Razumevanje povezave med zdravili za sladkorno bolezen in zdravjem kosti

Ker se razširjenost sladkorne bolezni še naprej vzpenja po vsem svetu, kar je po podatkih Mednarodne zveze za sladkorno bolezen prizadelo več kot 530 milijonov odraslih, se je pogovor o dolgoročnih učinkih zdravil razširil preko glikemičnega nadzora, da bi vključeval tudi zdravje skeleta. Nedavni dokazi kažejo, da lahko nekatera zdravila za zniževanje glukoze pospešijo izgubo kostne gostote, kar povečuje tveganje za zlome pri ranljivih populacijah. Ta skrb je še posebej pereča, saj sladkorna bolezen sama ogroža kakovost kosti prek mehanizmov, povezanih s hiperglikemijo, kar ustvarja vse večji dejavnik tveganja, ki zahteva klinično pozornost.

Razmerje med sladkorno boleznijo farmakoterapija in kostno presnovo je zapleteno in za zdravilo specifične. Nekatera zdravila neposredno motijo kostno preurejanje poti, medtem ko drugi ustvarjajo učinke na kalcij in fosfat homeostazo. Za klinike, ki upravljajo sladkorno bolezen v starajočih se populacijah, razumevanje teh razlik je bistvenega pomena za ohranjanje tako presnovnega in skeletnega zdravja na dolgi rok.

Kako zdravila za sladkorno bolezen vplivajo na gostoto kosti: mehanizmi in dokazi

Tiazolidindioni (TZD): tveganje za čisto kost

Tiazolidindioni, vključno s pioglitazonom in rosiglitazonom, so že dolgo zaskrbljeni glede zdravja kosti. Ta zdravila aktivirajo peroksisomski proliferator aktivirani receptor gama (PPARγ), nuklearni receptor, ki ima osrednjo vlogo pri diferenciaciji adipocitov. V stromalnih celicah kostnega mozga aktivacija PPARγ premakne diferenciacijsko ravnovesje proti adipogenezi in stran od osteoblastogeneze. Neto rezultat je zmanjšanje tvorbe celic, ki tvorijo kosti, kar vodi v zmanjšano tvorbo kosti in manjšo mineralno gostoto kosti (BMD).

Klinični dokazi dosledno kažejo, da je uporaba TZD povezana z 1- do 2-odstotnim letnim zmanjšanjem MKG tako v ledveni hrbtenici kot v kolku. Združene analize iz randomiziranih preskušanj kažejo na 2- do 3-kratno povečanje tveganja za zlome pri ženskah, ki uporabljajo ta zdravila, pri čemer se tveganje pojavlja od odmerka odvisno in od trajanja. Zlomi se najpogosteje pojavijo pri distalnem podlahtju, humerusu in stopalu, bogatih s kortikalno kostjo. Moškim se lahko podobno zmanjša MKG, vendar je bil signal zloma pri moških uporabnikih TZD manj izrazit v razpoložljivih študijah.

Trenutne smernice klinične prakse iz Ameriškega združenja sladkornih bolezni priporočajo izogibanje TZD pri bolnikih z ugotovljeno osteoporozo ali tistih z velikim tveganjem zlomov. Za bolnike, ki že jemljejo TZD, ki se jim pojavi izguba kosti, je prehod na alternativno zdravilo upravičen.

Zaviralci SGLT2: posebni vidiki po razredih

Zaviralci natrijevega glukokoze kotransporterja-2 so postali temeljni načini zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 zaradi dokazanih srčno-žilnih in ledvičnih koristi. Vendar pa so signali za varnost kosti, zlasti s kanagliflozinom, sprožili regulativni nadzor in klinično previdnost.

Kanagliflozin je bil povezan z 0,5-odstotno zmanjšanjem mineralne kostne gostote kolka v enem do dveh letih zdravljenja v več študijah. Programi CANVAS in CREDENCE so poročali o 23-odstotnem povečanju tveganja za zlome s kanagliflozinom, ki so vplivali predvsem na zgornje in spodnje okončine. Predlagani mehanizem vključuje inhibicijo SGLT2 v proksimalnih ledvičnih tubulih, ki spreminja ravnanje s fosfati in zvišuje raven fosfatov v serumu. To sproži kompenzacijski porast rastnega faktorja fibroblastov 23 (FGF23), ki zavira ledvično aktivnost 1α-hidroksilaze. Posledično zmanjšanje ravni vitamina D ovira absorpcijo kalcija v črevesju, kar vodi do sekundarnega hiperparatiroidizma in povečanega pretoka kosti.

