Sposobnost imunskega sistema, da se razlikuje od sebe, je temeljnega pomena za zdravje, vendar včasih to razlikovanje razgradi, kar vodi do avtoimunske bolezni. V zadnjih letih, rastoče telo dokazov je pokazal na subtilno in pogosto spregledani gonilo takih razkrojev: dolgotrajna obstojnost virusov v telesu. Medtem ko so akutne virusne okužbe običajno očiščene v nekaj dneh ali tednih, nekateri virusi vzpostaviti trajno prisotnost, skriva v tkivih in periodično reaktivirajo. To stanje – znano kot virusna vztrajnost – lahko nenehno spodbujajo imunski sistem na načine, ki na koncu sprožijo kronične avtoimunske odzive. Razumevanje te povezave je preoblikovanje, kako raziskovalci razmišljajo o izvorih bolezni, kot so multipla skleroza, lupus in revmatoidni artritis, in je odpiranje vrat za nove terapevtske strategije, ki so usmerjene ne samo imunski sistem, ampak virusi sami.

Kaj je virusna vztrajnost?

Virusna vztrajnost se nanaša na sposobnost nekaterih virusov, da ostanejo v gostiteljskem organizmu dlje časa – pogosto za vse življenje gostitelja – ne da bi jih imunski sistem popolnoma izločil. Za razliko od litične okužbe, v kateri virus hitro replicira in uničuje gostiteljske celice, obstojni virusi uporabljajo strategije za izogibanje imunskemu očistku. Lahko vstopijo v latentno stanje, kjer je virusna aktivnost minimalna, ali pa se lahko replicirajo na zelo nizkih ravneh, nenehno odstranjujejo virusne delce. Ta nizkorazredna prisotnost lahko ostane neopažena več let, vendar ohranja imunski sistem stalno budno.

Klasični primeri obstojnih virusov vključujejo Epstein-Barr virus (EBV)[], ki okuži več kot 90 % svetovne odrasle populacije in ostane latenten v celicah B; citomegalovirus (CMV), herpesvirus, ki vztraja v mieloidnih celicah; virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV)], ki se vgradi v gostiteljski genom in vzpostavi rezervoarje; in hepatitis B in C virusi], ki lahko povzroči kronične okužbe jeter. Vsak od teh virus je razvil izpopolne mehanizme za preprečevanje odkrivanja, kot je zmanjševanje velikih kompleksnih virusov za komplementarnost (MHC), ki povzročajo vabotable receptorje ali interferon signalizacijo.

Kako se virusi, ki se zadržujejo, izmikajo in manipulirajo z imunskim sistemom

Da bi resnično dojeli povezavo med virusno obstojnostjo in avtoimunsko boleznijo, pomaga pri preučevanju, kako ti virusi preživijo. Imunski sistem običajno očisti okužbo s prepoznavanjem virusnih antigenov prek prirojenih senzorjev (kot so receptorji za tolčenje) in adaptivnih odzivov (celice in protitelesa). Vztrajni virusi pa imajo orodje za subverzijo. Na primer ]EBV proizvaja beljakovino, imenovano BCRF1, ki posnema človeški citokin interlevkin-10, ki zavira protivirusne imunske odzive. CMV kodira skupek ameriških beljakovin, ki preprečujejo, da molekule MHC razreda I dosežejo površino celic, zaradi česar so okužene celice nevidne v citotoksične T celice. ] ne samo okuži in uniči celic CD4+ T, temveč tudi vzpostavi latentne zbiralce v spominnih celicah T, učinkovito skriva pred protiretrovirusnimi zdravili in imunskim sistemom.

Te izmikajoče taktike ne samo zaščito virusa. Ustvarjajo okolje kronične imunske aktivacije. Prisotnost obstojnih virusnih antigenov pomeni, da se imunske celice nenehno spodbujajo, kar vodi do povišanih ravni provnetnih citokinov, kot so interferon- gama, tumor nekroza faktor-alfa, in interlevkin-6. To nizko raven vnetje, medtem ko ne takoj destruktivno, lahko postopoma spremeni ravnovesje imunskega sistema. V letih ali desetletjih, lahko pripravi imunski sistem, da napačno razlagajo self-antigenov kot grožnje, zlasti pri gensko občutljivih posameznikih.

Mehanizmi, ki povezujejo virusno obstojnost z avtoimunostjo

Več različnih, vendar prekrivajočih se mehanizmov pojasnjuje, kako lahko vztrajni virusi sprožijo avtoimunske odzive. Razumevanje teh poti je bistvenega pomena za razvoj ciljno terapijo.

