okno: vývoj imunitného systému plodu

Vývoj ľudského imunitného systému začína skoro v tehotenstve a pokračuje v ranom detstve. Počas prvého a druhého trimestra, hematopoetické kmeňové bunky migrujú z žĺtkového vaku do fetálnej pečene a potom do kostnej drene, vytvorenie základu pre všetky imunitné bunky. Thymus, kde T bunky dozrievajú a podstúpiť výber, je plne tvorený koncom prvého trimestra. Toto obdobie sa vyznačuje rýchlou proliferáciou, diferenciáciou a programovaním imunitných buniek, čo je vysoko citlivé na životné prostredie perturbácie.

Kľúčovým konceptom v fetálnej imunológie je indukcia tolerancie. Fetálny imunitný systém sa musí naučiť rozlíšiť seba od non-seba bez toho, aby sa montovalo škodlivé reakcie proti maternálne tkanivá. To zahŕňa zaujatosť voči regulačné T bunky (Tregs) a protizápalové cytokíny, ako je IL-10. Akékoľvek narušenie tohto starostlivo usporiadaného procesu bez ohľadu na to, či od infekcie, nutričné nedostatok, alebo toxické expozície

Prenatálne znečistenie ovzdušia expozície bolo preukázané, že ovplyvňuje viaceré aspekty imunitného vývoja. Napríklad, štúdie hlásili zmeny v populácie pupočníkovej krvi imunitných buniek, vrátane zmien v podskupinách T buniek, prirodzenej k vrahovej aktivity buniek, a profil cytokínov. Tieto zmeny môžu pretrvávať do detstva a mimo, potenciálne ovplyvňuje riziko alergických a autoimunitných stavov.

Dôkazy spájajúce prenatálne znečistenie s autoimunitnými stavmi

Rastúci organizmus epidemiologického výskumu podporuje súvislosť medzi prenatálne znečistenie ovzdušia a autoimunitné ochorenia u potomkov. Jedným z najštudovanejších výsledkov je diabetes 1. typu, autoimunitné ochorenie, pri ktorom imunitný systém ničí beta bunky produkujúce inzulín v pankrease. Meta-analýza publikovaná v []Environmentálny výskum (viac nedávne štúdie dostupné v PubMed) naznačila, že expozícia PM[[2,5 a NO2] počas tehotenstva je spojená so zvýšeným rizikom cukrovky 1. typu u detí. Podobne niekoľko kohortných štúdií spája expozíciu materského ovzdušia s vývojom autoimunitných ochorení štítnej žľazy a reumatoidnej artritídy v neskoršom živote.

Napríklad, veľká švédska registra-založená štúdia zistila, že deti matiek žijúcich v oblastiach s vysokým NO[[2]] úrovne počas tehotenstva mali výrazne zvýšené riziko vzniku juvenilnej idiopatickej artritídy. Výskum z Kanady a Spojených štátov oznámil podobné nálezy pre systémový lupus erythematosus a roztrúsenej sklerózy. Kým veľkosť efektov sú mierne, rozšírený charakter znečistenia ovzdušia znamená, že aj malé relatívne riziká sa premietajú do značnej populačnej záťažou ochorenia.

Je dôležité poznamenať, že nie všetky štúdie našli konzistentné asociácie. Niektoré sa nepodarilo zistiť súvislosť, ktorá môže byť spôsobená rozdielmi v zmesi znečistenia, metód hodnotenia expozície alebo zraniteľnosti populácie. Napriek tomu celková váha dôkazov podporuje hypotézu, že vystavenie predpôrodnému znečisteniu ovzdušia prispieva k autoimunitnej citlivosti.

Biologické mechanizmy, ktoré podopierajú združenie

Niekoľko vierohodných biologických mechanizmov vysvetľuje, ako prenatálna expozícia látkam znečisťujúcim ovzdušie môže zvýšiť riziko autoimunitného ochorenia. Tieto mechanizmy sa vzájomne nevylučujú a pravdepodobne vzájomne ovplyvňujú zložitými spôsobmi.

Oxidačný stres a zápal

Vzduchové znečisťujúce látky, najmä jemné častice a ozón, sú silnými induktormi oxidačného stresu. Po inhalácii, produkujú reaktívne kyslíkové druhy (ROS) v pľúcach a systémovo. U tehotných žien, to spúšťa zápalovú reakciu matky charakterizovanú zvýšenými hladinami cytokínov, ako sú IL-6, TNF-α a C-reaktívny proteín. Tieto zápalové mediátory môžu prechádzať placentou alebo vyvolať placentárny zápal, vytvára pro-zápalové prostredie pre vyvíjajúci sa plod. Trvalý intrauterinný zápal je známe, že narúša normálne dozrievanie imunitného systému a je spojený so zmenou T-buniek, zníženou aktivitou Tregu a zvýšenou produkciou autoantiliek.

