Disfunkcija ščitnice in diabetes sta dve najpogostejši endokrini motnje, ki se pojavljajo v klinični praksi, in njihovo sožitje predstavlja pomemben izziv za obvladovanje bolnika. Hipertiroidizem, opredeljen s prekomerno sintezo in izločanjem ščitničnih hormonov iz ščitnice, lahko vpliva skoraj na vsak organski sistem, vključno z ledvicami. Za posameznike s sladkorno boleznijo, dodatek hipertiroidizma lahko začini tveganje za razvoj ali pospeševanje diabetične bolezni ledvic (DKD). DKD je vodilni vzrok za kronično ledvično bolezen in končni fazi ledvične bolezni po vsem svetu, in razumevanje spremenljivih dejavnikov tveganja, kot je ščitnični status, je bistvenega pomena za izboljšanje rezultatov.

Razumevanje hipertiroidizma in bolezni diabetičnih ledvic

Hipertiroidizem je posledica prekomerne aktivnosti ščitnice, kar vodi do povišanih ravni trijodotironina (T3) in tiroksin (T4). Pogosti vzroki vključujejo Graves bolezen, toksične vozlič goiter, in tiroiditis. Sistemski učinki hipertiroidizma vključujejo povečano bazalno presnovo, tahikardijo, hipertenzijo in povečano simpatično aktivnost živčnega sistema. Te spremembe neposredno vplivajo na ledvično hemodinamiko. Tiroidni hormoni so znani za povečanje srčnega učinka in zmanjšanje sistemske žilne odpornosti, ki lahko privede do povečanega pretoka krvi v ledvicah in povečanega hitrosti glomerulne filtracije (GFR). Sčasoma lahko kronična hiperfiltracija strese glomeruli in prispevajo k poškodbi ledvic.

Diabetična ledvična bolezen se razvije pri znatnem deležu bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2. Vztrajna hiperglikemija sproži kaskado presnovnih in hemodinamskih sprememb, ki poškodujejo glomerularno kletno membrano, mezangialne celice in podocite. Proteinurija, upadanje GFR in morebitna odpoved ledvic karakterizirajo napredovanje DKD. Patogeneza vključuje napredne končne produkte glikacije, aktivacijo sistema renin- angiotenzin- aldosteron, vnetje in oksidativni stres. Ko hipertiroidizem superimpozira na to že ogroženo stanje, lahko posledični fiziološki sev pospeši izgubo delovanja ledvic.

Epidemiologija in klinična pomembnost

Epidemiološke študije kažejo na večjo prevalenco motenj delovanja ščitnice pri sladkornih bolnikih v primerjavi s splošno populacijo. Nekatera poročila kažejo, da ima do 10–15 % posameznikov s sladkorno boleznijo neko obliko bolezni ščitnice, pri čemer se hipertiroidizem pojavlja pri približno 2–5 % teh bolnikov. Soobstoj hipertiroidizma in sladkorne bolezni ni zgolj naključje; skupni avtoimunski mehanizmi, zlasti pri diabetesu tipa 1 in Gravesovi bolezni, pogosto temeljijo na obeh pogojih. Tudi pri diabetesu tipa 2 lahko presnovne motnje vplivajo na delovanje ščitnice.

Klinična opazovanja so povezala hipertiroidizem z poslabšanjem glikemične kontrole in povečano odpornost proti insulinu. Zvišani ščitnični hormoni pospešujejo nastajanje glukoze v jetrih in povečajo absorpcijo glukoze v črevesju, lahko poslabšajo hiperglikemijo. Slaba glikemična kontrola je dobro uveljavljena gonilo napredovanja DKD. Zato lahko hipertiroidizem posredno pospeši poškodbe ledvic zaradi vpliva na presnovo glukoze, poleg neposrednih učinkov na ledvice.

Prekrivanje dejavnikov tveganja

Tako hipertiroidizem in diabetična ledvična bolezen delijo več dejavnikov tveganja, vključno s hipertenzijo in dislipidemijo. Nenadzorovan hipertiroidizem pogosto dvigne sistolični krvni tlak in širi srčni tlak. Hipertenzija je ključnega pomena za napredovanje DKD, kot povečanje intraglomerulnega tlaka poslabša glomerulosklerozo. Poleg tega hipertiroidizem vpliva na presnovo lipidov, običajno znižuje skupni holesterol in LDL, vendar povečuje proste maščobne kisline in trigliceridov. Te spremembe lipidov ne more biti povsem benigen; spremenjeni lipidni profili lahko vplivajo na žilno zdravje in prispevajo k ledvični mikrovaskularnim poškodbam.