Molekulska mimika

Najbolj razširjeno raziskan mehanizem je molekularna mimika, kjer virusne beljakovine delijo strukturno podobnost s človeškimi beljakovinami. Ko imunski sistem nasadi robusten odziv proti virusnemu epitopu, navzkrižno reaktivnim T celicam ali protitelesom, lahko napade tudi samo-telesa, ki imajo podobno peptidno zaporedje. Klasični primer vključuje EBV] in multiplo sklerozo (MS). Raziskave so pokazale, da EBV nuklearni antigen 1 (EBNA1) vsebuje zaporedje, ki posnema človeški mielinski osnovni protein. Pri nekaterih posameznikih so imunske celice, ki so primarno napadle EBNA1, napačno usmerjene v mielinske ovojnice v osrednjem živčevju, kar vodi do demielinizacije, značilne za MS. Orientation 2022 študija, objavljena v Science] je zagotovila močne epidemiološke dokaze, da okužba z EBV nastopi v skoraj vseh primerih, ki močno podpira vzročno vlogoBjo]Bjo.

Aktivacija opazovalca in širjenje epitopov

Persistentni virusi lahko povzročijo avtoimunost tudi z aktivacijo drugih navzočih. Ko virus okuži tkivo, sproži vnetje, ki poškoduje okoliške celice. To sprošča samoantigene, ki so bili prej skriti pred imunskim sistemom. Dendritične celice lahko nato te samoantigene predstavijo T celicam, kar prekine samo toleranco. Sčasoma se imunski odziv lahko razširi preko epitopnega širjenja – kjer T celice, ki so bile prvotno usmerjene na virusni epitop, začnejo prepoznati dodatne epitope na istih samoproteinih ali celo povsem različnih samoproteinih. Ta pojav je bil opažen pri živalskih modelih sladkorne bolezni tipa 1, kjer se zdi, da okužba s Coxsackievirus B pospešuje uničenje beta-celice s širjenjem epitopov (]Rodriguez-Calvo et al., 2019).

Pomanjkljivi virusni genomi in nanašanje imunskega kompleksa

Drugi manj cenjeni mehanizem vključuje kopičenje okvarjenih virusnih genomov med persistentno okužbo. To so skrajšani ali mutirani virusni delci, ki ne morejo replicirati, vendar še vedno spodbujajo prirojene imunske senzorje, kar vodi do kroničnega nastajanja interferona. Dolgotrajna izpostavljenost interferonu lahko poveča molekule MHC in kostimulacijske signale na antigenskih celicah, kar zniža prag za avtoreaktivno aktivacijo T celic. Poleg tega pri boleznih, kot je sistemski eritematozni lupus (SLE), trdovratne virusne okužbe spodbujajo tvorbo imunskih kompleksov (antigen-protitelesni agregati), ki se nahajajo v tkivih, kot so ledvice in sklepi, kar sprožijo vnetje in poškodbe. Zvišane ravni interferona- alfa- Hallmark SLE-a so bile povezane s kronično aktivacijo plazemskih dendritičnih celic z virusnimi nukleicidami, zlasti iz .

Sprememba funkcije regulatornih celic T

Vztrajni virusi lahko vplivajo tudi na regulatorno roko imunskega sistema. Regulativne T celice (Tregi) običajno zavirajo avtoreaktivne limfocite. Kronična virusna okužba, zlasti z virusom HIV ali CMV, je bila povezana z zmanjšanjem števila ali funkcije Treg. Brez ustrezne zatiranja lahko samoreaktivni kloni, ki se hranijo v kontroli pod normalnimi pogoji, razširijo in povzročijo poškodbe tkiva. Nasprotno pa nekateri virusi povzročijo širitev Trega, da bi koristili njihovi lastni vztrajnosti, in ustvarjajo dvocevni meč, kjer gostitelj postane bolj toleranten virusnih antigenov, vendar tudi bolj dovzeten za izgubo nadzora nad samoreaktivnimi celicami.

Specifične avtoimunske bolezni, povezane z obstojnimi virusi

Zamisel, da virusna vztrajnost prispeva k avtoimunosti ni eno-velikost-primerno-vse hipoteze. Različni virusi se zdi, da so povezani z različnimi avtoimunskih pogojev, in moč dokazov razlikuje.

multipla skleroza in virus Epstein-Barr

Morda najmočnejša povezava obstaja med EBV in multiplo sklerozo. Več epidemioloških študij so pokazale, da so skoraj vsi bolniki MS so seropozitivni za EBV, medtem ko EBV-negativni posamezniki imajo izredno nizko tveganje za razvoj MS. Tveganje dramatično narašča po okužbi z drugimi pogostimi virusi (simptomatska primarne EBV okužbe). V 2022, velika prospektivna študija ameriškega vojaškega osebja ugotovili, da MS tveganje povečala več kot 30-krat po okužbi EBV, vendar ne po okužbi z drugimi pogostimi virusi (]Bjornevik et al., 2022). To kaže, da EBV ni samo dejavnik tveganja, ampak potreben korak v MS patogeneze za večino ljudi, deluje preko molekularne mimike in transformacije celic B, ki kasneje postanejo patogene.