Okrem toho oxidačný stres môže poškodiť bunkové zložky, vrátane DNA, bielkoviny a lipidov. V bunkách plodu imunitného systému, môže toto poškodenie vyvolať aberantné signálne dráhy, ktoré podporujú autoreaktivitu. Antioxidant kapacita plodu je obmedzená, čo je obzvlášť náchylné na oxidačné urážky.

Epigenetické zmeny

Epigenetika odkazuje na dedičné zmeny v génovej expresii, ktoré nemenia DNA sekvenciu sama. DNA metylácia, histónové modifikácie, a non-kódovanie RNA sú kľúčové epigenetické mechanizmy. Životné prostredie, vrátane znečistenia ovzdušia, môže vyvolať epigenetické zmeny, ktoré ovplyvňujú imunitne podmienených génov. Počas vývoja plodu, epigenetické programovanie je vysoko dynamický; chyby v tomto procese môže mať trvalé následky.

Štúdie ukázali, že prenatálna expozícia PM[2,5 a NO2 je spojená so zmenenými vzorkami metylácie DNA v pupočníkovej krvi a placentálnom tkanive. Napríklad rozdiely v metylácii []FOXP3 génu, master regulátor vývoja Tregu, boli pozorované. Redukované [ FOXP3 expresie môžu zhoršiť supresívnu funkciu Tregs, čo vedie k strate sebatolerancie. Podobne bola hlásená zmenená metylácia génov kódujúcich receptory podobné toll (TLR) a cytokínov, potenciálne skiptingových imunitných reakcií voči prozápalovému stavu.

Epigenetické modifikácie môžu tiež ovplyvniť vývoj týmusu a proces negatívneho výberu, kde sú eliminované samo-reaktívne T bunky. Rozpady v tymimickej epitelovej bunkovej funkcie v dôsledku znečistenia vyvolané epigenetické zmeny by mohli viesť k úniku autoreaktívne klony do periférie.

Prerušenie imunitnej tolerancie a regulačných ciest

Centrálne pre prevenciu autoimunity je vytvorenie a udržanie imunitnej tolerancie. Fetálny imunitný systém je prirodzene zaujatý voči tolerancii prispôsobiť matku. To sa dosiahne prevahou Tregs, tolerogénne dendritické bunky, a rovnováhu cytokínov, ktoré uprednostňujú protizápalové reakcie (napr, IL-10, TGF-β). Vystavenie znečisteniu ovzdušia môže narušiť túto krehkú rovnováhu.

Štúdie na zvieratách preukázali, že expozícia matky časticiam výfukových plynov nafty vedie k zníženiu počtu a funkcii Treg u potomkov spolu so zvýšenými reakciami efektorových T-buniek. Tieto zmeny sú sprevádzané zvýšenou citlivosťou na autoimunitný zápal na modeloch roztrúsenej sklerózy a artritídy. Štúdie na ľuďoch odrážajú tieto nálezy: pupočníková krv dojčiat s vyšším výskytom prenatálneho znečistenia vykazuje znížené proporcie Tregu a zvýšené hladiny prozápalových markerov.

Okrem narušenia Treg, látky znečisťujúce ovzdušie môžu meniť funkciu antigénov-predstavujúce bunky (APC) a rovnováhu Th1/Th2/Th17 dráh. Prechod k odpovediam Th17, napríklad, je zapojený do mnohých autoimunitných ochorení. Prenatálna expozícia PM[[2,5 bola spojená so zvýšenými hladinami IL-17 v pupočníkovej krvi, čo naznačuje programovanie imunitného systému smerom k patogénnejšiemu profilu.

Úloha tuhých častíc a plynov

Je dôležité si uvedomiť, že rôzne zložky zmesi znečistenia ovzdušia môžu mať odlišné účinky. Jemné častice (PM[2,5) môžu preniknúť hlboko do pľúc a vstúpiť do krvného obehu, nesúc adsorbované organické zlúčeniny a kovy, ktoré priamo interagujú s imunitnými bunkami. Oxid dusičitý (NO[2), marker znečistenia súvisiaceho s dopravou, je silný oxidant a bol spojený so zvýšeným pľúcnym a systémovým zápalom. Ozón, zatiaľ čo menej dobre študovaný v prenatálnom kontexte, vyvoláva oxidačný stres. Pochopenie, ktoré znečisťujúce látky sú najviac škodlivé môžu viesť cielené zásahy.

Dôsledky pre verejné zdravie a politiku

Potenciálne prepojenie medzi prenatálnou znečistením ovzdušia a autoimunitnou citlivosťou na ochorenie má významné dôsledky pre verejné zdravie. Ak by sa potvrdilo, že by to pridalo autoimunitné ochorenia do už rozsiahleho zoznamu zdravotných výsledkov, ktoré možno pripísať zlej kvalite ovzdušia. To zdôrazňuje naliehavú potrebu politík zameraných na zníženie úrovne znečistenia okolitého prostredia, najmä v blízkosti obytných oblastí a škôl.

Na regulačnej úrovni sú nevyhnutné prísnejšie normy pre PM[[2,5, NO2 a iné znečisťujúce látky. WHO nedávno sprísnila svoje usmernenia o kvalite ovzdušia, ale mnohé krajiny ešte stále prekračujú tieto ciele. Implementácia nízkoemisných zón, podpora verejnej dopravy a elektrických vozidiel a investície do obnoviteľných zdrojov energie môžu prispieť k čistejšiemu ovzdušie.

Pre poskytovateľov zdravotnej starostlivosti, povedomie o tejto asociácii môže informovať poradenstvo pre tehotné ženy. Kým jednotlivci nemôžu kontrolovať všetky environmentálne expozície, niektoré kroky môžu znížiť riziko. Patrí medzi ne použitie vnútorných čističov vzduchu s HEPA filtrami, vyhnúť sa vysoko-dopravné oblasti počas cvičenia, zatváranie okien počas znečistenia hroty, a zabezpečenie adekvátne vetranie pri varení alebo pomocou krby. Tehotné ženy žijúce v silne znečistených oblastiach môžu mať prospech z personalizovaného hodnotenia rizika a v niektorých prípadoch, relokácie, ak je to možné.

Výživové intervencie môžu tiež ponúknuť ochranu. Dieteky bohaté na antioxidanty (vitamíny C a E, selén, polyfenoly) môžu zmierniť oxidačný stres a zápal. Kyselina listová suplementácia, už odporúčaná na prevenciu defektov neurálnej trubice, môže mať ďalšie výhody pre imúnne programovanie. Avšak, suplementácia by nemala nahradiť zníženie expozície na zdroji.

Agentúra pre ochranu životného prostredia (EPA) poskytuje zdroje na kvalitu ovzdušia a zdravie vrátane indexu kvality ovzdušia (AQI), ktorý môže pomôcť jednotlivcom plánovať outdoorové aktivity. Kampane na ochranu verejného zdravia by sa mali zamerať na tehotné ženy s jasnými odkazmi o vyhýbaní sa časom a miestam s nízkou kvalitou ovzdušia.

Budúce výskumné smery

Zatiaľ čo existujúce dôkazy je sugestívne, mnoho otázok zostáva. Prospektívne kohortné štúdie s komplexným hodnotením expozície

Výskum by mal tiež skúmať génové interakcie prostredia. Genetické varianty, ktoré ovplyvňujú detoxikačné enzýmy (napr, GST, NQO1) alebo imunitné regulačné gény môžu zmeniť citlivosť na znečistenie spôsobené autoimmuncie. Okrem toho, úloha mikrobiómu, ktorý je sám ovplyvnený znečisťovanie ovzdušia

A nakoniec, intervenčné štúdie sú potrebné. Náhodné skúšky vzduch filtrácie zariadení alebo materskej antioxidant suplementácie počas tehotenstva by mohli poskytnúť priamy dôkaz o prínosoch. Takéto štúdie by bolo náročné, ale uskutočniteľné u vysoko rizikových populácií.

Záver

Hypotéza, že prenatálne vystavenie znečisteniu ovzdušia zvyšuje citlivosť na autoimunitné choroby je podporená rastúcim telom epidemiologických a mechanistických dôkazov. Rozvoj imunitného systému je mimoriadne citlivý na environmentálne urážky a látky znečisťujúce ovzdušie pôsobia prostredníctvom oxidačného stresu, epigenetickej reprogramovania a narušenia imunologickej tolerancie. Zatiaľ čo je potrebný ďalší výskum na potvrdenie rozsahu tohto účinku a identifikáciu najzraniteľnejších populácií, zásada prevencie nám diktuje, aby sme teraz konali s cieľom znížiť expozíciu. Zlepšenie kvality ovzdušia nielen chráni zdravie očakávaných matiek, ale má aj potenciál znížiť výskyt oslabenia autoimunitných podmienok v budúcich generáciách. To je výzva, ktorá vyžaduje koordinované opatrenia od tvorcov politiky, zdravotníckych pracovníkov, výskumných pracovníkov a komunít vo všeobecnosti.