Epidemiologija hipotiroidizma pri sladkorni bolezni

Prevalenca hipotiroidizma pri sladkorni populaciji je bistveno večja kot pri splošni populaciji. Približno 10–15 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 ima izrazit hipotiroidizem, do 20% pa ima subklinični hipotiroidizem. Pri sladkorni bolezni tipa 1 so številke še bolj osupljive – približno 30–40 % bolnikov se v življenju razvijejo ščitnična protitelesa (predvsem protitelesa proti ščitnici in peroksidazi) in 15–20 % napredujejo v klinično hipotiroidizem. Ženske s sladkorno boleznijo so nesorazmerno prizadete: razmerje med ženskami in moškimi za hipotiroidizem pri pristopu k sladkorni bolezni 5:1. Tveganje se povečuje s starostjo, daljšim trajanjem sladkorne bolezni in prisotnostjo drugih avtoimunskih stanj, kot so celiakinska bolezen ali Addisonova bolezen. Ta visoka stopnja soocerbonov zahteva sistematične presejalne protokole v vsaki kliniki za diabetes.

Povezava med hormoni ščitnice in homeostazo glukoze

Hormoni ščitnice (tiroksin, T4, in trijodotironin, T3) so glavni regulatorji bazalne presnove, presnove ogljikovih hidratov in delovanja insulina. Njihov vpliv obsega več organskih sistemov, ki sodelujejo pri ravnanju z glukozo, vključno s trebušno slinavko, jetra, skeletne mišice in prebavila. Ko se raven ščitničnega hormona zniža, kot pri hipotiroidizmu, se ti sistemi premaknejo v stanje zmanjšane porabe glukoze in poveča proizvodnjo glukoze v jetrih, kar ustvarja milieu, ki lahko poslabša nadzor nad glikemično.

Hormoni ščitnice in občutljivost za insulin

Eden od najbolj kritičnih učinkov hipotiroidizma je njegov vpliv na občutljivost za insulin. Hormoni ščitnice neposredno modulirajo izražanje in translokacijo glukoznega prenašalca tipa 4 (GLUT4) v adipoznem tkivu in skeletnih mišicah. V hipotiroidnih stanjih se izražanje GLUT4 zmanjša, kar zmanjša sposobnost celic za jemanje glukoze iz krvnega obtoka kot odziv na insulin. Ta periferna odpornost proti insulinu sili celice beta trebušne slinavke, da izločajo več insulina za vzdrževanje normoglikemije, kar dodatno obremeni že oslabljen sistem pri sladkornih bolnikih. Študije so pokazale, da je celo subklinični hipotiroidizem (rahlo povišan TSH z normalnim T4) povezan s povečano odpornostjo in večjim tveganjem za napredovanje v overt diabetes. Poleg tega ščitnični hormoni uravnavajo izražanje substrata insulinskih receptorjev-1 (IRS-1) in fosfositide 3-kinaze (PI3K), ključne mediative za povratno zaviranje insulinskega signaliranja. Zmanjšane ravni T3 te poti, dodatno omilijo delovanje insulina na celični ravni. Neto učinek je stanje odpornosti celotnega telesa, ki ga insulinska zdravila, vendar se v predizolimi.

Izhod jetrne glukoze

Jetra imajo osrednjo vlogo pri ohranjanju ravnovesja glukoze v krvi z glikogenolizo in glukoneogenezo. Ščitni hormoni zavirajo jetrno glukoneogenezo pod normalnimi pogoji, tako da uravnavajo izražanje glukoneogenih encimov, kot sta fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK) in glukoza-6-fosfataza. Hipotiroidizem lahko zmanjša ta supresivni učinek, kar vodi v povečano nastajanje glukoze iz jeter. Hkrati vpliva tudi očistek insulina v jetrih; hipotiroidizem zmanjša razgradnjo insulina v jetrih, podaljša razpolovni čas cirkuliranega insulina. To lahko sprva kaže na koristi, vendar lahko vodi do nepredvidljivih potreb po insulinu in poveča tveganje za pozni hipoglikemijo, zlasti pri bolnikih, ki se zdravijo z insulinom. Stopnja povečane jetrne izhodne vrednosti glukoze je povezana z resnostjo hipotiroidizma – bolnikih z globokim hipotiroidizmom (TSH > 50 mi.eo.i./L) lahko kaže 20-30% porast v bazalni proizvodnji glukoze v jetrih v primerjavi z eutiroidnim nadzorom glukoze.

Absorpcija glukoze v prebavilih

Hormoni ščitnice vplivajo na absorpcijo hranil iz prebavil. V hipotiroidizmu, upočasnjeno gastrointestinalno gibljivost in zmanjšan pretok krvi v črevesju lahko upočasni absorpcijo glukoze po obrokih. Medtem ko to lahko topih postprandialnih glukoznih konic, lahko povzroči tudi nepravilne vzorce vstopa glukoze v krvni obtok, komplicirajo čas insulina ali peroralnih hipoglikemičnih učinkovin. Poleg tega malabsorpcija, ki včasih spremlja hipotiroidizem lahko vpliva na biološko razpoložljivost nadomestkov ščitničnega hormona in sladkorne bolezni zdravil, ki zahtevajo skrbno spremljanje odmerka. Gastropareza – pogosta pri dolgotrajni sladkorni bolezni – še spojine to vprašanje. Bolniki z diabetično gastroparezo in hipotiroidizem so še posebej zahtevni za obvladovanje, saj čas absorpcije glukoze postane zelo spremenljiv. Uporaba stalnega spremljanja glukoze lahko pomaga prepoznati te vzorce in usmerjajo obrok-čas prilagoditev insulina.

Klinične posledice za bolnike z diabetesom

Soobstoj hipotiroidizma in sladkorne bolezni predstavlja edinstvene klinične izzive. Ti dve bolezni delita prekrivajoče se simptome – utrujenost, spremembe telesne mase in intoleranco za prehlad – kar lahko oteži prepoznavanje motenj delovanja ščitnice pri sladkorni populaciji. Poleg tega lahko presnovne motnje, ki jih povzroča hipotiroidizem, prikrijejo ali posnemajo slab diabetični nadzor, kar vodi do nepotrebnih prilagoditev zdravil in povečanega tveganja za neželene dogodke.

Vpliv na sladkorno bolezen tipa 1 proti sladkorni bolezni tipa 2

Razmerje med hipotiroidizmom in diabetesom se razlikuje glede na diabetes tipa. Pri diabetesu tipa 1, avtoimunski motnji, je prevalenca avtoimunske bolezni ščitnice (Hashimoto's tiroiditis) izrazito povišana. Do 30% ljudi z diabetesom tipa 1 razvije avtoprotitelesa ščitnice, hipotiroidizem pa je najpogostejša motnja ščitnice v tej skupini. Avtoimunski napad lahko niha, kar vodi do epizod tiroiditisa, ki začasno sprošča shranjene ščitnične hormone in povzroči prehoden hipertiroidizem, čemur sledi progresivni hipotiroidizem. Ta variabilnost neposredno vpliva na stabilnost krvnega sladkorja. V podskupini bolnikov lahko pojav hipotiroidizma sovpada z “medimunsko fazo” sladkorne bolezni tipa 1, kjer je še vedno prisotna preostala funkcija beta celic. Odpornost insulina hipotiroidizma lahko prikriz prikriz prikrije naravno upadanje potreb po insulinu v tej fazi, kar lahko povzroči preko insulinalina in povečano hipoglikemijo.

Pri diabetesu tipa 2 je hipotiroidizem pogostejši zaradi neavtoimunskih vzrokov ali učinkov na zdravila (npr. amiodaron, litij), čeprav se pojavi tudi avtoimunski tiroiditis. Odpornost proti insulinu, ki je neločljivo povezana s sladkorno boleznijo tipa 2, se lahko poveča zaradi dodatne odpornosti, ki jo povzroča hipotiroidizem, kar povzroča združeno presnovno breme. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 in nezdravljenim hipotiroidizmom pogosto kažejo višje vrednosti glukoze na tešče, višje postprandialne ekskurzije in večjo variabilnost glikemikov v primerjavi z evtiroidnimi podobnimi. V prospektivni študiji pri 1200 odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 so ugotovili, da imajo bolniki z nezdravljenim subkliničnim hipotiroidizmom v povprečju za 0,8 % višji A1c in so potrebovali 1,3 dodatna zdravila za zniževanje glukoze v primerjavi z bolniki z evtiroidom po prilagoditvi za soustanovitelje.