Kako hipertiroidizem lahko pospeši diabetično ledvično bolezen

Interakcija med hipertiroidizmom in diabetično boleznijo ledvic vključuje več medsebojno povezanih poti. V nadaljevanju so podrobno opisani primarni mehanizmi, skozi katere hipertiroidizem lahko pospeši DKD.

Hemodinamične spremembe: glomerulna hiperfiltracija in hipertenzija

Pri zdravih posameznikih, ta hiperfiltracija je običajno dobro prenaša, vendar v okolju sladkorne bolezni, ledvice so že pod stresom hiperfiltracije zaradi hiperglikemije, posredovanih mehanizmov. Kombinacija lahko potiska GFR do suprafiziološke ravni, kar povzroča mehanski sev na glomerulnih kapilare. Sčasoma, to vodi v poškodbe podocitov, mezangialne ekspanzije, in progresivno glomerulosklerozo.

Poleg tega hipertiroidizem pogosto inducira ali poslabša hipertenzijo. Hormoni ščitnice povečati občutljivost kardiovaskularnega sistema za kateholamine, kar povzroči povečanje srčnega utripa in kontraktilnost. Posledica je zvišanje sistoličnega krvnega tlaka prenaša neposredno na glomeruli. Tudi skromno zvišanje krvnega tlaka lahko pospeši DKD, še posebej, ko je v kombinaciji z okvarjeno avtoregulacijo, ki se vidi v diabetičnih ledvicah. Nezmožnost aferent arteriole, da se ustrezno skrči v odziv na visok tlak izpostavlja glomerulus škodljive barotrauma.

Presnovne in vnetljive poti

Presežek ščitnični hormoni spodbujajo katabolično stanje, ki lahko poslabša presnovne nepravilnosti sladkorne bolezni. T3 spodbuja jetrno glukoneogenezo in glikogenolizo, povečanje ravni glukoze v krvi. Ta učinek lahko prepreči koristi glukozo-nižanje zdravil in vodi v trajno hiperglikemijo. Kronična hiperglikemija poganja nastanek naprednih glikacijskih končnih izdelkov (AGE), ki se kopičijo v ledvicah in aktivirajo receptorje, ki spodbujajo vnetje in fibrozo.

Poleg tega je hipertiroidizem povezan s provnetnim stanjem. Zvišani ščitnični hormoni povečajo proizvodnjo provnetnih citokinov, kot so tumorje nekroza faktor-alfa (TNF-α), interlevkin-6 in C-reaktivna beljakovina. Ti vnetni mediatorji imajo osrednjo vlogo v patogenezi DKD s spodbujanjem zunajceličnega matričnega odlaganja, novačenje imunskih celic in in indukcijo apoptozo podocitov. Vnetje spodbuja tudi endotelijsko disfunkcijo, še dodatno ogroža ledvično mikrovaskulaturo.

Oksidativni stres in endotelijska disfunkcija

Oksidativni stres je znak hipertiroidizma in diabetične bolezni ledvic. Hormoni ščitnice povečajo mitohondrijsko aktivnost in porabo kisika, kar vodi do povečane proizvodnje reaktivnih vrst kisika (ROS). Pri sladkorni bolezni hiperglikemija sama poganja ROS generacijo po več poteh, vključno s poliolsko potjo in aktivacijo proteinske kinaze C. Dodatek učinka hipertiroidizma na oksidativni stres lahko preplavi antioksidativne obrambe, kar povzroči peroksidacijo lipidov, poškodbo DNK in modifikacijo beljakovin. V ledvicah oksidativni stres poškoduje podocite, tubulne celice in endotelijske celice, kar pospeši zmanjšanje ledvične funkcije.

Endotelijska disfunkcija nadalje povezuje hipertiroidizem z napredovanjem DKD. Normalna endotelijske funkcije je bistvenega pomena za vzdrževanje žilnega tona in preprečevanje adhezije levkocitov. Pretirani hormon ščitnice ovira biološko uporabnost dušikovega oksida, kar vodi do vazokonstrikcije in povečanega žilne prepustnosti. V glomerululusu endotelijska disfunkcija prispeva k albuminuriji in napredovanju glomeruloskleroze. Kombinacija oksidativnega stresa in endotelijske poškodbe ustvarja začaran cikel, ki spodbuja ledvično fibrozo.

Klinični dokazi in ugotovitve raziskav

Številne klinične študije so raziskale povezavo med motnjami delovanja ščitnice in boleznijo ledvic pri sladkornih bolnikih. Raziskave, ki so neposredno preučevale hipertiroidizem in napredovanje DKD, so sicer omejene, vendar razpoložljivi dokazi podpirajo škodljivo povezavo.

