Človeški mikrobiom sestavlja trilijone bakterij, virusov, gliv in drugih mikroorganizmov, ki naseljujejo različna mesta telesa, predvsem črevesja, kože, ust in dihal. Ta kompleksni ekosistem deluje kot integralni organ, ki vpliva na prebavo, presnovo, zaščito pred patogeni, in, kar je bistveno, razvoj in regulacijo imunskega sistema. V zadnjem desetletju je rastoče raziskovalno telo ugotovilo, da sta sestava in raznolikost mikrobioma dinamična, se spreminjata v odziv na prehrano, okolje, zdravila in življenjski slog. Eno od najbolj prepričljivih področij raziskav zadeva razmerje med mikrobiotsko raznovrstnostjo in tveganjem avtoimunskih bolezni. Avtoimunske razmere, ki vplivajo na ocenjeno 5–10 % svetovne populacije, nastanejo, ko imunski sistem izgubi toleranco do samoantigenov in sproži napad na lastna tkiva.

Mikrobiom: sestava, raznolikost in funkcije

Pri zdravih odraslih se črevesje skriva na stotine do tisoče bakterijskih vrst, pri čemer je prevladujoča fila Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria in Proteobacteria. Raznolikost v tem kontekstu se nanaša na število različnih vrst (bogatost) in njihovo relativno številčnost (enakost). Mikrobiomi visoke raznovrstnosti se na splošno štejejo za znak zdravja, saj zagotavljajo funkcionalno redundanco, kar pomeni, da lahko v primeru izgube ene vrste druge opravljajo podobne vloge. Ta redundanca podpira odpornost proti perturbacijam, kot so spremembe prehrane ali izpostavljenost antibiotikom.

Poleg črevesja obstajajo mikrobiomi na koži, v ustni votlini, v pljučih in v urogenitalnem traktu.Vsako mesto ima izrazit mikrobni podpis, ki ga oblikujejo lokalne okoljske razmere. Kožni mikrobiomi na primer vključujejo Staphylococcus], ]Propionibakterij[] in Corynebacterium[]] in imajo vlogo pri delovanju pregrad in imunski vzgoji. Ustni mikrobiomi so med najbolj raznolikimi, z več kot 700 vrstami, ki jih običajno najdemo, in vplivajo na sistemsko zdravje prek povezav s črevesjem in imunskim sistemom.

Mikrobiom vpliva na imunski sistem je večplasten. Mikrobialne komponente, kot so lipopolisaharid (LPS), peptidoglikan in flagellin, so prepoznane po receptorjih za prepoznavanje vzorcev (PRR) na imunskih celicah, ki sprožijo prirojene odzive. Kratke verige maščobnih kislin (SCFA), ki nastanejo z bakterijsko fermentacijo prehranskih vlaken – vključno z acetatom, propionatom in butiratom – regulirajo diferenciacijo celic T, spodbujajo regulacijsko razširitev celic T (Trog) in povečujejo integriteto črevesnih pregrad. Ti mehanizmi so nujni za vzdrževanje imunske homeostaze in preprečevanje vnetnih odzivov proti neškodljivim antigenom, vključno s samo-tki.

Mehanizem avtoimunske bolezni: izguba tolerance in vnetne kaskade

Za avtoimunske bolezni je značilna razgradnja samo tolerance, kar vodi do aktivacije avtoreaktivnih T in B celic. Točni sprožilci so pogosto nejasni, vendar naj bi vključevali kombinacijo genetske občutljivosti (npr. nekatere alele HLA) in okoljske dejavnike. Mikrobiom je vse bolj prepoznan kot glavna okoljska spremenljivka, ki lahko bodisi spodbuja ali ščiti pred avtoimuniteto.

V zdravem stanju imunski sistem ohranja toleranco skozi več kontrolnih točk. Centralna toleranca se pojavlja v timusu in kostnem mozgu, kjer se izločajo samoreaktivni limfociti. Mehanizmi periferne tolerance vključujejo aergija, delecijo in zatiranje s strani Tregs. mikrobiomi vplivajo na periferno toleranco z oblikovanjem bazena Tregs. Na primer, posebni sevi Klostridijev[] grozdov IV in XIVa inducirajo kolonske Trege, medtem ko Bacteroides fragilis] spodbujajo protivnetne odzive preko polisaharida A (PSA). Ko se mikrobična raznolikost zmanjša, se ti zaščitni signali lahko nagnejo ravnovesje proti vnetju in avtoimuniteti.

Vnetni kaskadi pri avtoimunskih boleznih pogosto vključujejo Th1, Th17 in Th2, odvisno od stanja. Zmanjšana mikrobiotska raznolikost je bila povezana s širjenjem provnetnih bakterij (npr. nekaterih ] vrst Prevotela[] pri revmatoidnem artritisu) in izgubo protivnetnih vrst (npr. ]]Faecalibacterium prausnittii[] pri vnetni črevesni bolezni). Te spremembe lahko spremenijo proizvodnjo citokinov, kemokinov in drugih mediatorjev, ki povzročajo vnetje, specifično za tkivo.

Kako mikrobiotska raznolikost vpliva na avtoimunsko tveganje: ključni mehanizmi

1. Celovitost epitelijskih ovir

Interstitutna epitelna obloga služi kot fizikalna in imunološka pregrada, ki preprečuje mikrobno translokacijo. Raznolika mikrobiomija podpira funkcijo pregrad s spodbujanjem tvorbe sluzi, ekspresije tesnih križišč in izločanja protimikrobnih peptidov. SCFA, zlasti butirat, krepi epitelijsko pregrado z induciranjem mucinovih genov in krepitvijo tesnega spoja. Ko je raznolikost nizka, SCFA proizvodnja pade, in prepustnost pregrade poveča – stanje znano kot “lehek črevesje.” To omogoča bakterijskim komponentam vstop v lamina propria in sistemski cirkulaciji, aktiviranje imunskih celic in potencialno sproži avtoimunost. Povečana prepustnost črevesja je bila dokumentirana pri posameznikih s sladkorno boleznijo tipa 1, multiplo sklerozo in sistemski lupus eritematus.

2. Imunska vzgoja in indukcija Treg

Mikrobiom visoke raznovrstnosti predstavlja širok nabor antigenov in metabolitov, ki usposabljajo imunski sistem za razlikovanje med seboj in nesebično. Specifične bakterije poganjajo diferenciacijo Tregs, ki zavira avtoreaktivne T celice. Na primer Bifidobacterium infantis in ]Lactobacillus rhamnosus[]] so dokazali, da v živalskih modelih poveča pogostnost Treg. Nasprotno pa lahko mikrobiom z nizko raznovrstnostjo manjkajo mikrobni signali, potrebni za vzdrževanje trdnega Tregovega bazena, kar povečuje tveganje za samoreaktivnost. Študije na miših brez mikrobov odkrivajo, da imajo te živali močno premalo razvite imunske sisteme z manj tregi in povečano občutljivostjo za eksperimentalni avtoimunski encefalomiitis (modelom multiple skleroze).

3. Molekularna mimika in navzkrižna reaktivnost

Nekateri mikrobni proteini delijo zaporedje ali strukturno podobnost s človeškimi samoantigeni. Ko imunski sistem napne odziv proti takšnim mikrobnim epitopom, lahko navzkrižno reaktivne T ali B celice napadejo tudi gostiteljska tkiva. Na primer pri revmatični bolezni srca protitelesa proti skupini A Streptococcus M protein navzkrižno reagira s srčnim miozinom. V kontekstu mikrobiomske raznolikosti širši mikrobiološki repertoar poveča možnost izpostavljenosti mimikrijskim inducirajočim organizmom, ki se lahko zdijo protislovni zaščiti. Vendar pa raznolikost krepi tudi imunski regulacijo, ki lahko ohrani takšne navzkrižno reaktivne odzive pri preverjanju. Neto učinek je lahko odvisen od ravnotežja med provne in regulatorne signale – ne glede na to, da bogat, uravnotežen mikrobiome spodbuja.

4. Metabolit-Mediated Regulation

Mikrobiom poleg SCFA proizvaja različne metabolite, ki vplivajo na imunsko funkcijo. Sekundarne žolčne kisline, na primer, se pretvorijo iz primarnih žolčnih kislin s strani črevesnih bakterij in delujejo na jedrske receptorje, kot sta FXR in TGR5, da modulirajo vnetje. Presnovki triptofan, kot sta indol in kinurenin, aktivirajo arilski ogljikovodikov receptor (AhR) na prirojene limfoidne celice in T celice, kar spodbuja IL-22 proizvodnjo in popravilo pregrad. Raznolikost mikrobioma proizvaja širši spekter teh imunomodulacijskih molekul, ki podpirajo odporno, protivnetno imunsko okolje. Zmanjšana raznolikost omejuje ta presnovni izhod, potencialno pa se zvija imunski sistem proti proreativnemu stanju.

Dokazi o specifičnih avtoimunskih boleznih

Revmatoidni artritis (RA)

Rheumatoidni artritis je kronična vnetna bolezen z znano genetsko komponento (HLA-DRB1 deljeni epitop), vendar tudi pomembni vplivi na okolje.Več študij, v katerih se uporablja 16S rRNK sequencing, je ugotovilo, da je mikrobioza bolnikov z RA v primerjavi z zdravimi kontrolami zmanjšana.

multipla skleroza (MS)

Multipla skleroza je demielinizirajoča avtoimunska bolezen osrednjega živčnega sistema. Gut mikrobiome študije pri bolnikih z MS so poročali o zmanjšanih številčnost Prevotela in Bacteroidi in povečala Akkermanzija in Metanobrevibacter[[]] v primerjavi s kontrolami. Ena študija je pokazala, da so mikrobiomi bolnikov z MS imeli manjšo splošno raznolikost in so bili obogateni s proreamantičnimi vrstami, kot so Pseudomonas[ in Mycoplana.

Sladkorna bolezen tipa 1 (T1D)

Diabetes tipa 1 je posledica avtoimunskega uničenja celic beta trebušne slinavke. Incidenca T1D se je v zahodnih državah močno povečala, kar je vplivalo na okoljske dejavnike. Študije otrok, ki so bili izpostavljeni tveganju za T1D, so pokazale, da je zmanjšanje črevesne mikrobiomikrobiomejske raznolikosti pred serokonverzijo do avtoprotitelesne pozitivnosti. Študija BABYDIET je pokazala, da so dojenčki, ki so kasneje razvili T1D, zmanjšali številčnost [ bifidobacterium[] in laktobacilus[] in povečanje bacteroidi[] v primerjavi s tistimi, ki so ostali zdravi. Butiratne vrste, kot so Faecalibaterium prausnitziii, ki so osiromatične tudi v primerih T1D. Dietne intervencije, ki povečujejo vlakna in fermentirajo predbiotike, da se ohranijo delovanje

Vnetna bolezen kosti (IBD)

Čeprav je IBD (Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis) včasih razvrščen ločeno od klasičnih avtoimunskih bolezni, vključuje imunsko posredovano vnetje prebavil in je močno povezano z mikrobiotsko disbiozo. Številne študije kažejo, da so bolniki z IBD bistveno zmanjšali mikrobno raznolikost, z izgubo Firmicutes (zlasti ]Faecalibacterium prausnitzii[]) in s širitvijo Proteobacteria (npr. ]Escherichia coli[]). Zmanjšana raznolikost je povezana z resnostjo bolezni in slabim odzivom na zdravljenje. Obnova raznolikosti z ekskluzivno enteralno prehrano, FMT ali probiotiki je aktivno področje raziskovanja. Uspeh FMT pri zdravljenju Clostridides difficille[ je bila posledica uporabe podobnih pristopov IBD, čeprav so bili rezultati mešane bolezni.

Dejavniki, ki povzročajo izgubo raznolikosti mikrobioma in avtoimunsko tveganje

Antibiotična uporaba

Antibiotiki so eden najmočnejših motilcev mikrobioze. Antibiotiki širokega spektra lahko v nekaj dneh zmanjšajo bogastvo vrst za 30–50 %, okrevanje pa je pogosto nepopolno. Epidemiološke študije so večkrat povezale izpostavljenost antibiotikom v zgodnjem otroštvu – kritično razvojno okno – na povečano tveganje za avtoimunske bolezni, kot so T1D, IBD in juvenilni idiopatski artritis. Velika švedska kohortna študija je na primer pokazala, da so imeli otroci, ki so se zdravili z antibiotiki v prvem letu življenja, bistveno večje tveganje za razvoj T1D kasneje. Domnevni mehanizem je, da antibiotiki odpravljajo ključne bakterijske vrste, ki so odgovorne za imunsko vzgojo in indukcijo Trega, zaradi česar je gostitelj ranljiv za samoreaktivnost.

Zahodna prehrana

Tipična zahodna prehrana – visoka v predelanih živilih, nasičenih maščobah, rafiniranih sladkorjih in nizkih vlaknih – je dobro dokumentirano gonilo izgube raznolikosti mikrobioze. Prehranska vlakna so primarni substrat za mikrobno fermentacijo, njena odsotnost pa strada koristne bakterije, kar vodi v propad raznolikosti. Poskusi na živalih kažejo, da prehod miši z visokoprehranske prehrane na nizkoprepustne bakterije hitro zmanjšuje obilje bakterij, ki razgrajujejo vlakna, kot so Bakteroidi in ]Klostridij]]. Študije na ljudeh potrjujejo to: populacije s tradicionalnimi dietami, bogatimi z vlakni (npr. lovci na Hadza) kažejo veliko večjo raznolikost mikrobiome v črevesju kot zahodne populacije.

Cesarski odsek in dovajanje formul

Način poroda močno vpliva na začetno mikrobno kolonizacijo dojenčkov. Vaginalno dostavljeni dojenčki pridobijo mikrobiomi, ki spominjajo na vaginalno in črevesno floro njihove matere, z veliko številčnostjo Lactobacillus[], Prevotella in Bifidobacterium[]]. Cesarejsko-dobavljeni dojenčki so v nasprotju s tem kolonizirani s kožnimi in okoljskimi bakterijami, kar vodi do zmanjšane splošne raznolikosti in zapoznelega pridobivanja ključnih komunalnih snovi. Ta motnja je povezana z povečanimi tveganji astme, alergij in morda avtoimunskih bolezni. Podobno, formula (v. doji) prikrajša dojenčke za humatične mlečne oligosaharide (HMO), ki se selektivno hranijo [Bidobacterij vrste, nadaljnje omejevanje raznolikosti.

Drugi okoljski dejavniki

Stres, pomanjkanje spanja in pomanjkanje telesne aktivnosti so vsi pokazali, da spreminjajo sestavo mikrobiome v manj raznoliko stanje. Stres hormoni, kot so norepinefrin lahko neposredno vplivajo na rast bakterij, medtem ko kronični stres povečuje prepustnost in vnetje črevesja. Socialni dejavniki in dejavniki življenjskega sloga, ki zmanjšujejo izpostavljenost mikrobov (kot so urbanizacija, čistejši življenjski pogoji in manjše velikosti družin) so tudi hipotezeza za zmanjšanje raznolikosti mikrobiome in prispevajo k naraščajoči pojavnosti avtoimunskih bolezni v industrializiranih narodih – t. i. higienska hipoteza.

Terapevtske strategije za obnovitev raznolikosti mikrobiomov

Prehranske intervencije

Najbolj dostopen in učinkovit način za povečanje raznolikosti mikrobiome je s prehrano. Visokokrilne, z rastlinami bogate prehrane, kot so sredozemska prehrana, prehrana DASH ali tradicionalna prehrana v celoti, spodbujajo rast polisaharidnih razgradnih bakterij in povečujejo proizvodnjo SCFA. Dolgoročne spremembe prehrane lahko v nekaj tednih bistveno spremenijo mikrobiome. Za avtoimunske bolnike je morda potreben personaliziran pristop, saj se lahko na nekatera vlakna odzovejo nekateri posamezniki z IBD ali celiakijo. Kljub temu splošna priporočila vključujejo zaužitje 25–30 g vlaken na dan iz različnih virov (sadje, zelenjava, stročnice, cela zrna) in vključno s fermentirano hrano, kot so jogurt, kefir, kimči in sauerkraut, ki zagotavljajo žive mikrobe.

Probiotiki in prebiotiki

Probiotiki so živi mikroorganizmi, ki so namenjeni za doseganje zdravstvenih koristi, če se dajejo v ustreznih količinah. Čeprav niso vsi probiotiki učinkoviti za vse pogoje, so posebni sevi pokazali obljubo v avtoimunskih kontekstih. ]Lactobacillus rhamnosus GG in Bifidobacterium animalis[ subsp. laktis[]] so bili preučeni v RA in MS, pri čemer so nekateri poskusi pokazali zmerno zmanjšanje vrednosti vnetja in simptomov. Prebiotiki so neprebavljiva vlakna, ki selektivno spodbujajo rast koristnih bakterij. Inulin, fructooligosaharidi (FOS) in galaktooligosaharidi (GOS) so bili dokazani, da biobidobbakterij[FLT:] in ].

Fekalna transplantacija mikrobiote (FMT)

FMT vključuje prenos blata iz zdravega darovalca v prebavila prejemnika za obnovitev motenega mikrobioma. To je zelo učinkovit za ponavljajoče C. difficile[] okužbo in je v preiskavi za avtoimunske bolezni. Majhne, odprte študije v MS in ulcerozni kolitis so poročali izboljšanje aktivnosti bolezni in premikov na bolj raznolik profil mikrob. Vendar pa so za vzpostavitev varnosti in učinkovitosti potrebni večji randomizirani kontrolirani poskusi. Standardizacija presejalnega, protokoli za pripravo in metode dostave ostaja izziv. Regulativni vidiki se razlikujejo tudi po državah, kar omejuje široko klinično uporabo.

Živi bioterapevtski izdelki in inženirski mikrobi

Napredek v mikrobiozi je spodbudil razvoj opredeljenih mikrobnih konzorcijev, znanih kot živi bioterapevtski izdelki (LBP), ki so bili zasnovani za obnovitev posebnih funkcij. Na primer, SER-287, konzorcij športno oblikovanih Firmicutes, je bil preizkušen v ulceroznem kolitisu. Inženirne bakterije, ki proizvajajo protivnetne molekule (npr. IL-10, butirat ali tregs-inducirajoči antigeni), so prav tako raziskane v predkliničnih modelih. Ti pristopi ponujajo možnost ciljnih, ponovljivih posegov brez variabilnosti FMT. Vendar pa ostajajo leta stran od običajne klinične uporabe.

Antibiotična stewardship

Zmanjšanje nepotrebne uporabe antibiotikov je prednostna naloga javnega zdravja, ki varuje tudi raznolikost mikrobioze. V klinični praksi je treba antibiotike predpisati le, če je jasno navedeno, in se je treba izogibati širokim spektrom, ko so na voljo druge možnosti z ozkim spektrom. Za bolnike, ki potrebujejo antibiotike, lahko sočasna uporaba probiotikov pomaga ublažiti izgubo raznolikosti, čeprav so dokazi mešani. Po zdravljenju z antibiotiki lahko visoko-fiberalna prehrana in morda ciljno usmerjeni prebiotiki pospešijo okrevanje mikrobne skupnosti.

Izzivi in navodila za prihodnost

Medtem ko je povezava med mikrobiotsko raznolikostjo in tveganjem avtoimunske bolezni prepričljiva, ostaja več izzivov. Prvič, večina študij na ljudeh je presečna, kar otežuje ugotavljanje, ali je nizka raznolikost vzrok ali posledica bolezni. Prospektivne kohortne študije, ki sledijo posameznikom od zgodnjega življenja skozi nastanek bolezni, so potrebne za ugotovitev vzročnosti. Drugič, mikrobiome je zelo individualizirana, odzivi na intervencije pa se zelo razlikujejo. Personalizirani pristopi, ki temeljijo na profiliranju mikrobiome, genetika gostitelja in imunski status, so lahko potrebni. Tretjič, mehanizmi, ki so bili ugotovljeni v živalskih modelih, ne prevajajo vedno na ljudi; na primer, zaščitni učinki Prevotela] pri miših so v nasprotju z njegovo povezavo z RA v nekaterih človeških študijah.

Prihodnje raziskave bi se morale osredotočiti na povezovanje multi-omics – kombiniranje metagenomike, metabolomike, proteomike in kliničnih podatkov za identifikacijo napovednih mikrobnih podpisov. Intervencijski poskusi s strogim oblikovanjem (randomizirani, s placebom nadzorovani, slepi) so bistvenega pomena za prehod iz korelacije v vzročno zvezo. Poleg tega razumevanje razvojnih oken, ko je mikrobiotska modulacija najbolj učinkovita (zgodnja življenjska doba v primerjavi z odraslostjo) bo informiralo strategije preprečevanja.

Napredki pri kultiviranju in gnotobiotičnih mišjih modelih bodo omogočili mehanistično seciranje specifičnih mikrobnih sevov in njihovih izdelkov. Končno se morajo etični in regulativni okviri razviti, da se prilagodi uporaba živih mikrobnih terapij pri obvladovanju avtoimunskih bolezni.

Praktična priporočila za ohranjanje zdravega mikrobiom

Na podlagi sedanjih dokazov, posamezniki lahko sprejmejo ukrepe za podporo mikrobiome raznolikosti in potencialno zmanjšanje avtoimunskega tveganja:

  • Pojejte raznoliko, z vlakni bogato prehrano. Cilj za 30+ različnih rastlinskih živil na teden, vključno s sadjem, zelenjavo, stročnicami, oreščki, semenom in celimi zrnci. Ta sorta zagotavlja različna vlakna, ki se hranijo z različnimi bakterijskimi skupinami.
  • Inkorporacija fermentiranih živil. Jogurt, kefir, kimči, kiš, kiš, kiš, kiš, kombucha, in miso dobavljajo žive mikrobe, ki lahko prehodno kolonizirajo črevesje in spodbujajo raznolikost.
  • Limit predelana hrana in dodan sladkor. Ti lahko spodbujajo rast provnetnih bakterij na račun koristnih vrst.
  • Izogibajte se nepotrebnim antibiotikom. Vzemite antibiotike samo, če so predpisani za bakterijske okužbe, in se z zdravstvenim delavcem pogovorite, ali je zdravilo z ozkim spektrom primerno.
  • Prepričaj probiotike razsodno. Probiotiki so lahko v pomoč po uporabi antibiotikov ali za posebne pogoje, vendar se pogovorite z zdravnikom pred začetkom, še posebej, če imate avtoimunsko bolezen ali ste imunokompromitirani.
  • Upravljajte stres in prioritetite spanja. Kronični stres in pomanjkanje spanja lahko spremenita mikrobiom črevesja; pomagajo lahko prakse, kot so meditacija, telovadba in dosledni urniki spanja.
  • Podporne raziskave. Sodelovanje v kliničnih študijah in mikrobiomnih raziskavah lahko pospeši razvoj na dokazih temelječih posegov.

Sklep

Nastajajoča slika mikrobiom raznolikosti kot determinante avtoimunske bolezni tveganja predstavlja paradigma premik v našem razumevanju teh kompleksnih pogojev. Bogata, uravnotežena mikrobna skupnost zdi, da je bistvenega pomena za usposabljanje imunski sistem za prenašanje samoantigenov, hkrati pa ohranja sposobnost za boj proti patogenom. Izguba raznolikosti – zaradi antibiotikov, Western prehrana, carski odsek, ali drugih okoljskih dejavnikov – lahko moti to izobraževanje, kar vodi do okvarjene funkcije pregrade, zmanjšana indukcija Treg, spremenjeni presnove signalizacijo in poveča vnetni potencial. Medtem ko številna vprašanja ostajajo, dokazi v revmatoidnem artritisu, multipla skleroza, diabetes tipa 1, in vnetna črevesna bolezen dosledno kaže na nizko mikrobno raznolikost kot dejavnik tveganja.

Eksplicitno, to področje odpira nove poti za preprečevanje in zdravljenje. Prehranske spremembe, probiotiki, prebiotiki in intervencije, kot so fekalne mikrobiota presaditev ali žive bioterapevtske izdelke, se raziskujejo za ponovno vzpostavitev raznolikosti in ponovno uravnoteženje imunske funkcije. Personaliziran pristop, ki predstavlja posameznikovo sestavo mikrobioze, genetika in življenjski slog, bo verjetno najbolj učinkovit. Ker so obsežni klinični poskusi in mehanistične študije napredujejo, je upanje, da se bodo mikrobiome usmerjene terapije vključile v upravljanje avtoimunskih bolezni, ki pacientom omogočajo način za spreminjanje tveganja in izboljšanje rezultatov prek mikrobov, ki jih gostijo.

Za nadaljnje branje glej Nature Reviews Gastroenterology & Hepatološki pregled vloge mikrobiote pri vnetni bolezni črevesa[], Cell Host & Microbe članek o mikrobiotskih podpisih pri sladkorni bolezni tipa 1[] in Anali raziskave o revmatskih boleznih črevesnega mikrobioma in revmatoidnega artritisa[[].