Vpliv na A1c in glikemično spremenljivost

Hemoglobin A1c, standardna mera povprečne glukoze v zadnjih dveh do treh mesecih, lahko vpliva na hipotiroidizem na načine, ki ne odražajo pravega glikemičnega nadzora. Življenjska doba rdečih krvničk je v hipotiroidizmu nekoliko podaljšana, ki umetno dviguje A1c neodvisno od dejanskih ravni glukoze. Nasprotno, v ščitničnih nevihtah hipertiroidizma, A1c se lahko umetno zniža. Kliniki se morajo zavedati te neskladnosti; z neprekinjenim spremljanjem glukoze ali meritvami fruktosaminov lahko zagotovijo natančnejšo sliko homeostaze glukoze pri bolnikih z motnjami delovanja ščitnice. Fructosamin odraža pretekli 2–3 tedne in ga ne vpliva na pretok eritrocitov, zaradi česar je koristno dopolnilno, ko se A1c zdi neskladen z dnevniki glukoze.

Glikemična variabilnost – obseg in pogostost nihanja glukoze – se pogosto povečuje pri bolnikih s hipotiroidno sladkorno boleznijo. Kombinacija zmanjšanega očistka insulina, nepredvidljive absorpcije glukoze in spremenjenega protiregulativnega hormonskega odziva ustvarja scenarij, kjer hiperglikemija in hipoglikemija postaneta pogostejša. Ta variabilnost je neodvisno povezana z oksidativnim stresom, endotelijsko disfunkcijo in povečanim kardiovaskularnim tveganjem, podkrepi pomen ponovne vzpostavitve evtiroidnega stanja. Klinična preskušanja so pokazala, da doseganje evtiroidnega statusa zmanjša variabilnost glikemije za do 25%, merjeno s standardnim odklonom vrednosti glukoze v senzorju.

Hipotiroidizem, ki se je zamaskiral kot slaba kontrola

Ker se lahko simptomi, kot so utrujenost, povečanje telesne mase in težave z izgubo telesne mase, pripišemo bodisi sladkorni bolezni ali hipotiroidizmu, se lahko pri bolniku, pri katerem se krvni sladkor nenadoma poslabša, zmotno domneva, da ima slabo privrženost zdravilu ali dieto. Kliniki morajo imeti nizek prag za pregled motenj delovanja ščitnice, kadar se glikemična kontrola poslabša brez očitnega vzroka. Podobno lahko hipotiroidizem zmanjša protiregulativni odziv na hipoglikemijo, kar oteži prepoznavanje in samozdravljenje nizkih ravni glukoze v krvi. Natančneje, sproščanje glukagona in adrenalina kot odziv na hipoglikemijo je v hipotiroidizmu oslabljeno, kar poveča tveganje za hude hipoglikemije. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 in hipotiroidizmom so bili dokazano dvakrat povečani tveganje za hipoglikemijo v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem ščitnice.

Interakcije med hipotiroidizmom in zdravili za sladkorno bolezen

Farmakodinamične lastnosti zdravil za zniževanje glukoze se v hipotiroidnem stanju spremenijo, zato je treba odmerek skrbno prilagajati in spremljati.

Preudarki o terapiji z insulinom

Kot je bilo ugotovljeno, hipotiroidizem zmanjša jetrni očistek insulina, kar podaljša trajanje delovanja insulina. Bolniki lahko doživijo zakasnelo hipoglikemijo več ur po injiciranju, zlasti s srednjedolgo- ali dolgodelujočimi insulini. Poleg tega zmanjšana stopnja presnove zmanjša hitrost odstranjevanja glukoze, kar pomeni, da bo morda potrebno manj insulina za pokritje istega bremena ogljikovih hidratov. Nasprotno pa ob začetku nadomestnega zdravljenja s ščitničnimi hormoni očistek insulina narašča, saj postanejo jetra in periferna tkiva bolj aktivni, pogosto je potrebno povečanje odmerkov insulina za preprečevanje hiperglikemije. Med prehodom na evtiroidizem je nujno pogosto samomonitorstvo in sodelovanje z endokrinologom. Praktični pristop je, da se bazalni insulin zmanjša za 10–20 % pri začetku zdravljenja z levotiroksinom in retitratom na podlagi trendov glukoze na tešče v obdobju 1–2 tedna.

Peroralni hipoglikemiki

Številna peroralna zdravila, vključno z metforminom, sulfonilsečnine in tiazolidindioni, se presnavljajo z jetri in ledvicami. Hipotiroidizem lahko poslabša delovanje jeter in ledvic, spremeni farmakokinetiko teh zdravil. Na primer, očistek metformina se lahko zmanjša, poveča tveganje za laktacidozo pri bolnikih s sočasno okvaro ledvic. Sulfonilsečnine imajo lahko podaljšan razpolovni čas, povečanje tveganja za hipoglikemijo. Previdno je, da začnete z nadomeščanjem ščitničnega hormona previdno in pogosto spremljati ravni glukoze, prilagajanje peroralnih sredstev, kot je potrebno. Zaviralci SGLT2 in agonisti receptorjev GLP-1 imajo običajno ugodne varnostne profile v hipotiroidizmu, vendar lahko njihovi učinki na telesno maso in glomerularno hemodinamiko vplivajo na delovanje ščitnice. Na primer, izguba telesne mase, ki jo povzročajo agonisti GLP-1, lahko izboljša ščitnični volumen in titri protiteles v Hasimoto ščitnico, področje tekočih raziskav.

Nadomeščanje ščitnice Hormon in prilagoditve odmerka

Levotiroksin, standardno zdravljenje hipotiroidizma, ima ozek terapevtski indeks. Na absorpcijo lahko vpliva diabetična gastropareza, ki je pogost zaplet dolgotrajne sladkorne bolezni, kar vodi do nepravilnih serumskih ravni. Poleg tega so nekatera zdravila za sladkorno bolezen, kot je metformin, pri nekaterih bolnikih pokazala, da znižujejo ravni TSH, kar lahko prikrije potrebo po višjih odmerkih levotirokina. Nasprotno pa je doseganje evtiroidnega stanja z levotiroksinom pogosto izboljša občutljivost insulina in zmanjša nastajanje glukoze v jetrih, kar lahko omogoči zmanjšanje odmerkov zdravil za sladkorno bolezen. Redno spremljanje obeh TSH (vsakih 6–8 tednov do ustaljene) in glukoze v krvi (večkrat na dan ali s stalnim spremljanjem) je obvezno med titriranjem odmerka. Bolniki z gastroparezo lahko koristi od tekočih pripravkov levotiroksin ali odmerjanja ob predah.

Pregledovanje in diagnoza

Glede na visoko prevalenco in pomemben vpliv hipotiroidizma na glikemični nadzor strokovne družbe priporočajo presejalne preglede motenj delovanja ščitnice pri vseh na novo diagnosticiranih bolnikih s sladkorno boleznijo. Ameriško združenje za diabetes predlaga preverjanje ravni TSH ob diagnozi in periodično, zlasti pri tistih z diabetesom tipa 1, ženskah nad 50, ali s simptomi, ki kažejo na bolezen ščitnice. Pri bolnikih z uveljavljeno sladkorno boleznijo, ki doživijo nepojasnjeno poslabšanje glikemičnega nadzora, nenamernega povečanja telesne mase ali utrujenosti, je potrebna ponavljajoča ščitnica. Diagnoza temelji na zvišani TSH z ali brez nizkega prostega T4; prisotnost protiteles proti ščitnici peroksidazi potrjuje avtoimunski Hashimotov tiroiditis. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je treba presejalna protitelesa proti ščitnici opraviti tudi v odsotnosti motenj delovanja ščitnice, saj pozitivnost protiteles napoveduje hipotiroidizem v prihodnosti. Podobno je treba tiste z diabetesom tipa 2 in družinsko anamnezo ščitnice pregledati vsaj dvakrat na leto.