Predvsem se tveganje zlomov zdi specifično za kanagliflozin in ne za učinek na celotni razred. Študija DECLARE-TIMI 58 z dapagliflozinom in EMPA-REG OUTCOME s empagliflozinom nista pokazala povečanih stopenj zlomov. To kaže, da strukturne razlike med zaviralci SGLT2 lahko vplivajo na učinke kosti, ali da se stopnja zvišanja fosfatov razlikuje med zdravili. Ne glede na to, regulativne agencije, vključno z ZDA Food in zdravila Administracija svetujejo previdnost pri uporabi kanagliflozina pri bolnikih z dejavniki tveganja zlomov, zlasti tistih z okvarjenim delovanjem ledvic ali višjo starostjo.

Terapija z insulinom: razvozlavanje kompleksnega razmerja

Inzulin predstavlja paradoks v zdravju kosti. Modeli in vitro in živali dokazujejo, da ima insulin anabolične učinke na osteoblaste, nekatere presečne študije pa kažejo na višjo MKG pri bolnikih, zdravljenih z insulinom. Vendar pa velike epidemiološke analize kažejo drugačno zgodbo. Metaanaliza opazovalnih študij, ki je vključevala več kot 300.000 udeležencev, je pokazala, da so imeli uporabniki insulina za 30 do 45 odstotkov večje tveganje za zlome kot uporabniki insulina, tudi po prilagoditvi starosti, indeksu telesne mase in trajanju sladkorne bolezni.

Razumevanje tega razhajanja zahteva skrbno pozornost na dejavnike, ki se združujejo. Bolniki na zdravljenju z insulinom imajo običajno daljši čas diabetesa, slabši nadzor nad glikemičnim stanjem in višjo stopnjo diabetičnih zapletov, vključno z nevropatijo, retinopatijo in nefropatijo. Ti zapleti neodvisno povečujejo tveganje za zmanjšanje in občutljivost za zlome. Ko se študije prilagodijo na hemoglobin A1c, padec v anamnezi in komorbidnost breme, se presežno tveganje zlomov, ki ga pripisujemo insulinu, znatno zmanjša.

Poleg tega je hipoglikemija še vedno pomembna skrb pri zdravljenju z insulinom, zlasti pri starejših odraslih z uporabo večkratnih dnevnih injekcij. Hipoglikemični dogodki lahko povzročijo padce, omotico in spremenjeno duševno stanje, neposredno povečajo tveganje za zlome. Basalni analogi insulina z stabilnejšo farmakokinetiko, kot so insulin glargin U100, insulin degludek in insulin glargin U300, ponujajo nižje stopnje hipoglikemije v primerjavi z insulinom NPH ali vnaprej pripravljenimi formulacijami, kar lahko zmanjša padce povezane zlome.

Kljub tem odtenkom pa kliniki ne smejo zavrniti možnosti neposrednih učinkov skeleta zaradi kronične hiperinsulinemije. Nekateri dokazi kažejo, da lahko trajne visoke ravni insulina zmanjšajo inzulinu podoben rastni faktor 1, ki signalizira v kosteh ali spodbuja osteoklast aktivnost po alternativnih receptorskih poteh. Dokler se ne pojavijo bolj dokončni podatki, preudarni pristop vključuje oceno zdravja kosti pri vsakem bolniku na dolgotrajnem zdravljenju z insulinom, zlasti tistih z dodatnimi dejavniki tveganja za zlome.

GLP-1 Agonisti receptorjev: možne koristi za kosti

Glukagonu podobni agonisti peptidov-1, vključno s semaglutidom, liraglutidom, dulaglutidom in eksenatidom, so se pojavili kot obetavne učinkovine s potencialno ugodnimi učinki na kosti. GLP-1 receptorji so izraženi na osteoblastih in osteoklastih, aktivacija teh receptorjev pa lahko spodbudi tvorbo kosti, hkrati pa zavira resorpcijo v predkliničnih modelih.

Klinični podatki, ki sicer niso pridobljeni iz preskušanj, ki so bila posebej zasnovana za oceno kostnih izidov, so spodbudni. Sekundarne analize iz preskušanja LEADER z liraglutidom in preskušanja SUSTAIN-6 s semaglutidom so pokazale, da je stopnja zlomov v aktivnih skupinah manjša kot v placebo. Te koristi lahko posredujemo preko več mehanizmov: neposredna aktivacija receptorjev na kostne celice, izboljšan vnetni profil, izguba telesne mase, ki zmanjšuje stres pri skeletu, in povečana mišična moč, ki izboljšuje ravnovesje in zmanjšuje padce.

Vendar pa morajo zdravniki te ugotovitve razlagati previdno, dokler se ne zaključijo namenske študije kostne gostote z opazovanimi dogodki z BMD. Izguba telesne mase, povezana z agonisti GLP-1, lahko prehodno zmanjša MKG v kolku in hrbtenici, čeprav se zdi, da se ta učinek po 6–12 mesecih ni ustavil in ne zmanjša celotnega zmanjšanja zlomov v razpoložljivih analizah.

Zaviralci DPP-4 in metformin: možnosti za nevtralne kosti

Zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (sitagliptin, linagliptin, saksagliptin, alogliptin) so v preskušanjih kardiovaskularnega izida dosledno dokazali nevtralne učinke na gostoto kosti in tveganje zlomov. Zaradi njihovega profila, ki je nevtralen za telesno maso, in minimalnega tveganja za hipoglikemijo, so primerne možnosti za starejše odrasle, ki jih skrbi zdravje okostja.

Metformin, ki je temelj za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, je prav tako videti prijazen do kosti. Opazovane študije kažejo, da imajo uporabniki metformina nižje stopnje zlomov kot tisti, ki uporabljajo druga peroralna zdravila. Predlagani mehanizmi vključujejo izboljšano občutljivost za insulin, zmanjšan oksidativni stres v kostnem tkivu in možne neposredne osteogene učinke z aktivacijo AMPK. Metformin je edini dejavnik, ki ima skupaj dokazno osnovo za varnost, učinkovitost in nevtralnost kosti, zato ostaja temelj, na katerem je treba graditi druge terapije.

Klinični dokazi Opredeljevanje zmanjšanje gostote kosti

Povezava med diabetes zdravil in izgubo kosti je podprta z obsežnim organom kliničnih raziskav. 2021 sistematičen pregled in mrežna metaanaliza, ki zajema 38 randomiziranih nadzorovanih preskušanj in več kot 70.000 udeležencev količinsko opredelili učinke različnih glukoz-nižanje zdravil na BMD in zlome rezultatov.

Pri tiazolidindionih je bila pri ženskah po menopavzi, ki so imele skoraj 3- kratno povečanje distnih zlomov podlakti, vrednost skupnega razmerja tveganja za zlome 1,23 (95-odstotni IZ, 1,06–1,44), ki so ga sprožili predvsem dogodki v zgornjem in spodnjem delu okončin, 1,1 % večja kot pri placebu.

Poleg teh analiz, specifičnih za zdravilo, je treba priznati, da diabetes sam po sebi prinaša neodvisno tveganje zlomov. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 imajo 3- do 6-krat povečano tveganje zlomov kolka v primerjavi s splošno populacijo, medtem ko imajo tisti s sladkorno boleznijo tipa 2 1,3- do 2-kratno povečanje, tudi po prilagoditvi za MKG. Ta pojav – imenovan diabetična bolezen kosti – posledica slabe kostne mikroarhitekre, povečana kortikalna poroznost in kopičenje napredovalih glikacijskih končnih izdelkov, ki slabijo kolagen navzkrižne povezave. Dodano breme izgube kosti, povzročene z zdravili, lahko potisne bolnike mimo kritičnega praga, kjer zlomi postanejo klinično očitni.

Opredelitev populacij z riskom

Ne vsak bolnik, ki uporabljajo ta zdravila bodo doživeli izgubo kosti, vendar nekatere populacije zahtevajo povečano budnost. Postmenopavzalne ženske so na začetku tveganja za osteoporozo zaradi odvzema estrogena, in dodatek TZD ali kanagliflozin lahko pospeši izgubo kosti, ki presega tisto, kar se pričakuje od staranja samega. Moški nad 70 let, posamezniki z nizko telesno maso (indeks telesne mase manj kot 21 kg/m2), bolniki s predhodnim zlomom krhkosti, in tisti, ki uporabljajo glukokortikoide hkrati, so tudi pri povišanem tveganju.

Trajanje zdravljenja je še ena kritična spremenljivka. Izguba MKG pri TZD postane merljiva v 6–12 mesecih po začetku zdravljenja in se nadaljuje s stalno hitrostjo vsaj 2–3 let. Pri zaviralcih SGLT2 se lahko učinki na kosti pojavijo v 12–18 mesecih. Bolniki, ki potrebujejo ta zdravila po teh časovnih obdobjih, je treba razmisliti o spremljanju zdravja kosti.

Ledvična funkcija tudi spremeni tveganje. Bolniki s kronično ledvično boleznijo (ocenjena hitrost glomerulne filtracije pod 60 ml/min/1,73 m2) so bolj dovzetni za fosfat in FGF23 učinke zaviralcev SGLT2, ki lahko povečajo kostno preobrazbo. Podobno so bolniki s sladkorno boleznijo in sočasno hiperparatiroidizmom ali pomanjkanjem vitamina D, ko so izpostavljeni zdravilom, ki nadalje disregulirajo presnovo mineralov.

Praktične strategije za ohranjanje zdravja kosti

Izhodiščna ocena in spremljanje

Proaktivno oceno zdravja kosti je treba vključiti v rutinsko zdravljenje sladkorne bolezni. Za bolnike, ki uvajajo ali nadaljujejo TZD ali kanagliflozin, je treba upoštevati naslednji pristop:

  • Dual-energy X-ray absorpciometrija (DXA) skeniranje:[ Pridobiti izhodiščno DXA ledvene hrbtenice in kolka pred začetkom zdravljenja z visokim tveganjem, s ponovnim skeniranjem po 12–18 mesecih za količinsko opredelitev sprememb MKG. Za bolnike, ki so že bili na zdravljenju, je izhodiščno skeniranje še vedno potrebno za dokumentiranje trenutnega statusa kosti. Orodje za oceno tveganja zloma (FRAX), ki je na voljo z Univerze v Sheffieldu, lahko integrira podatke BMD s kliničnimi dejavniki tveganja za oceno 10-letne verjetnosti zlomov.
  • Laborativna ocena: Merite serumski kalcij, fosfat, 25-hidroksivitamin D, neokrnjen obščitnični hormon in kreatinin na začetku. Pri bolnikih, ki jemljejo kanagliflozin, spremljajte te parametre vsakih 6–12 mesecev, saj lahko rastoča PTH kaže na pojav pomanjkanja vitamina D, ki zahteva dopolnitev.
  • Preiskave z neznatno stopnjo tveganja: Preprosta presejalna vprašanja o nedavnih padcih, nestabilnosti hoja ali uporabi pripomočkov za hojo lahko identificirajo bolnike, ki jim lahko koristi fizična terapija ali ocena poklicne terapije.

Optimizacija hranilne vrednosti

Ustrezen vnos kalcija in vitamina D predstavlja temelj za ohranjanje zdravja kosti. Medicinski inštitut priporoča 1.000–1.200 mg skupnega kalcija dnevno iz prehranskih virov in dodatkov. Prehranski kalcij iz mlečnih izdelkov, utrjeno mleko na osnovi rastlin, listnato zeleno zelenjavo in kalcijev set tofu je zaželen, z dodajanjem omejena na 500–600 mg na dan za tiste, ki ne morejo zadovoljiti potreb samo z dieto, zaradi skrbi glede kardiovaskularne varnosti z visoko dozo kalcijevih dodatkov.

Zahteve po vitaminu D so lahko večje pri bolnikih, ki uporabljajo zaviralce SGLT2 zaradi zmanjšane ledvične aktivnosti 1α-hidroksilaze. Ciljne serumske koncentracije 25-hidroksivitamina D, ki so 30 ng/ml ali več, so razumne, pogosto zahtevajo 1.000–2000 i.e. vitamina D3. Pri bolnikih z dokumentiranim pomanjkanjem ali tistih, ki prejemajo kanagliflozin, so lahko potrebni odmerki do 4.000 i.e. na dan.