Opazovalne študije

Prospektivna kohortna študija objavljena v Journal of Clinical Endocrinology & Presnova je sledila bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 in hipertiroidizmom v več letih. Študija je pokazala, da so tisti z nezdravljenim ali neustrezno zdravljenim hipertiroidizmom imeli hitrejše zmanjšanje ocenjene GFR in večjo incidenco makroalbuminurije v primerjavi z nadzorom diabetike evtiroidov. Po korekciji za zmedle dejavnike, kot so starost, krvni tlak in izhodiščno delovanje ledvic, je hipertiroidizem ostal neodvisen napoved napredovanja DKD.

Druga navzkrižna analiza z uporabo podatkov iz National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) je pokazala, da so bile med odraslimi s sladkorno boleznijo višje ravni prostega T4 povezane z nižjimi stopnjami eGFR in višjimi stopnjami albumina v urin. Razmerje je vztrajalo po prilagoditvi za glikemično kontrolo in kardiovaskularne dejavnike tveganja. Te ugotovitve kažejo, da lahko celo subklinični hipertiroidizem prispeva k ledvični okvari pri populaciji diabetikov.

Poleg tega so poročila o primerih in majhne serije primerov opisali hitro poslabšanje delovanja ledvic pri sladkornih bolnikih po nastopu hipertiroidizma, z izboljšanjem po obnovi evtiroidizma. Čeprav ta opažanja zahtevajo potrditev v večjih preskušanjih, poudarjajo možno reverzibilnost hipertiroidizma povzročene poškodbe ledvic.

Možnost za reverzibilnost

Eden od spodbudnih vidikov je, da je hipertiroidizem je ozdravljiv pogoj. Študije so pokazale, da doseganje evtiroidnega statusa z antitiroidnimi zdravili, radioaktivni jod, ali kirurgija lahko vodi do stabilizacije ali celo izboljšanje delovanja ledvic pri nekaterih sladkornih bolnikih. Na primer, študija, ki preučuje vpliv zdravljenja z metamimazolom na ledvične parametre ugotovljeno, da je normalizacija ščitničnih hormonov povezana z znižanjem krvnega tlaka, zmanjšano proteinurijo in počasnejše zmanjšanje eGFR. Koristi so bili najbolj izraziti pri bolnikih z zmerno DKD in brez drugih večjih soobolezni.

Vendar pa je stopnja reverzibilnosti odvisna od trajanja in resnosti hipertiroidizma, kot tudi obstoječi obseg ledvične fibroze. Ko je prišlo do znatne glomerulosklerozo, obnovitev evtiroidizem ne more popolnoma obrniti poškodbe ledvic, vendar lahko prepreči nadaljnje napredovanje. To poudarja pomen zgodnjega odkrivanja in agresivno upravljanje motenj delovanja ščitnice pri sladkornih bolnikih.

Management obravnava

Za klinike, ki skrbijo za bolnike s sladkorno boleznijo, ima priznanje hipertiroidizma kot spremenljivega dejavnika tveganja za napredovanje DKD neposredne posledice za presejalne preglede in zdravljenje.

Pregled in spremljanje

Trenutne smernice Ameriškega združenja za diabetes priporočajo redno ocenjevanje delovanja ščitnice pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 zaradi velike razširjenosti avtoimunske bolezni ščitnice. Za sladkorno bolezen tipa 2 se priporoča ciljno presejanje v prisotnosti sugestivnih simptomov, kot so hujšanje, palpitacije, tremor, vročina intoleranca ali nepojasnjeno poslabšanje glikemičnega nadzora. Glede na možen vpliv na zdravje ledvic je treba delovanje ščitnice oceniti tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo z novonastalo ali hitro napredujočo DKD, še posebej, če sta hipertenzija ali proteinurija nesorazmerni s stopnjo glikemičnega nadzora.

Rutinsko spremljanje delovanja ledvic s serumskim kreatininom, eGFR in razmerjem med albuminom in kreatininom v urinu je v diabetikih standardno. Pri bolnikih z znanim hipertiroidizmom je treba te meritve opraviti vsaj dvakrat letno, da se ugotovijo zgodnje spremembe.

Zdravljenje hipertiroidizma pri bolnikih z DKD

Izbira zdravljenja hipertiroidizma v okviru diabetične bolezni ledvic zahteva skrbno obravnavo. Antitiroidna zdravila, kot sta methimazol in propiltiouracil so učinkovita, vendar nosijo tveganja, vključno z agranulocitozo in hepatotoksičnost. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic, odmerjanje zdravila lahko potrebna prilagoditev, in redno spremljanje krvne slike in jetrnih encimov je bistvenega pomena. Radioaktivna terapija z jodom je varna alternativa za številne bolnike, vendar lahko povzroči prehodno poslabšanje hipertiroidizma pred terapevtskim učinkom, ki lahko začasno stres ledvice. Pri hudi DKD, zlasti z znatno proteinurijo ali nizko GFR, multidisciplinarni vnos iz endokrinologije, nefrologije, in radiologija je priporočljivo.