Raziskave se zdaj raziskuje, ali protivirusna zdravila proti EBV ali cepiva, ki preprečujejo okužbo z EBV lahko zmanjšajo MS incidenco. Klinična preskušanja anti-EBV terapije v MS so v teku, zgodnji rezultati pa so pokazali nekaj zmanjšanja aktivnosti bolezni (Magliozzi in sod., 2022).

Sistemski lupus eritematozni in Epstein-Barr virus

Sistemski eritematozni lupus (SLE) je še ena avtoimunska bolezen, ki je intimno povezana z EBV. Bolniki s SLE imajo pogosto visoke titre protiteles proti EBV, EBV DNA pa se pogosteje odkrije v krvi in tkivih. Virus okuži celice B in lahko spodbuja njihovo preživetje in aktivacijo, poganja proizvodnjo avtoprotiteles proti jedrskim antigenom (kot so protitelesa proti DDNA). Poleg tega podskupina bolnikov s SLE kaže znake navzkrižne reaktivnosti med beljakovinami EBV in self-antigeni, vključno z beljakovinama Ro/SSA in La/SSB. Kronični podpis interferona, ki ga je mogoče videti v SLE-ju, naj bi bil gnan z zaznavanjem virusnih nukleinskih kislin – še dodatno povezuje obstojnost EBV z boleznimi (Crow, 2019).

Nastajajoče strategije za zdravljenje SLE z usmerjeno aktivacijo celic B (npr. z belimumabom) lahko posredno zmanjšajo patologijo, ki jo poganja EBV. Preiskujemo tudi direktne protivirusne pristope, čeprav za SLE trenutno niso odobrena protivirusna zdravila, specifična za EBV.

Revmatoidni artritis in periodontalni virusi/virusi gverja

Revmatoidni artritis (RA) ima bolj kompleksno virusno povezavo. Medtem ko je EBV vpleten – še posebej pri bolnikih z visokim titrom protiteles proti EBV-ju z zgodnjim antigenom – se vse bolj zanima za vlogo drugih persistentnih virusov, zlasti ]humani herpesvirus 6 in ]porfiromonas gingivalis[] (peridontalna bakterija, ne virus, ampak pogosto koiinfekcijska). Poleg tega se je črevesni virom pojavil kot potencialni igralec. Spremembe v sestavi črevesnih bakteriofagov, ki okužijo bakterije in ne človeške celice, so povezane z vnetnim artritisom. Ti fagiji lahko spremenijo bakterijsko skupnost na načine, ki spodbujajo prepustnost mukoz in imunsko aktivacijo. Interplakcija med virusno vztrajnostjo, mikrobiomi in avtoimunsko občutljivostjo je aktivno področje raziskav (Mukhere et al., 2021[FLT:]).

Diabetes tipa 1 in enterovirusi

Diabetes tipa 1 (T1D) je avtoimunska bolezen, pri kateri imunski sistem uničuje beta celice trebušne slinavke, ki proizvajajo insulin. Pri bolnikih s T1D so odkrili dolgotrajne enterovirusne okužbe, zlasti pri sevih Coxsackievirus B. Ti virusi lahko vzpostavijo nizko stopnjo obstojnosti, ki povzroča trajno vnetje in izpostavlja beta-celične antigene. Velike prospektivne študije, kot je študija avtoimunosti sladkorne bolezni pri mladih (DAISY), so pokazale, da imajo otroci, ki se jim pojavijo avtoanticiti, povezani s T1D, pogosto predhodno enterovirusne okužbe (]]Rodriguez-Calvo et al., 2019). Antivirusno zdravljenje s plekonarilom ali drugimi zdravili se v zgodnji fazi T1D testira, da bi ugotovili, ali lahko ohranijo delovanje beta- celic.

Terapevtske posledice: Ciljna vrednost virusa

Priznanje, da virus vztrajnost je lahko temeljni vzrok za nekatere avtoimunske bolezni ima globoke posledice za zdravljenje. Trenutne avtoimunske terapije se osredotočajo predvsem na imunsko supresijo – zmanjšanje vnetja in blokiranje avtoreaktivnih celic. Vendar so takšni pristopi topi instrumenti, pogosto puščajo bolnike ranljive za okužbe in raka. Če je določen virus je gonilna bolezen, potem protivirusne strategije lahko ponudi bolj ciljno in morda kurativni pristop.

Raziskuje se več možnosti:

  • Antivirusna zdravila: Zdravila, ki zavirajo replikacijo virusov, kot sta aciklovir (za herpesviruse) ali tenofovir (za HIV), lahko zmanjšajo virusno obremenitev in s tem povezano imunsko aktivacijo. Klinična preskušanja valaciklovirja in drugih antiherpesnih zdravil pri MS še potekajo. Za EBV zdravilo ibrutinib[ (zaviralec BTK) se preskuša, ker tako zmanjšuje virusno okužbo in modulira signalizacijo celic B.
  • [Therapeutic vaccines: Cepiva, namenjena za povečanje odziva T celic proti obstojnim virusom – na primer proti GP350 ali CMV cepivu – lahko pomagajo pri ponovni aktivaciji virusa imunskega sistema in zmanjšajo avtoimunsko tveganje.
  • Adoptivna celična terapija: Transferiranje virusno specifičnih T celic (npr. citotoksičnih T limfocitov, specifičnih za EBV) je pokazalo obljubo pri zdravljenju EBV-vodilnih limfomov in bi ga teoretično lahko uporabili za čiščenje virusno okuženih celic, ki poganjajo avtoimunost.
  • Imunska modulacija s protivirusnim namenom: Nekatera zdravila, kot so ]interferon beta (uporablja se pri MS), imajo protivirusne in imunomodulatorne lastnosti. Novejši agensi, kot so fingolimod[], lahko posredno zmanjšajo EBV reaktivacijo s pastjo limfocitov v bezgavkah.

Pomembno je, da vsak protivirusni pristop mora upoštevati možnost, da virus ni več potreben, ko je avtoimunost ustanovljena. V poznem stadiju bolezni, avtoimunski proces lahko postane samo-perpetuativni, neodvisno od začetnega sprožilca. Zato je lahko zgodnje posredovanje v času prvih avtoimunskih znakov kritična.

Izzivi in navodila za prihodnost

Medtem ko je povezava med virusno vztrajnostjo in avtoimunostjo prepričljiva, pomembni izzivi ostajajo. Prvič, dokaz vzročnosti je težko. Večina študij je opazovalna in ne more razlikovati, ali virus povzroča avtoimunost ali pa avtoimunost preprosto naredi ljudi bolj dovzetne za virusno vztrajnost. Prospektivne kohortne študije, ki sledijo okužbi pred začetkom bolezni – kot študija MS/EBV zgoraj omenjeno – pomoč, vendar so dragi in zamudno.

Drugič, isti virus je lahko povezan z različnimi avtoimunskih bolezni pri različnih ljudeh, in mnogi ljudje z obstojnimi virusi nikoli ne razvijejo avtoimunosti. To kaže, da je ključna tudi genska občutljivost (npr., HLA aleli, kot HLA-DRB1*15:01 za MS) in kofaktorji okolja (kot so pomanjkanje vitamina D, kajenje, ali črevesna mikrobiomija sestava). Virus je lahko potreben, vendar ne zadosten dejavnik.

Tretjič, razvoj učinkovitih protivirusnih zdravil za kronične viruse, kot sta EBV ali CMV, se je izkazal za težavnega. Ti virusi so se z ljudmi sooblikovali že milijone let in imajo odvečne mehanizme za preprečevanje imunske utaje. Ciljanje brez škodljivih stranskih učinkov je velika ovira.

Prednostne naloge raziskav v prihodnosti so:

  • Identifikacija biomarkerjev, ki kažejo, katere osebe s persistentno virusno okužbo so izpostavljene tveganju za razvoj avtoimunosti – kot so specifični profili navzkrižnih reaktivnih protiteles ali znaki T celic.
  • Izvedba obsežnih kliničnih preskušanj protivirusnih zdravljenj pri predsimptomatski in zgodnji avtoimunski bolezni.
  • Raziskovanje vloge viroma (vključno z bakteriofagi in nepatogenimi virusi) pri avtoimunskem uravnavanju.
  • Razvoj preventivnih cepiv proti ključnim persistentnim virusom, zlasti proti virusu EBV, za katerega je cepivo faze 2 že v preskušanjih (]NCT04645147).

Sklep

Spoznanje, da virus vztrajnost lahko ključni pobudnik in perpetuator kroničnih avtoimunskih odzivov predstavlja paradigme premik v imunologiji. To premakne fokus iz čisto genetsko ali okoljsko gledanje avtoimunosti na dinamičen, gostitelj-patogen interakcijski model. Medtem ko je še veliko dela, da bi prevesti te vpoglede v klinično prakso, potencial je ogromen. Namesto da bi samo zatreti imunski sistem, lahko prihodnje zdravljenja cilj odstraniti virusni sprožilec, potencialno ustavitev ali celo vzvratno avtoimunske bolezni. Za milijone ljudi, ki živijo s pogoji, kot so multipla skleroza, lupus in diabetes tipa 1, to ponuja novo in upanje smer za raziskave in terapije.