Vznikajúce spojenie medzi vírusovými infekciami a autoimunitnou cukrovkou

Po celé desaťročia, výskumníci sa snažili pochopiť, prečo niektorí jedinci rozvíjať Diabetes typu 1, zatiaľ čo iní s podobným genetickým pozadím nie. Zatiaľ čo genetická predispozícia hrá jasnú úlohu, environmentálne spúšťa sa zdá byť rovnako kritický. Medzi najzávažnejšie enterovírusmi sú vírusové infekcie, najmä tie, ktoré sú spôsobené enterovírusmi. Nedávne epidemiologické a molekulárne štúdie poskytli stále dôkaz, že enterovírusy môžu iniciovať alebo urýchliť autoimunitné deštrukciu beta buniek produkujúcich inzulín v pankrease. Pochopenie tohto vzťahu nie je len akademické cvičenie; ponúka potenciálne cesty pre preventívne vakcíny, antivírusovej terapie, a včasné intervenčné stratégie, ktoré by mohli zmeniť priebeh tohto chronického ochorenia.

Čo sú enterovírusy?

Enterovírusy sú veľký rod RNA vírusov patriacich do rodiny [Picornaviridae. Sú medzi najbežnejšie ľudské patogény na celom svete, ktoré každoročne nakazia odhadnuté miliardy jedincov, najmä dojčiat a malých detí. K týmto vírusom patria poliovírusy, koxsakivírusy A a B, echovírusy a nedávno identifikované enterovírusy D68 a A71. Tieto vírusy sú vysoko prenosné a zvyčajne sa šíria fekálno-orálnou cestou, hoci dýchacie kvapky a priamy kontakt s kontaminovanými povrchmi tiež prispievajú k ich šíreniu.

Väčšina enterovírusových infekcií sú asymptomatické alebo produkujú len mierne príznaky, ako je horúčka, nevoľnosť, a mierne respiračné alebo gastrointestinálne rozrušenie. Avšak, niektoré sérotypy môžu spôsobiť vážnejšie ochorenia, vrátane ochorenia rúk, nôh a úst, vírusová meningitída, myokarditída, perikarditída, a akútne ochabnutej myelitídy. Vzhľadom k tomu, že tieto vírusy sú všadeprítomné a infikovať takmer všetky deti, kým dosiahnu dospelosť, ich potenciálna úloha pri spúšťaní chronickej autoimunitné ochorenia, ako je diabetes typu 1 je významnou verejného zdravia záujmu.

Kľúčové enterovírusy sérotypy Implikované u diabetikov

Nie všetky enterovírusy sa zdajú byť rovnako spojené s diabetom typu 1. Väčšina výskumu sa zamerala na skupinu s coxsackievírusom B, najmä CVB1, CVB3, CVB4 a CVB5. Tieto sérotypy demonštrujú osobitný tropizmus pre pankreatické tkanivo a boli detegované v pankrease novo diagnostikovaných pacientov s diabetom typu 1. Enterovírus A71 a niektoré echovírusy boli tiež spojené s islet autoimunity, ale dôkaz je najsilnejší pre skupinu B koxsackievírusy.

Diabetes 1. typu: Stručný prehľad

Cukrovka 1. typu je autoimunitná porucha charakterizovaná selektívnym zničením beta buniek produkujúcich inzulín v ostrovčekoch pankreasu Langerhans. Táto deštrukcia vedie k absolútnemu nedostatku inzulínu, ktorý si vyžaduje celoživotnú exogénnu inzulínovú terapiu. Ochorenie sa zvyčajne prejavuje v detstve alebo dospievaní, aj keď prípady vzniku dospelých sú čoraz viac známe. Genetická citlivosť, primárne vyvolaná génmi ľudského leukocytárneho antigénu (HLA) triedy II, je nevyhnutná, ale nie dostatočná pre vývoj ochorenia. Miera zhody medzi identickými dvojčatami je len asi 30 až 50 percent, čo naznačuje, že environmentálne faktory sú tiež nevyhnutné.

Autoimunitný proces často začína mesiace až roky pred objavením klinických príznakov. Počas tejto predklinické fázy, autoprotilátky proti inzulínu, kyseliny glutámovej dekarboxylázy (GAD65), antigénu 2 (IA-2), a zinkový transportér 8 (ZnT8) sa objaví v krvi. Prítomnosť dvoch alebo viacerých týchto autoprotilátok silne predpovedá progresiu do klinickej diabetu. Otázka je, čo spúšťa túto autoimunitnú kaskádu u geneticky citlivých jedincov. Vírusové infekcie, najmä enterovirus, sa objavili ako popredné kandidáti.

Dôkazy spájajúce enterovírusy s cukrovkou 1. typu

Hypotéza, že enterovírusy môžu spôsobiť diabetes 1. typu nie je nová. Prvé prípady z 60. rokov popisované deti, u ktorých sa vyvinula cukrovka krátko po výskyte infekcií koxsackievírusom. Odvtedy sa rozsiahle telo výskumu nahromadilo z epidemiologických štúdií, vírusových detekčných testov, zvieracích modelov a ľudských patologických vzoriek.

Epidemiologické štúdie

Početné štúdie zistili vyššiu frekvenciu enterovírusových infekcií u detí, u ktorých sa neskôr vyvinuli isletové autoprotilátky alebo progresia do klinického typu 1 Diabetes v porovnaní s rovnocennými kontrolami. Meta-analýza viac ako 20 prípadových kontrolných štúdií hlásila štatisticky významný pomer pravdepodobnosti približne 3 až 4 pre enterovírusovú infekciu u diabetických jedincov oproti nediabetickým jedincom. Spojenie je obzvlášť silné, keď sa infekcie vyskytujú v ranom detstve, kritické obdobie pre rozvoj imunitného systému a tolerantné zriadenie.

Prospektívne štúdie pôrodnej kohorty, ako je fínska typu Diabetes predikcia a prevencia (DIPP) a štúdia diabetu Autoimunity u mladých (DAISY), sledovali deti od detstva cez dospievanie. Tieto štúdie zistili, že enterovírus infekcie zistené v stolici alebo vzorky krvi často pred výskytom ostrovček autoprotilátky v týždňoch až mesiacoch. Časový vzťah podporuje kauzálnu úlohu, a nie len náhodu.

zistenie vírusovej RNA v pankreatickom tkanive,

Snáď najpriamejší dôkaz pochádza zo štúdií pankreatického tkaniva získaného od darcov orgánov s diabetom typu 1. Použitie vysoko citlivých techník, ako sú RT-PCR a in situ hybridizácia, niekoľko výskumných skupín detekovalo enterovírusovú RNA v ostrovčekoch diabetických pacientov s frekvenciou výrazne vyššou ako v nediabetických kontrolách. Vírusová RNA bola lokalizovaná na samotné beta bunky a jej prítomnosť koreluje so znakmi zápalu a stresu beta- buniek. Niektoré štúdie tiež detekovali enterovírusový proteín v ostrovčekoch, čo naznačuje aktívnu vírusovú replikáciu.

Hoci nie všetky štúdie priniesli pozitívne výsledky, celkový vzorec je konzistentný: podskupina pacientov s cukrovkou typu 1 vykazuje známky pretrvávania enterovírusu v rámci ich pankreasu. Táto perzistencia môže viesť k chronickej, nízko-stupňovej zápalovej reakcii, ktorá postupne narúša beta-bunkovú hmotnosť.

Vzory zvierat

Inokulácia citlivých kmeňov myší s určitými sérotypmi Coxsackievirus B môže vyvolať syndróm podobný cukrovke charakterizovaný hyperglykémiou, insulitídou a deštrukciou beta- buniek. Tieto modely umožňujú výskumníkom rozložiť molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom vírusovej autoimunity. Napríklad, Coxsackievirus B4 bolo preukázané, že infikuje beta bunky priamo, čo vedie k poškodeniu sekrécie inzulínu a smrti buniek. V niektorých modeloch myší, infekcia spúšťa skrížene reaktívne imunitné odpovede, ktoré sa zameriavajú na vírusové antigény a samých antigény na beta bunky, fenomén známy ako molekulárna mimikrória.