Kirurška tiroidektomija je rezervirana za bolnike s kontraindikacijami zdravil in radioaktivni jod, ali tiste z velikimi goiters, ki povzročajo kompresivne simptome. Postopek je lahko kurativna, vendar so perioperativna tveganja večja pri bolnikih z napredovalo ledvično boleznijo zaradi morebitnih elektrolitskih motenj in srčno-žilne nestabilnosti. Post-tiroidektomija, vseživljenjsko nadomeščanje ščitnice hormona je potrebno, in je potrebno skrbno odmerjanje, da bi se izognili prekomernemu zdravljenju.

Hkrati je ključnega pomena strogo obvladovanje sladkorne bolezni. Optimalna glikemična kontrola – s ciljnim HbA1c, običajno pod 7 % (53 mmol/mol) pri večini ne-nosnih odraslih – lahko upočasni napredovanje DKD. Prisotnost hipertiroidizma lahko zahteva pogostejše prilagoditve odmerka insulina ali peroralnih zdravil. Krvni tlak z zaviralci sistema renin- angiotenzin je močno priporočljivo zmanjšati intraglomerulni tlak in proteinurijo. Statinsko zdravljenje pomaga pri obvladovanju dislipidemije, čeprav se lahko ravni lipidov spremenijo, ko se normalizira ščitnični status.

Multidisciplinarni pristop

Zapletenost obvladovanja hipertiroidizma pri diabetični bolezni ledvic zahteva timsko-based pristop. Zdravniki, endokrinologi, nefrologi, in dietiti bi morali sodelovati pri oblikovanju individualiziranega načrta zdravljenja. Izobraževanje bolnikov je tudi ključno: posamezniki morajo razumeti pomen upoštevanja zdravil, redno spremljanje in modifikacije življenjskega sloga, kot so omejitev natrija in upravljanje telesne teže. Cilj je doseči evtiroidizem in ohraniti optimalen nadzor sladkorne bolezni, da se ohrani delovanje ledvic, kolikor dolgo je mogoče.

Prihodnje usmeritve in raziskovalne potrebe

Medtem ko trenutni dokazi podpirajo povezavo med hipertiroidizmom in pospešenim DKD, še vedno veliko vprašanj. obsežne prospektivne študije, ki vključujejo serijske meritve ščitničnih hormonov, delovanje ledvic in biomarkerji poškodbe ledvic so potrebni za ugotovitev vzročnosti in količinsko velikost tveganja. Klinična preskušanja morajo raziskati, ali lahko zgodnje zdravljenje subkliničnega hipertiroidizma prepreči nastanek DKD ali počasno napredovanje pri sladkornih bolnikih. Mehanske študije z uporabo živalskih modelov lahko pomagajo omiliti molekularne poti, zlasti vlogo receptorjev ščitničnih hormonov v ledvicah in njihovo interakcijo z glukozno presnovo.

Poleg tega je treba primerjati vpliv različnih zdravil za hipertiroidizem na ledvične izide. Na primer, ali radioaktivna terapija z jodom povzroča drugačne dolgoročne učinke na ledvice kot zdravila proti tiroidom? Obstajajo specifične podskupine bolnikov s sladkorno boleznijo, kot so tisti s proteinurijo ali zmanjšano GFR, ki imajo več koristi od agresivnega upravljanja ščitnice? Odgovori na ta vprašanja bodo izboljšali klinične smernice in izboljšali oskrbo bolnikov.

Sklep

Hipertiroidizem ima več učinkov na ledvice, ki lahko zajezijo škodo, ki jo je že povzročila sladkorna bolezen. S hemodinamskimi spremembami, povečanim oksidativnim stresom, vnetjem in poslabšanjem glikemičnega nadzora, lahko presežni ščitnični hormoni pospešijo napredovanje diabetične bolezni ledvic. Klinični dokazi, čeprav niso izčrpni, kažejo na dosledno povezavo med hipertiroidizmom in hitrejšim upadom delovanja ledvic pri sladkornih bolnikih. Na srečo je hipertiroidizem ozdravljivo stanje, in doseganje evtiroidnega statusa lahko pomaga stabilizirati ali izboljšati ledvične parametre. Kliniki morajo ohraniti visok indeks suma za motnje delovanja ščitnice pri sladkornih bolnikih, zlasti tistih z nepojasnjenim poslabšanjem delovanja ledvic. Zgodnje odkrivanje in celovito upravljanje obeh pogojev ponuja najboljšo priložnost za ohranitev zdravja ledvic in preprečevanje napredovanja bolezni ledvic v končni fazi.

Zunanje povezave: