Biologija virusne latence in reaktivacije

Virusna latenca je reverzibilno stanje neproduktivne okužbe, v katerem virusni genom vztraja v gostiteljskih celicah, ne da bi pri tem ustvarjal infekcijske delce. Ta strategija virusu omogoča, da se za nedoločen čas izogne imunskemu očistku. Reaktivacija označuje prehod na litični cikel, med katerim virus začne replicirati in proizvajati nove virione, kar pogosto sproži znaten vnetni odziv. Prehod med temi državami ureja kompleksen interplay ekspresije virusnih genov, epigenetskih modifikacij in gostiteljskega imunskega nadzora.

Opredelitev države Dormant

Virusi, kot je virus Epstein-Barr (EBV), vzpostavljajo latentnost v spominskih celicah B, kjer se virusni genom ohranja kot episom. Human herpesvirus 6 (HHV-6) integrira svoj genom v telomere kromosomov gostitelja, pojav, znan kot kromosomska integracija. Herpes simplex virus (HSV) in varicella-zoster virus (VZV) se skrivata v senzoričnih živčnih ganglijih. Retrovirusi, kot je HIV, se lahko integrirajo v genom gostitelja in ostanejo transkripcionalno tihi. Ta vztrajna država je dinamična, z nenehnim nadzorom imunskega sistema na nizki ravni. Virusni genom ni inerten; nizkoprepisovanje nekaterih transkripcij, povezanih z latentnostjo, se pojavi, pomaga ohranjati latentno stanje in se izogne imunskemu priznanju.

Sprožitve za reaktivacijo

Reaktivacija ni naključna. Pogosto jo povzroči premik fiziološkega stanja gostitelja. Pogosti sprožilci vključujejo fizični ali čustveni stres, imunosupresijo (iz zdravil, drugih bolezni ali staranja), hormonske spremembe (npr. nosečnost, menopavza), izpostavljenost UV-sevanje in imunosenescenco. Na primer, zdravljenje z zaviralci kontrolne točke, ki se uporablja v onkologiji, lahko privede do dramatičnih dogodkov virusne reaktivacije, kar zagotavlja klinični model pojavov, opaženih pri avtoimunosti. Občutljivo ravnovesje med virusom in njegovim gostiteljem se opira na stalen imunski nadzor; ko se ta zajeda, pride do reaktivacije. Proces reaktivacije vključuje kaskado virusnega izražanja genov, ki se začne s takojšnjim zgodnjim genom, ki kodira transkripcijske faktorje, ki jim sledijo zgodnji in pozni geni, ki poganjajo replikacijo virusne DNK in sestavljanje novih virionov.

Epidemiološka povezava: Povezovanje reaktivacije z avtoimunostjo

Korelacijo med posebnimi virus reaktivacija dogodkov in avtoimunske bolezni nastop je bila ugotovljena z obsežnimi epidemiološkimi študijami. Dokazi so še posebej močni za virus Epstein-Barr. Mejna študija sledenje več kot 10 milijonov ameriških vojaških osebja je ugotovila, da je tveganje za razvoj multiple skleroze povečala več kot 30-krat po okužbi EBV, vendar ne po drugih virusnih okužb. To kaže, da je EBV potreben sprožilec za MS v večini primerov. Podobna združenja so bila ugotovljena za druge viruse, kot so povezava med HHV-6 in multiple skleroze izbruhi, in med citomegalovirusa (CMV) in revmatoidnega artritisa.

Povezava EBV–MS

Raziskave, objavljene v Znanost] je pokazala, da protitelesa proti beljakovini EBV EBNA-1 navzkrižno reagirajo z beljakovino, ki jo najdemo v osrednjem živčevju, kar zagotavlja neposreden vzročni mehanizem. Poleg tega je prospektivna študija, v kateri so bili uporabljeni vzorci seruma, zbrani od vojakov let pred nastopom MS, pokazala, da je serokonverzija EBV pred boleznijo, z mediano zamikom 5 let. Podobno so bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) pogosto pokazali nenadzorovano reaktivacijo EBV, z visoko virusno obremenitvijo v periferni krvi in nenormalnimi odzivi T-celičnih celic na virus. Pri revmatoidnem artritisu se pogosto opaža reaktivacija EBV in CMV v sinovalni tekočini vnetih sklepov, ki prispeva k vztrajnemu vnetju. Ti epidemiološki vzorci so temelj za raziskovanje terapevtskih posegov.

Za podrobno analizo vojaške kohortne študije glej prvotno objavo v Znanost[].