Mechanizmus poškodenia beta-celu vyvolaného vírusom

Ako presne enterovírusy spúšťajú alebo urýchľujú cukrovku typu 1? Odpoveď pravdepodobne zahŕňa viaceré, vzájomne prepojené mechanizmy, ktoré sa líšia v závislosti od vírusového kmeňa, hostiteľa genetiky, a načasovanie expozície.

priama vírusová infekcia beta buniek,

Enterovírusy môžu infikovať ľudské beta bunky in vitro a in vivo. Vírus získava vstup cez špecifické receptory na povrchu buniek, najmä Coxsackievirus a adenovírus receptor (CAR) a rozpad akcelerujúci faktor (DAF). Po vnútri, vírus replikuje, spôsobuje bunkový stres, poruchu syntézy inzulínu, a nakoniec lýzy buniek. Dokonca aj sublytické hladiny infekcie môžu narušiť funkciu beta buniek zmenou génovej expresie a spustením endoplazmického retikulového stresu. Ak je dostatočný počet beta buniek zničený priamou vírusovou lýzou, klinická cukrovka môže vzniknúť bez významnej autoimunitnej zložky. Avšak v mnohých prípadoch sa zdá, že poškodenie je imúnno-sprostredkované.

Aktivácia automatických reaktívnych T buniek

Keď enterovírusy infikujú pankreas, výsledný zápal najíma imunitné bunky na miesto. Aktivované T bunky, makrofágy, a dendritické bunky uvoľňujú cytokíny, ako je interferón alfa a tumor nekrotizujúci faktor-alpha. Tento zápalové milieu môže aktivovať autoreaktívne T bunky, ktoré boli predtým spiace. Tieto T bunky potom cieľové beta bunky, rozpoznávanie samých antigénov uvoľnených z poškodených buniek a podporu ďalšie imunitné deštrukcie. Tento aktivačný mechanizmus pre okolostojacich nevyžaduje vírus zdieľať molekulárne podobnosti s beta-bunkovými antigénmi.

Molekulová mimika

Špecifickejší mechanizmus zahŕňa skríženú reaktivitu medzi vírusovými proteínmi a beta-bunkovými autoantigénmi. Napríklad proteín P2-C s koxsackievírusom B zdieľa homológiu s glutamátom dekarboxylázou (GAD65), hlavným autoantigénom v diabete typu 1. T bunky alebo protilátky vytvorené proti vírusovému proteínu môžu omylom rozpoznať GAD65 na beta bunkách, čo vedie k autoimunitnému útoku. Dôkazy pre molekulárnu mimikráciu sa našli v oboch štúdiách a zvieracích modeloch, hoci jeho relatívny prínos v porovnaní s aktiváciou okolostojacich zostáva predmetom diskusie.

Indukcia interferónu a autoimunity

Enterovírusová infekcia beta buniek spúšťa silnú vrodenú imunitnú odpoveď vrátane tvorby interferónov typu I. Hoci interferóny sú nevyhnutné pre antivírusovú obranu, podporujú aj aktiváciu autoreaktívnych lymfocytov a zvyšujú reguláciu expresie molekúl HLA I na beta bunkách. Táto zvýšená expresia HLA zvyšuje viditeľnosť beta buniek pre cytotoxické T bunky, zvyšuje riziko autoimunitnej deštrukcie. Štúdie pankreatického tkaniva od pacientov s diabetes mellitus 1. typu preukázali charakteristický interferónový podpis, čo naznačuje pokračujúcu antivírusovú odpoveď v rámci ostrovčekov.

Genetická citlivosť a vírusové interakcie

Nie každý infikovaný enterovírusom sa vyvíja diabetes typu 1. Genetické pozadie hrá kľúčovú úlohu pri určovaní, či vírusová infekcia spúšťa autoimunitu alebo je očistená bez následkov. Najsilnejšie genetické rizikové faktory sa nachádzajú v oblasti HLA, najmä HLA-DR3 a HLA-DR4 haplotypy. Tieto molekuly predstavujú antigény do T buniek, a špecifické varianty HLA môžu byť efektívnejšie pri prezentovaní vírusových peptidov alebo self-peptidov, ktoré vyvolávajú krížovo reaktívne odpovede.

Prispievajú aj gény, ktoré nie sú HLA. Polymorfizmus génov zapojených do vrodenej imunity, ako [IFIH1][ (zahŕňajúci vírusový RNA snímač MDA5) a [TLR3 (a toll-like receptor, ktorý rozpozná vírusovú dvoj-slepú RNA), ovplyvňuje silu a kvalitu antivírusovej odpovede. Varianty, ktoré poskytujú slabšiu odpoveď interferónu, môžu umožniť, aby vírusy pretrvávali dlhšie v hostiteľovi, čím sa zvyšuje možnosť autoimunitnej indukcie. Naopak, príliš silné reakcie môžu spôsobiť nadmerné poškodenie tkaniva a zápal.

Dôsledky na prevenciu a liečbu

Rastúci dôkaz spájajúci enterovírusy s diabetom 1. typu otvára niekoľko sľubných spôsobov pre intervenciu. Ak je potvrdený príčinný vzťah, prevencia vyvolávacej infekcie by teoreticky mohla znížiť výskyt cukrovky. Aj čiastočná prevencia by mala obrovské prínosy pre verejné zdravie, vzhľadom na celoživotné bremeno inzulínovej závislosti a komplikácií súvisiacich s diabetom.

Antivirotiká

Vakcína zameraná na enterovírus sérotypy najviac silne spojené s diabetom typu 1 by mohla byť silným preventívnym nástrojom. Niekoľko kandidujúcich vakcín pre koxsackievírus B je v predklinické a včasné klinické vývoj. Účinná očkovacia látka by musela pokryť viac sérotypov, aby sa zabezpečila široká ochrana. Vzhľadom na to, že enterovírus infekcie vyskytujú predovšetkým v ranom detstve, ideálna očkovacia látka by bola podaná počas detstva, čo by bolo kompatibilné s existujúcimi detskými imunizačnými schémami.

Výzvy zostávajú. FDA a iné regulačné agentúry budú vyžadovať spoľahlivé údaje o bezpečnosti a účinnosti, vrátane dôkazu, že očkovanie nevedomky nezvyšuje riziko autoimunitného ochorenia. Avšak precedens vakcíny proti detskej obrne dokazuje, že enterovírusová vakcinácia je možná a môže výrazne znížiť záťaž ochorenia.

Antivírusová liečba

Pre deti, ktoré už boli vystavené enterovírusu a vykazujú skoré príznaky autoimunity ostrovčeka, antivírusové lieky môžu pomôcť zachovať funkciu beta-buniek. Priamo pôsobiace antivirotiká, ako sú inhibítory viažuce kapsid (napr. pleconaril) a inhibítory proteázy sú predmetom skúmania, hoci zatiaľ žiadna nebola schválená pre enterovírus infekcie u ľudí. Včasná liečba by mohla teoreticky odstrániť pretrvávajúce vírusové rezervoáry v pankrease a zastaviť autoimunitný proces, než sa stane nezvratný.

Klinické štúdie testovanie antivírusových látok u jedincov s vysokým rizikom pre diabetes 1. typu sú v počiatočných fázach. Takéto štúdie vyžadujú starostlivé sledovanie autoprotilátkového stavu, metabolické markery, a klinické výsledky v priebehu rokov sledovania, čo je logisticky náročné, ale nevyhnutné.

Imunitné modulujúce prístupy

Alternatívna alebo doplnková stratégia zahŕňa moduláciu imunitnej odpovede na prevenciu vírusovo indukovanej autoimunity bez oslabenia antivírusovej imunity. Napríklad blokovanie interferónu typu I, ktoré signalizuje alebo inhibuje špecifické prozápalové dráhy, môže znížiť riziko poškodenia beta- buniek a zároveň umožniť vírusový klírens. Niekoľko imunomodulačných látok vrátane teplizumabu (anti-CD3 protilátky), preukázali sľub, že oddialia nástup cukrovky typu 1 u vysoko rizikových osôb, hoci tieto liečby sa zameriavajú skôr na autoimunitnú odpoveď ako na vyvolanú infekciu.