Magnezij in vitamin K sta pomembna tudi za zdravje kosti, čeprav rutinsko dopolnjevanje preko vnosa s hrano ni priporočljivo, razen če je pomanjkanje dokumentirano.

Intervencije pri vaji

Nosilne in uporne vaje spodbujajo tvorbo kosti z mehanskim nalaganjem in izboljšanjem mišične moči in ravnotežja. Celovit program mora vključevati:

  • Težavna aerobična aktivnost: Hitra hoja, jogging, plezanje po stopnicah, ples ali pohodništvo vsaj 30 minut na večino dni v tednu. Za bolnike z nestabilnostjo hoja, nadzorovani programi hoje ali vaje na vodni osnovi zagotavljajo varnejše alternative.
  • Urjenje odpornosti: Dve do tri seje na teden z uporabo uporniških pasov, prostih uteži ali utežnih strojev, ki se osredotočajo na glavne mišične skupine. Progresivna preobremenitev – postopna povečanje teže ali upornosti – optimizira stimulacijo kosti.
  • Urjenje balance: Tai či, joga ali posebne vaje ravnotežja (enonoge stojala, hoja po petah) zmanjšujejo tveganje padca in so še posebej dragocene za starejše odrasle.

Bolniki z ugotovljeno osteoporozo ali predhodno zlome vretenc se morajo izogibati dejavnosti z velikim vplivom (poskakovanje, tek) ali vaje, ki vključujejo upogibanje hrbtenice (preverjanje vrst, side-ups), ki bi lahko povečali tveganje zlomov. Posvetovanje s fizioterapevtom ali telesno vadbo fiziolog, ki ima izkušnje na področju zdravja kosti.

Upravljanje in alternative zdravil

Ko se ugotovi izguba kostne mase, ki jo povzroči zdravilo, morajo zdravniki razmisliti o spremembi sladkorne sheme. Več alternativ ohranja glikemični nadzor brez ogrožanja zdravja okostja:

  • Metformin: Metformin kot zdravljenje prve izbire ponuja ugoden profil kosti in ga je treba nadaljevati pri vseh bolnikih, razen če je kontraindiciran ali ga ne prenašajo. Združevanje metformina z drugimi zdravili lahko zmanjša potrebo po zdravilih z večjim tveganjem.
  • zaviralci DPP-4:[ Ta zdravila so učinkovita, dobro prenašana in nevtralna na kosti, zaradi česar so primerna dodatna terapija, zlasti pri starejših odraslih, pri katerih sta primarna pomisleka hipoglikemija in varnost kosti.
  • agonisti receptorjev GLP-1: Poleg možnih koristi za kosti ta zdravila zagotavljajo tudi zmanjšanje tveganja za srčnožilne bolezni, hujšanje in nizko tveganje za hipoglikemijo.
  • Zaviralci SGLT2: Za bolnike, ki potrebujejo inhibicijo SGLT2 za kardiorensko zaščito, je lahko dapagliflozin ali empagliflozin zaradi odsotnosti signalov zlomov v velikih preskušanjih bolj primeren kot kanagliflozin.

Če se vrednost T-mere BMD v kolku ali hrbtenici zmanjša pod –2,5 ali če 10-letna verjetnost FRAX presega prag za zdravljenje (običajno 20 odstotkov pri večjih zlomih osteoporoze ali 3 odstotke pri zlomu kolka v Združenih državah), je treba razmisliti o farmakoterapiji z denosumabom, teriparatidom ali romozomumabom, ki je rezerviran za bolnike z večjim tveganjem ali tiste, ki ne prenašajo difosfonatov.

Nastajajoče raziskave in prihodnje smernice

Področje diabetične bolezni kosti se hitro razvija. Raziskovalci raziskujejo nove biomarke, ki bi lahko identificirali bolnike, ki bi bili izpostavljeni tveganju za izgubo kosti, ki jo povzroči zdravilo, preden se pojavi zmanjšanje kostne gostote. Kroženje osteocitov, kot sta sklerostin in Dickkopf-1, lahko sčasoma vodi odločitve o zdravljenju, kar predvideva, kateri bolniki bodo izgubili kost na TZD ali zaviralci SGLT2.

Novejši pripravki insulina in sistemi za dajanje, vključno z ultradolgo delujočimi analogi in zaprtimi zanki, so namenjeni zmanjšanju hitrosti hipoglikemije in lahko posredno zmanjšajo tveganje za zlome s preprečevanjem padcev. Podobno tudi novi ne-insulinski zdravili, kot sta tirzepatid – agonist receptorjev DP in GLP-1 – kažejo obljubo za glikemični nadzor in zmanjšanje telesne mase brez signalov za varnost kosti v zgodnjih preskušanjih, čeprav se pričakujejo dolgoročni podatki.

Regulativne agencije še naprej spremljajo podatke o varnosti kosti za vsa zdravila za sladkorno bolezen v obdobju trženja. Evropska agencija za zdravila je nedavno posodobila podatke o predpisovanju kanagliflozina, da bi vključeval opozorila o zdravju kosti, in podobne posodobitve so bile uporabljene za nekatere oznake TZD. Zdravniki bi morali pregledati trenutne podatke o predpisovanju in ostati pozorni na varnostne komunikacije regulatornih organov.

Vključevanje zdravja kosti v sladkorno bolezen

Ohranjanje zdravja okostja skupaj z glikemičnim nadzorom zahteva sistematičen klinični pristop. Ameriško združenje za diabetes zdaj priporoča, da se oceni tveganje zlomov pri vseh bolnikih, starih 65 let ali več, s sladkorno boleznijo, in pri mlajših bolnikih z dejavniki tveganja. DXA presejalna je priporočljivo za ženske, stare 65 let in moških, starih 70 let, z zgodnjim presejalnim testiranjem za tiste z visoko stopnjo tveganja.

Pri bolnikih, ki uporabljajo TZD ali kanagliflozin, je treba prag za DXA presejalne teste znižati za 5–10 let, in ponavljajoče se skeniranje intervale skrajšati na 12–18 mesecev namesto na standardno 2–3 leta. Vsak bolnik, ki vzdržuje zlom med tem zdravljenjem, mora opraviti takojšnjo oceno zdravja kosti in razmisliti o spremembi zdravljenja.

Skupno odločanje je bistvenega pomena pri usklajevanju presnovnih koristi zdravil za sladkorno bolezen z njihovim skeletom tveganja. Za mnoge bolnike, kardiovaskularne in ledvične koristi zaviralcev SGLT2 odtehtajo težave kosti, zlasti če se izvajajo preventivni ukrepi. Podobno, TZD lahko še vedno imajo vlogo pri izbranih bolnikih z odpornostjo na insulin, ki ne prenašajo drugih sredstev, pod pogojem, da se zdravje kosti spremlja proaktivno.

Sklep

Možnost za zmanjšanje kostne gostote z dolgotrajno uporabo nekaterih zdravil za sladkorno bolezen predstavlja klinično pomembno skrb, ki zahteva vključitev v rutinsko upravljanje sladkorne bolezni. Tiazolidindioni in kanagliflozin nosijo ugotovljena tveganja za pospešeno izgubo kosti in zlome, medtem ko insulin zdravljenje prispeva tveganje predvsem s padci, povezanimi s hipoglikemijo. Metformin, zaviralci DPP-4, in agonisti receptorjev GLP-1 ponujajo kosti prijazno alternative za večino bolnikov.

Proaktiven pristop, ki vključuje oceno kostnega zdravja, redno spremljanje, optimizacijo prehrane, predpisovanje in premišljeno izbiro zdravil lahko ublaži ta tveganja, hkrati pa ohranja nadzor nad glikemiko. Ker se diabetes farmakopeja še naprej širi, bo ohranjanje zavedanje o skeletnih stranskih učinkov pomagalo ohraniti tako presnovno zdravje in celovitost kosti v celotnem življenjskem obdobju.

Interes uporabnikov in pacientov, ki želijo dodatne informacije, se lahko povzame na podlagi smernic Ameriškega združenja za diabetes[, ]Elektrodinamskega društva[] in Fundacije za zdravje in osteoporozo[]]. Celovit znanstveni pregled sladkorne bolezni in bolezni kosti je na voljo v []V Journal of Clinical Endocrinology & Presnova[]. Dodatna navodila za oceno tveganja zlomov FRAX so na voljo na spletni strani .