Dokazila za druge viruse

Poleg EBV, drugi herpesvirusi so vpleteni. HHV-6 reaktivacija je bila povezana z MS recidivov in z razvojem sindroma preobčutljivosti, ki jih povzročajo zdravila, ki lahko sproži avtoimunske manifestacije. CMV je povezana s pospešenim napredovanjem pri revmatoidnem artritisu in z razvojem vaskulitisa v nekaterih nastavitvah. Enterovirusi, zlasti coxsackievirus B, so močno povezani z diabetesom tipa 1, z virusno RNK odkriti pri otočkih trebušne slinavke novo diagnosticiranih bolnikov. Te različne povezave kažejo, da je virusna reaktivacija pogosta pot, ki lahko sprožijo različne avtoimunske fenotipe, odvisno od genetike gostitelja in posebnega virusa, ki je vključen.

Kako reaktivacija virusa sproži avtoimuno Pot

Več različnih, a prekrivajočih se bioloških mehanizmov pojasnjuje, kako lahko imunski odziv na virus, ki se reaktivira, prekine toleranco in sproži avtoimunost.

Molekulska mimika

Virusni proteini si delijo strukturno podobnost s samoproteini. Ko imunski sistem napade virus, nenamerno cilja na gostitelja. Na primer protein EBV EBNA-1 spominja na lupus avtoantigen Ro60. Protitelesa, ki jih je vzgojil proti virusu, lahko navzkrižno reagirajo z gostiteljskim tkivom, kar vodi v avtoimunski napad. V državah članicah EBNA-1 posnema mielinski osnovni protein. Poleg EBV je dokazano, da protein CMV pp65 navzkrižno reagira z beljakovinami glomerulne kletne membrane, kar lahko prispeva k avtoimunskemu glomerulonefritisu. Molekularna mimika ni omejena na odzive B-celov; navzkrižna reaktivnost na ravni T-celic je tudi dobro dokumentirana.

Aktivacija opazovalca in širjenje epitopov

Intenzivna vnetje, ki nastane med reaktivacijo virusa, lahko poškoduje bližnje gostiteljske celice in sprosti samoantigene. Te samoantigene nato poberejo celice, ki predstavljajo antigene in jih predstavijo celicam T, ki aktivirajo avtoreaktivne klone, ki so bili prej nadzorovani. Ko vnetni milieu dozori, se imunski odziv razširi od ciljanja virusnih epitopov do ciljanja na samoepitope, tj. na proces, ki se imenuje širjenje epitopov, ki širi avtoimunski repertoar. Pri živalskih modelih MS lahko ena virusna okužba sproži širjenje epitopa, ki sčasoma cilja na več mieličnih antigenov. Ta mehanizem pomaga pojasniti, zakaj avtoimunske bolezni pogosto vključujejo več avtoprotiteljev in posebnosti celic T.

Disregulacija kontrolnih točk imunskega sistema

Reaktivacija lahko prekine občutljivo ravnovesje regulatornih celic T (Treg) in celic Effector T. Nekateri virusi proizvajajo beljakovine, ki neposredno modulirajo imunski signal. EBV izraža virusni interlevkin-10 (IL-10), homolog, ki zavira normalne mehanizme imunske tolerance. Poleg tega lahko virusna reaktivacija povzroči nastanek zunajceličnih pasti za nevtrofilce (NET), ki izpostavljajo samo-DNA in protimikrobne peptide imunskemu sistemu, poganjajo proizvodnjo interferona in tvorbo avtoprotiteles pri boleznih, kot je lupus. Poleg tega lahko herpesvirusi zmanjšajo izražanje razreda MHC na okuženih celicah, spremenijo predstavitev samoantigenov in ovirajo nadzor nad naravnimi ubijalskimi celicami.

Nedavni pregled povezave med virusnimi okužbami in podpisom interferona pri avtoimunosti je na voljo na Nacionalnih inštitutih za zdravstveno knjižnico[.

Virusni superantigeni in poliklonska aktivacija

Nekateri virusi kodirajo superantigene, ki lahko aktivirajo velike podskupine celic T ne glede na njihovo specifičnost antigena. EBV je bil predlagan za proizvodnjo superantigena, ki stimulira T celice s specifičnimi verigami Vβ, kar vodi do masivnega sproščanja citokinov in možne aktivacije avtoreaktivnih klonov. Poliklonska aktivacija celic B z virusnimi komponentami lahko povzroči tudi tvorbo avtoprotiteles, zaščitni znak SLE in drugih avtoimunskih pogojev.

Avtoimunske bolezni z močnim virusnim vključkom

Medtem ko so bila mnoga avtoimunska stanja povezana z virusnimi sprožilci, so dokazi za naslednje še posebej močni.

multipla skleroza

MS je demielinizirajoča bolezen centralnega živčnega sistema. Povezava z EBV je najbolj robustna pri vseh avtoimunih. HHV-6 reaktivacija je vpletena tudi v recidive MS. Odkritje celic B, okuženih z EBV, v meninge bolnikov MS kaže, da virus aktivno spodbuja lokalno vnetje in demielinizacijo. To je privedlo do kliničnih preskušanj za ocenjevanje protivirusnih terapij in EBV-specifičnih T-celičnih terapij za MS. Poleg tega lahko EBV v osrednjem živčevju neposredno prispevajo k oblikovanju ektopičnih limfoidnih struktur, ki vzdržujejo kronično vnetje.

sistemski lupus eritematozni

Za zdravilo Lupus je značilen močan znak interferona tipa I in avtoprotiteles proti jedrskim antigenom. Reaktivacija EBV je pogosta pri bolnikih z lupusom in je močan sprožilec izbruhov bolezni. Navzkrižna reaktivnost med EBNA-1 in več samoantigeni (Ro60, SmD) je dobro prepoznavno gonilo patologije. Pogosto se opažajo visoka virusna obremenitev EBV in spremenjeni odzivi T- celic na virus. Poleg tega prisotnost EBV DNA v serumu bolnikov z lupusom korelira z aktivnostjo bolezni in prisotnostjo protiteles proti dsDNA.

Revmatoidni artritis

R. A. vključuje kronično vnetje sklepov. V sklepni tekočini se pogosto nahajata EBV in CMV reaktivacija. Virus lahko sproži nastanek revmatoidnega faktorja in anticitruliniranih beljakovinskih protiteles (AKPA). Poleg tega naj bi se okužba z drugimi patogeni, kot so P. gingivalis[], sinergizirala z virusno reaktivacijo, da bi se lahko poganjala citrulinizacija in avtoprotitelesna proizvodnja. Povečani CMV specifični T-celični odzivi pri bolnikih z RA, ki so v soodvisni z agresivnejšo boleznijo in slabim odzivom na terapijo.

Sladkorna bolezen tipa 1

T1D rezultati avtoimunske uničenja celic beta trebušne slinavke. Enterovirusi, zlasti kokssakievirus B, so znani, da sproži ali pospeši bolezen. Študije so odkrile enteroviralno RNK v otočkih trebušne slinavke pri otrocih z novo diagnosticirano T1D, kar kaže na obstojno ali reaktivacijsko okužbo, ki povzroča uničenje celic beta. Nedavno preskušanje z uporabo protivirusnih zdravil pri bolnikih z novo diagnosticirano T1D je pokazalo ohranitev ravni C-peptida, kar dokazuje, da lahko ciljanje na virusni sprožilec spremeni potek bolezni.

Raziskave iz Novo angleško revijo medicine[ poudarja prisotnost enterovirusnih podpisov v pankreati bolnikov T1D.

Sjögrenov sindrom

To avtoimunsko stanje, za katero so značilne suhe oči in usta, je močno povezano tudi z EBV. Virus okuži epitelijske celice žleze slinavke, reaktivacija v teh žlezah pa naj bi povzročila lokalno vnetje in tvorbo avtoprotiteles. Protitelesa proti Ro/SSA pri bolnikih Sjögrena navzkrižno reagirajo z beljakovinami EBV, kar zrcali posnemanje, ki ga vidimo v lupusu.

Terapevtska obzorja: ciljno usmerjen virus za zdravljenje avtoimunosti

Priznanje virusne reaktivacije kot gonila avtoimunskega napredovanja je odprlo povsem nove terapevtske strategije.

Protivirusna zdravila z neposrednim delovanjem

Zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje okužb z herpesvirusi, kot so valaciklovir in ganciklovir, se zdaj ocenjujejo pri avtoimunskih boleznih. Pilotska študija z uporabo valaciklovirja pri bolnikih z MS je pokazala zmanjšanje novih možganskih lezij. Klinična preskušanja so v teku, da bi videli, če lahko zatiranje replikacije EBV prepreči lupus flare. Za CMV, zdravila, kot so letermovir, se obravnavajo za RA in drugih pogojev, zlasti pri bolnikih z visoko CMV seropozitivnost. Uporaba protivirusnih zdravil je še posebej privlačna, ker so na splošno dobro prenašala v primerjavi z imunosupresivnimi zdravili.

Profilaktična in terapevtska cepiva

Cepivo proti EBV bi lahko potencialno preprečilo primarno okužbo in posledično reaktivacijo, s čimer bi se zmanjšalo tveganje za razvoj MS, lupusa ali RA. Več kandidatov za cepljenje proti EBV, vključno s tistimi, ki uporabljajo tehnologijo mRNK, je v zgodnjem kliničnem razvoju. Uspešno cepivo bi bilo velika zmaga na javnem zdravju, ki bi preprečila tako infekciozno mononukleozo kot tudi veliko število avtoimunskih primerov. Svetovna zdravstvena organizacija je EBV priznala kot prednostni cilj razvoja cepiva. Terapevtska cepiva, namenjena povečanju odziva T celic proti EBV ali drugim latentnim virusom, se prav tako raziskujejo kot način za nadzor reaktivacije v uveljavljeni bolezni.

Posvojitveno celično zdravljenje

To vključuje osamitev celic T od bolnika, njihovo razširitev na cilj določenega virusa in nato njihovo infundiranje nazaj. T celice, specifične za EBV, se že uporabljajo za zdravljenje limfoproliferativne bolezni po presaditvi. Raziskovalci zdaj raziskujejo, ali lahko te celice ciljajo na celice B, okužene z EBV, v CŽS bolnikov z MS, kar lahko povzroči vnetje. V zgodnjih fazah so raziskave pokazale varnost in anekdotno učinkovitost. Ta pristop predstavlja zelo usmerjeno imuno terapijo, ki bi lahko zmanjšala sistemsko imunosupresijo.

Praktične obravnave glede kliničnega upravljanja

Medtem ko je povezava močna, rutinsko protivirusno testiranje še ni standardno v vseh avtoimunskih klinikah. Kliniki morajo upoštevati naslednje:

  • Zgodovina:[ Podrobna zgodovina infekcijske mononukleoze, pasovca ali ponavljajoče se hladne rane zagotavlja dragocen kontekst za nepojasnjeno avtoimunsko aktivnost ali slab odziv na standardno imunosupresijo.
  • Preizkušanje:[ Serologija za EBV, CMV in HHV-6, skupaj s testiranjem virusne obremenitve (PCR), lahko pomaga pri prepoznavanju bolnikov z aktivno reaktivacijo. Testiranje za EBV zgodnjih antigenskih protiteles (EA) lahko kaže na litično reaktivacijo.
  • Vakcinacija: Rekombinirano cepivo s pasovci je zelo učinkovito in priporočljivo za odrasle, ki imajo oslabljen imunski sistem, kar lahko odpravi en pogost sprožilec reaktivacije. Poleg tega lahko s tem, da se bolnikom zagotovi ažurnost pri rutinskih imunizacijah, zmanjša komorbidne okužbe, ki povzročajo izbruhe.
  • Življenjski slog:[ Bolnike je treba poučiti o vplivu stresa, spanja in prehrane na virusno reaktivacijo. Podpora splošnemu imunskemu zdravju ostaja ključna sestavina celovite strategije obvladovanja bolezni. Zmanjšanje psihološkega stresa s kognitivno-vedenjsko terapijo ali miselnostjo je dokazano, da se v nekaterih študijah zmanjša označevalec virusne reaktivacije.

Sklep

Dokazi, da je virusna reaktivacija ključni dejavnik pri napredovanju avtoimunskih bolezni, so premaknili pogovor iz korelacije v vzročno zvezo. Močni epidemiološki podatki, ki povezujejo EBV z MS, v kombinaciji s podrobnimi mehanističnimi vpogledi v molekularno mimiko in imunsko disregulacijo, so ustvarili močan razlog za terapevtsko usmerjanje virusov. Za klinike to pomeni premik k bolj personaliziranemu pristopu, ki upošteva infekcijsko zgodovino bolnika. Za raziskovalce je pot jasna: izkoriščanje protivirusne imunosti in razvoj cepiv za skupne sprožilce ima potencial za preoblikovanje obvladovanja avtoimunskih bolezni. Z ciljanjem na koreninski infekcijski sprožilec lahko končno ponudimo več kot samo nadzor simptomov. V naslednjem desetletju bo verjetno videti protivirusne strategije postanejo sestavni del avtoimunske terapije armamentarij, ki ponuja upanje za milijone prizadetih zaradi teh kroničnih pogojev.