Kombinácia prístupu zahŕňajúce antivírusovú liečbu a moduláciu imunity by mohla byť obzvlášť účinná, pričom by sa riešila tak stimulujúca spúšťačka, ako aj následná autoimunitná kaskáda.

Budúce výskumné smery

Dôležité otázky zostávajú nezodpovedané. Ktoré enterovírusy sú najviac diabetogénne? Je načasovanie infekcie vzhľadom na vek a iné environmentálne expozície vec? Sú niektoré deti geneticky náchylné k perzistentných enterovírusov infekcií, a môžeme ich identifikovať pred autoimunitou vyvíja? Veľké-rozsiahle prospektívne štúdie s častým odberom vírusov a citlivé molekulárne detekčné metódy sú potrebné na objasnenie týchto problémov.

CDC poskytuje podrobné informácie o prenose enterovírusu a záťaži ochorenia . Pochopenie ekológie týchto vírusov v rôznych populáciách pomôže zlepšiť stratégie prevencie.

Pokroky v sieťach darcov orgánov urobili pankreatické tkanivo ľahšie k dispozícii pre výskum. Spolupracujúce iniciatívy, ako je Sieť pre darcov pankreatických orgánov s cukrovkou (nPOD) vytvorili neoceniteľné vzorky na štúdium úlohy vírusov v patogenéze diabetu. [Komplexné hodnotenie uverejnené v []Diabetologia zhŕňa dôkazy spájajúce enterovírus s diabetom typu 1 a zvýrazňuje medzery v poznatkoch].

Vývoj ľudskej enterovírusovej vakcíny zostáva vysokou prioritou. [ClinicTrials.gov uvádza niekoľko prebiehajúcich štúdií skúmajúcich antivírusové látky a vakcíny pre enterovírusové ochorenia. Vzhľadom na pokrok týchto skúšok výskumníci dúfajú, že výsledky prenesú do klinickej praxe.

[Národný inštitút pre cukrovku a trávne a ochorenia obličiek (NIDDK) poskytuje dôkladné pozadie na patofyziológiu a výskumné priority typu 1 [[FLT: 1]]. Integrácia virologického ochorenia s imunologickou a genetickou technikou bude nevyhnutná pre odbúranie komplexnej príčinnej súvislosti tohto ochorenia.

Záver

Vzťah medzi enterovírusmi a diabetom typu 1 predstavuje jeden z najsľubnejších vedie k pochopeniu environmentálnych spúšťačov autoimunitného ochorenia. Konvergentné dôkazy z epidemiológie, patológie, molekulárnej biológie a zvieracích modelov podporuje hypotézu, že enterovírusové infekcie, najmä sérotypy coxsackievírusu B, môžu iniciovať alebo urýchliť zničenie beta-buniek u geneticky citlivých jedincov. Mnoho mechanizmov pravdepodobne prispievajú, vrátane priamej vírusovej cytotoxicity, aktivácie imunitného systému okoloidúcich, molekulárnej mimikry a autoimunity vyvolanej interferónom.

Ak je potvrdená kauzálna úloha enterovírusov, dôsledky pre verejné zdravie sú podstatné. Bezpečná a účinná enterovírusová vakcína podaná v ranom veku by mohla zabrániť časti prípadov cukrovky typu 1, zatiaľ čo antivírusová liečba a lieky modulujúce imunitný systém môžu spomaliť progresiu u tých, ktorí už vyvinuli autoimunitu. Pokračujúce investície do výskumu, spoločné siete tkanivových zdieľaní a dobre navrhnuté klinické skúšky budú nevyhnutné na prevedenie týchto vedeckých poznatkov do hmatateľných výhod pre pacientov a rodiny postihnutých diabetom typu 1.

Dôkazová základňa je dostatočne silná na to, aby si vyžadovala naliehavé opatrenia. Cesta vpred si vyžaduje multidisciplinárne úsilie, ktoré zjednocuje virológov, imunologistov, endokrinológov a epidemiológov v spoločnom poslaní znížiť záťaž tejto náročnej choroby.