Ľudský imunitný systém sa nevyskytuje plne vytvorený pri narodení; je vytesaný v priebehu mesiacov a rokov prostredníctvom komplexného dialógu medzi genetikou a prostredím. Medzi najsilnejšie vplyvy životného prostredia sú mikrobiálne expozície, ktoré sa vyskytujú počas detstva, najmä v gastrointestinálnom trakte. Skoré antibiotické kurzy sa stali ústredným bodom imunologického výskumu, pretože môžu radikálne zmeniť toto mikrobiálne vzdelávanie, potenciálne narušiť vytvorenie dlhodobej imunologickej tolerancie. Zatiaľ čo antibiotiká sú naďalej nevyhnutné pre liečbu bakteriálnych infekcií, ich rozšírené používanie

Skoré vystavenie antibiotikám a zdurenie imunitného systému

Dojčatá a malé deti dostávajú antibiotiká častejšie ako akákoľvek iná veková skupina, s infekciami dýchacích ciest, otitis media, a infekcie močových ciest, ktoré tvoria väčšinu predpisov. Napriek tomu prvé 1000 dní života

Tieto zmeny nastavili štádium rozpadu imunitnej tolerancie [], v ktorom pôvodne navrhovali zníženie infekcií detí v sanitovanom prostredí, ktoré prispelo k zvýšeniu miery alergií. Dnes sa tento koncept vyvinul do [ hypotézy antimikrobiálnej deprivácie, ktorá zdôrazňuje úlohu používania antibiotík v ranom veku, dodávky kaesarínov, kŕmenie kaesarínom a ďalšie faktory, ktoré znižujú mikrobiózu. Antibiotiká sú obzvlášť disruptívne, pretože sa selektívne nezameriavajú na patogény; zabíjajú alebo inhibujú širokú škálu baktérií vrátane komenzálnych kmeňov, ktoré sú nevyhnutné pre vzdelávanie imunitného systému. Výsledná dysbióza nerovnováha v zložení a funkcii mikrobiomeu (Tregs), môžu narušiť vývoj regulačných T buniek (T-helper), zmeniť rovnováhu T-podskupín a narušiť integritu črevnej bariéry.

Dôsledky pre mechanizmy imunitnej tolerancie

Imunitná tolerancia je proces, ktorým imunitný systém zabraňuje napadnutiu vlastného tkaniva, diétnych antigénov a prospešných mikróbov v tom, že týmus a kostnej drene, kde sa samo-reaktívne lymfocyty sú odstránené alebo je alergické. Periférna tolerancia zahŕňa ďalšie záruky: Tregs potláča autoreaktívne bunky, anergia zabraňuje nevhodnej aktivácii, a imunita výsady chráni určité tkanivá. Brušná mikroflóra hrá kritickú úlohu pri formovaní centrálnej aj periférnej tolerancie tým, že poskytuje antigénne stimulácie a produkujú metabolity, ktoré modulujú imunitné bunky funkcie.

Včasné antibiotické kurzy môžu tieto cesty narušiť niekoľkými spôsobmi:

  • [Využitie priaznivých bakteriálnych rodov
  • [Upravte mikrobiálnu diverzitu
  • [Derém mastných kyselín krátkeho reťazca (SCFA) [ , ako je butyrát, propionát a acetát, sú produkované komenzálnymi baktériami počas fermentácie vlákniny. Butyrát je silný inhibítor histónu deacetylázy, ktorý upreguluje expresiu Foxp3 v Tregs. Antibiotické indukovaná deplécia SCFA tak ohrozuje funkciu Treg a integritu črevnej bariéry.
  • [Th1/Th2 nerovnováha , Zní ená mikrobiálna signalizácia môže zvýrazni imunitnú odpoveď na Th2 dominantný profil, zvýhodòuje produkciu IgE a alergický zápal. Predpokladá sa, že táto zmena je dôsledkom zmenšených cytokínov IL-12 a interferónu γ.
  • [Porucha črevnej bariéry
[

V semennej štúdii Kummeling et al. (2007) sa zistilo, že dojčatá, ktoré dostávali antibiotiká v prvom roku života, mali 2,5-násobne vyššie riziko vzniku astmy do siedmich rokov po úprave na mätúce faktory, ako sú anamnéza rodičovskej alergie a sociálno-ekonomický stav. Početné následné kohorty potvrdili tento vzťah medzi dávkou a reakciou.