Strategije upravljanja

Upravljanje dvojno breme sladkorne bolezni in hipotiroidizem zahteva integriran, multidisciplinarni pristop. Glavni cilj je obnoviti evtiroidni status, hkrati pa ohraniti stabilen nadzor glukoze, zmanjšanje neželenih dogodkov in preprečevanje dolgoročnih zapletov.

Usklajena oskrba

Endokrinolog ali zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem endokrinih motenj, mora nadzorovati zdravljenje. Komunikacija med pacientovim vzgojiteljem sladkorne bolezni, dietetikom in farmacevtom je pomembna, še posebej, ko so pogoste prilagoditve odmerkov zdravil. Bolniki morajo imeti moč za samomonitor glukoze v krvi intenzivneje v obdobjih sprememb odmerka ščitnice in prepoznati simptome hiper- in hipoglikemije. Pisni akcijski načrt za obvladovanje nihanja glukoze med spremembami odmerka levotiroksin lahko zmanjša obiske nujnega oddelka. Skupno odločanje o vrstnem redu zdravljenja – ali za zdravljenje hipotiroidizma prvi ali oba stanja hkrati – bi moral biti voden z resnostjo vsakega stanja. Na splošno, če TSH presega 10 mi.e./l, je preudarno, da začnete z določanjem levotirokina pred uvedbo večjih prilagoditev zdravljenja sladkorne bolezni.

Spremembe v načinu prehrane in načinu življenja

Uravnotežena prehrana, ki podpira obe bolezni, je kritična. Ustrezen vnos joda (prek jodizirane soli ali morskih sadežev) je potreben za proizvodnjo ščitničnih hormonov, vendar lahko prekomeren jod poslabša avtoimunski tiroiditis. Selen, najden v brazilskih orehih, tunu in jajcih, je kofaktor za sintezo ščitničnih hormonov in lahko zmanjša ravni protiteles proti ščitnici. Za nadzor nad glikemično uporabo veljajo enaka prehranska načela: poudarja nezvezdane zelenjave, puste beljakovine, polnozrnate in zdrave maščobe, hkrati pa omejuje rafinirane ogljikove hidrate in sladkorje. Ker hipotiroidizem upočasni presnovo, je zaužitje kalorij morda treba prilagoditi, da prepreči pridobivanje telesne mase. Redna fizična aktivnost izboljša občutljivost insulina in lahko poveča bazalno presnovo, vendar se morajo bolniki postopoma izogibati poškodbi ali preveliki utrujenosti. Trens odpornosti je še posebej koristen, saj povečuje mišično maso in GLUT4 ekspresijo, neposredno proti enemu od mehanizmov insulinske odpornosti v hipotiroidizmu.

Parametri spremljanja

Ključni parametri spremljanja vključujejo TSH, prosti T4, in hemoglobin A1c (s zavedanjem o svojih omejitev pri bolezni ščitnice). Stalno spremljanje glukoze je še posebej pomembno pri bolnikih z visoko variabilnostjo glikemije ali pogosto hipoglikemijo. Testi delovanja jeter in ledvic je treba redno preverjati, saj lahko hipotiroidizem in sladkorna bolezen vplivata na te organe. Delovanje ščitnice je treba ponovno oceniti 6–8 tednov po vsaki spremembi odmerka levotirokina in nato letno enkrat stabilno. Cilji glukoze v krvi ostanejo enaki kot pri bolnikih, ki niso tiroidi, čeprav je individualizacija nujna. Pri bolnikih z krhko sladkorno boleznijo ali ponavljajočo se hudo hipoglikemijo, razmislite o uporabi časovnih mer iz CGM in ne samo A1c.

Posebne skupine bolnikov

Nosečnost

Nosečnost povečuje potrebe po ščitničnem hormonu za 30 do 50%. Pri nosečnicah z obstoječo sladkorno boleznijo je nezdravljen hipotiroidizem povezan z večjo stopnjo gestacijske hipertenzije, prezgodnjega poroda in neonatalne hipoglikemije. Odmerke levotiroksirokina je pogosto treba v prvem trimesečju povečati za 30 do 50%, TSH pa je treba vzdrževati pod 2,5 mi.e./l. Tudi potrebe po insulinu se dinamično spreminjajo; začetek nosečnosti lahko poveča potrebe po insulinu, ko se ravni ščitnice normalizirajo.

Starejši bolniki

Pri starejših odraslih s sladkorno boleznijo in hipotiroidizmom lahko prekomerno zdravljenje z levotiroksinom povzroči subklinični hipertiroidizem, ki poveča tveganje za atrijsko fibrilacijo in izgubo kosti. Nasprotno pa se pod zdravljenjem poslabša krhkost in padci. Cilj TSH je treba sprostiti na 4–6 mi.e./l pri bolnikih, starejših od 80 let, in nižji začetni odmerki levotirokina (npr. 25–50 μg dnevno). Cilje glukoze je treba tudi individualizirati, pri čemer je treba cilje A1c manj stroge (npr. < 8 %) pri bolnikih z omejeno pričakovano življenjsko dobo ali napredovalimi zapleti.

Dolgoročna tveganja in zapleti

Slabo urejen hipotiroidizem pri sladkornih bolnikih povečuje tveganje za več neželenih učinkov. Kombinacija insulinske rezistence in dislipidemije (zvišanega LDL in trigliceridov) pogosti pri hipotiroidizmu pospešuje aterosklerozo in kardiovaskularne bolezni. Diabetična nefropatija se lahko poslabša, saj hipotiroidizem zmanjša pretok krvi v ledvicah in hitrost glomerularne filtracije, lahko pospeši napredovanje v končno fazo ledvične bolezni. Periferna nevropatija in avtonomna disfunkcija, ki sta že razširjena pri sladkorni bolezni, se lahko poslabšata zaradi presnovnih učinkov hipotiroidizma. Poleg tega je tveganje za diabetično retinopatijo lahko povečano, saj so receptorji ščitničnega hormona izraženi v mrežničnem tkivu in vplivajo na signalizacijo žilnega endotelijskega rastnega faktorja. Nedavna kohortna študija 45.000 odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 je pokazala, da so bolniki z nezdravljenim subkliničnim hipotiroidizmom imeli 35% večjo incidenco večjo pojavnost večjih neželenih kardiovaskularnih dogodkov v 5 letih v primerjavi z evtiroidnim nadzorom. Časovno zdravljenje hipotiroidizma lahko ublaži ta tveganja, ki je podkrepo

Sklep

Hipotiroidizem in sladkorna bolezen sta tesno prepleteni endokrini motnji, ki vzajemno vplivata na pot. Pri sladkornih bolnikih hipotiroidizem poslabša odpornost proti insulinu, poslabša izrabo glukoze, spremeni farmakokinetiko zdravil in poveča variabilnost glikemikov. Nasprotno pa doseganje evtiroidnega statusa z ustrezno zamenjavo ščitničnega hormona običajno izboljša občutljivost insulina in stabilizira raven glukoze v krvi, pogosto zahteva prilagoditev sladkorne bolezni. Rutinsko presejanje, natančno spremljanje med prehodi zdravljenja in izobraževanje bolnikov so temeljni kamen uspešnega ravnanja. S prepoznavanjem in obravnavanjem hipotiroidizma pri diabetični populaciji lahko kliniki izboljšajo glikemični nadzor, zmanjšajo stopnjo zapletov in izboljšajo splošno kakovost življenja. Kliniki morajo vzdrževati visok indeks suma za motnje delovanja ščitnice, kadar nadzor nad glukozo postane neskladen s pričakovanimi izidi, in vzvoda, kot sta stalno spremljanje glukoze za navigacijo med temi skupnimi endokrinimi pogoji.

Za nadaljnje branje si oglejte Smernice Ameriškega združenja za ščitnico o hipotiroidizmu in Sredstva Ameriškega združenja za sladkorno bolezen pri sladkorni bolezni[]. Raziskave o medsebojnem delovanju delovanja ščitnice in variabilnosti glikemikov lahko raziščete preko PubMed[]. Celovit pregled učinkov ščitničnega hormona na presnovo glukoze je na voljo v ]Clinična tiroidologija.