]

Experimentálne modely poskytujú mechanistickú jasnosť. Myši liečení širokospektrálnymi antibiotikami počas novorodeneckého obdobia vykazujú zníženú frekvenciu Foxp3+ regulačných T buniek v čreve-pridruženom lymfoidnom tkanive a mezentérnych lymfatických uzlín. Keď neskôr čelia alergénom (napr. ovalbumín alebo domáci prachový mite), u týchto myší sa vyvinie prehnaný zápal dýchacích ciest, eozinofilná infiltrácia a odpovede IgE špecifické pre alergény. Podobne, antibiotická dysbióza vyvolaná v murivých modeloch urýchľuje nástup cukrovky 1. typu u neobéznych diabetických (NOD) myší, čo podopiera úlohu mikrobiómu v autoimunite.

Epidemiologické dôkazy a riziká dlhotrvajúcej choroby

Rozsiahle pozorovacie štúdie konzistentne spájajú skorú expozíciu antibiotikami s celým radom ochorení sprostredkovaných imunitnými systémami. Metaanalýza 21 štúdií, vrátane viac ako 200 000 detí, zistila, že užívanie antibiotík pred prvým vekom bolo spojené so zvýšeným rizikom astmy u detí o 50 percent (pomer pravdepodobnosti [OR] 1,50, 95 % CI 1,35

Pre atopickú dermatitídu, systematické preskúmanie 12 štúdií hlásené NR 1,26 (95 % CI 1,15 .338) pre expozície antibiotikám v plienkach. Potravinové alergie ukazujú podobný vzor: švédska kohorta viac ako 1 milión detí zistil 14% zvýšenie v diagnostike potravinovej alergie pre každý ďalší cyklus antibiotika počas prvého roka. Okrem alergických podmienok, včasné užívanie antibiotík bolo zapojené do zápalového ochorenia čriev (IBD). Dánska celoštátna kohorta štúdia hlásila o 40 % vyššie riziko vzniku Crohnova choroba alebo suché kolitídy pred desiatimi rokmi u detí, ktoré dostávali antibiotiká v plienkach, s najsilnejšími združeniami pre tých, ktorí boli liečení látkami, ktoré výrazne menia črevnú mikroflóru, ako sú makrolidy a metronidazol.

Dôkazy sa vzťahujú aj na autoimunitné ochorenia. Fínska pôrodná kohorta pozorovala vyšší výskyt cukrovky typu 1 u detí, ktoré dostali viac antibiotických cyklov pred dvoma rokmi. Zatiaľ čo reziduálne mätúce nemožno vylúčiť, konzistenciu medzi populáciami, gradienty reakcie na dávku a vierohodné biologické mechanizmy silne podporujú príčinný vzťah. Dve užitočné odkazy pre lekárov sú komplexné preskúmanie []]Vatanen et al. (2018) o interakciách s mikrobiom a metaanalýza Zhao et al. (2018) o použití antibiotika a astme v detstve .

Mechanistika cesty: Mimo SCFA

Hoci je vyčerpanie SCFA dobre uznané, nedávny výskum odhalil ďalšie mechanizmy spájajúce antibiotiká s imunitnou dysreguláciou:

  • [ Zmeny metabolizmu žlčových kyselín
  • [Tryptophanový metabolizmus
  • [Mast cell modulation
  • [Epigenetické preprogramovanie , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
  • [Praktovať na týmus

Tieto cesty pravdepodobne pôsobí v zhode; čistý efekt závisí od typu antibiotika, trvanie, počet kurzov, a infant

Praktické stratégie na zmierňovanie dlhodobých rizík

Poskytovatelia zdravotnej starostlivosti môžu prijať opatrenia založené na dôkazoch na zníženie neúmyselných imunologických dôsledkov včasných antibiotík a zároveň na účinné riadenie bakteriálnych infekcií:

  • [Praktické antimikrobiálne spravovanie ie 30 % ambulantných pediatrických antibiotických predpisov nie sú potrebné, najmä pre akútne infekcie stredného zápalu a horných dýchacích ciest predpokladaného vírusového pôvodu.
  • [Pozrite sa na látky s úzkym spektrom
  • [Zoznamovať súbežné probiotiká ] , že viaceré meta-analyz ie naznačujú, , e [[FLT: 2] Lactobacillus[[FLT: 3] a [[FLT: 4]Bifidobacterium[[FLT: 5]]] , obsahujúce probiotiká, ktoré sa podávajú spolu s antibiotikami, môžu znížiť riziko hnačky súvisiacej s antibiotikami a môžu pomôcť zachovať mikrobiálnu rozmanitosť. Prebiotiká ako galaktoligosacharidy môžu tiež podporovať prospešné baktérie.
  • Povzbudzujúce dojčenie • Ľudské mlieko poskytuje oligosacharidy, ktoré selektívne vyživujú Bifidobacterium a obsahuje sekretory IgA, ktoré tvaruje infant , imúnny vývoj. Dojčenie po dobu najmenej šiestich mesiacov je spojené s nižšími rizikami alergií a môže čiastočne kompenzovať negatívne účinky antibiotík.
  • [Monitor vysokorizikové dojčatá • Deti, ktoré v detstve absolvovali viac antibiotických cyklov, najmä širokospektrálne látky, by mali byť monitorované na vznik alergickej (sipot, ekzém, reakcie z jedla) alebo autoimunitných symptómov. Skoré odporúčanie pre alergénnu alebo gastroenterológa môže uľahčiť včasnú intervenciu.
  • [Vzdelávať rodičov • Zdieľať rozhodovanie s opatrovateľmi o rizikách a prínosoch antibiotickej liečby je veľmi dôležité. Vysvetlenie, že mnohé bežné infekcie sa vyriešia bez antibiotík a že zbytočné užívanie môže mať dlhodobé imunitné následky, pomáha zosúladiť očakávania.

[CDC

Budúce pokyny a klinické usmernenia

Pediatrické spoločnosti po celom svete stále viac zdôrazňujú rozvážne používanie antibiotík. Americká akadémia pediatrie (AAP) odporúča, aby antibiotiká boli predpísané len vtedy, keď klinické dôkazy silne naznačujú bakteriálnu infekciu, a že najužší účinný prostriedok je vybraný na najkratšiu dobu. AAP tiež podporuje bdelé čakanie na nekomplikovanú akútnu otitis media u detí starších ako šesť mesiacov.

Budúci výskum pravdepodobne ďalej zdokonalí tieto usmernenia. Rozsiahle randomizované skúšky intervencií na liečbu antibiotikami sú potrebné na posúdenie ich vplyvu na dlhodobé alergické a autoimunitné výsledky. Biomarkery ako fekálny kalprotektín, sérový zonulin (marker črevnej priepustnosti) a mikrobiálne metabolity môžu jedného dňa identifikovať dojčatá s najvyšším rizikom imunitnej dysregulácie po vystavení antibiotikám. Pokročilé metagémové sekvencie a metabolické metódy umožnia lekárom monitorovať odolnosť voči mikrobiómom a prispôsobiť zásahy, ako sú presné probiotiká, ktoré sa zameriavajú na špecifické chýbajúce taxóny alebo postbiotické doplnky, ktoré poskytujú prospešné metabolity.

Ďalšou novou hranicou je úloha používania antibiotika počas gravidity a laktácie u matky. Predbežné dôkazy naznačujú, že prenatálna expozícia antibiotikom môže zmeniť novorodencov mikrobióm pri narodení a ovplyvniť imunitný vývoj. Napríklad, nórska skupina zistila, že použitie antibiotika u matky v tehotenstve bolo spojené s vyšším rizikom astmy u potomstva, aj po úprave pre detské antibiotikum použitie. Budúce smernice môžu byť potrebné riešiť predpisu v perinatálnom období rovnako.

Nakoniec, personalizované medicína prístupy, ktoré integrujú individuálne chápanie mikrobiómov profil, genetická citlivosť, a klinická história by mohli riadiť výber antibiotík a trvanie minimalizovať nežiaduce imunologické účinky bez ohrozenia kontroly infekcie. Kým sa tieto nástroje stanú rutinou, obozretné používanie antibiotík vedený zásady správcovstva zostáva najúčinnejšou stratégiou.

Záver

Včasné kurzy antibiotík môžu výrazne pretvoriť vyvíjajúci sa imunitný systém tým, že narušia črevnú mikrobiológiu, ktorá zvyčajne orchestruje vytvorenie imunitnej tolerancie. Epidemiologické dôkazy sú silné: expozícia v plienkach, najmä opakovaným alebo širokým spektrom pôvodcov, zvyšuje riziko astmy, atopickej dermatitídy, potravinových alergií, zápalových ochorení čriev a prípadne cukrovky typu 1. Mechanismické štúdie odhaľujú viacnásobné spôsoby vyčerpania SCFA, nerovnováhu Th1/T2, črevnú bariérovú dysfunkciu, epigenetické zmeny a modifikovanú žlčovú kyselinu a metabolizmus tryptofánu, ktoré spoločne narúšajú funkciu regulačných T-buniek a toleranciu voči prerušeniu. Klinici môžu zmierniť tieto riziká prostredníctvom antimikrobiálnej usmerňovania, preferenčného používania antibiotických látok s úzkym spektrom, podpory dojčenia a starostlivého monitorovania rizikových detí. Pokračovanie výskumu úlohy v oblasti mikrobiome a imunitného vzdelávania bude ďalej objasnené optimálne stratégie, ale bezprostredná nevyhnutnosť je jasná: antibiotiká sa musia používať s presnosťou a obmedzeniami, najmä počas kritických skorých okien imunitného vývoja.