Razumevanje preddiabetov

Prediabete je najbolje razumeti kot prehodno fazo v kontinuumu motnje v delovanju glukoze. Do tega pride, ko telesne celice začnejo izgubljati svojo občutljivost za insulin, hormon, ki ga proizvajajo beta celice trebušne slinavke, ki je nujen za premik glukoze iz krvnega obtoka v tkiva za energijo. Za nadomestilo te zmanjšane občutljivosti trebušna slinavka izloča več insulina, kar vodi v stanje, znano kot hiperinsulinemija. Sčasoma se lahko izčrpajo celice beta trebušne slinavke, kar povzroči, da se raven glukoze v krvi še poveča. Stanje se diagnosticira z uporabo enega od treh standardnih meril: ravni glukoze v plazmi na tešče med 100 mg/dl in 125 mg/dl (impered glikozete), 2-urne ravni glukoze v plazmi med 140 mg/dl in 199 mg/dl med ustnim testom tolerance za glukozo (imunorančno toleranco glukoze) ali ravni hemoglobina A1c med 5,7 % in 6,4 %.

Preddiabetes je zaskrbljujoče pogosto. Center za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) ocenjuje, da ima več kot eden od treh ameriških odraslih preddiabetes, vendar več kot 80 % od njih ne zavedajo svojega statusa. Dejavniki tveganja se močno prekrivajo s tistimi za diabetes tipa 2: prekomerno telesno težo ali debelost, sedeči življenjski slog, družinsko zgodovino, zgodovino gestacijske sladkorne bolezni, in – kritično za to razpravo – PCOS. Stanje ni benigno; to pomeni bistveno povečano tveganje za razvoj sladkorne bolezni v petih do desetih letih, razen če se izvajajo učinkoviti posegi. Pregledovanje je enostavno in poceni, vendar še vedno ostaja premalo izkoriščen, še posebej pri mlajših ženskah s PCOS, ki se morda ne počutijo ogrožene.

Povezava med PCOS in preddiabeti

Povezava med PCOS in preddiabeti je močna in dvosmerna.Med ženskami s PCOS je prevalenca preddiabetov ali sladkorne bolezni tipa 2 bistveno večja kot pri splošni ženski populaciji. Raziskave kažejo, da se bo do 50 % žensk s PCOS razvilo preddiabetes ali diabetes tipa 2 do takrat, ko dosežejo starost 40 , v primerjavi z veliko nižjo stopnjo pri ženskah brez stanja. V nekaterih študijah so možnosti za oslabljeno toleranco za glukozo tri do sedemkrat večje pri ženskah s PCOS, tudi po nadzoru indeksa telesne mase (BMI). To kaže, da je PCOS sam po sebi ne glede na debelost – v nekaterih študijah predstavlja edinstveno presnovno tveganje.

To povečano tveganje ni enakomerno porazdeljeno po vseh ženskah s PCOS. Tisti s klasičnim hiperandrogenskim fenotipom (zvišan testosteron, hirsutizem in oligoovulacijo) imajo običajno najvišjo stopnjo odpornosti proti insulinu in preddiabetes. Ženske z normoandrogenskim fenotipom nosijo tudi povečano tveganje, čeprav v manjši meri. Razumevanje te heterogenosti je pomembno za klinike, ker pomaga ugotoviti, kateri bolniki potrebujejo najbolj agresiven presejalni in preventivni poseg.

Odpornost na insulin kot temeljni mehanizem

Temeljni dejavnik tega povečanega tveganja je odpornost proti insulinu. Pri ženskah s PCOS odpornost proti insulinu ni univerzalno prisotna, ampak je pogosta, ki prizadene približno 50 % do 70 % tistih s sindromom, zlasti tistih z višjim BMI ali klasičnim hiperandrogenim fenotipom. Izvor odpornosti proti insulinu v PCOS so večfaktorski. Nenormalnosti v signalizaciji insulina po receptorju [] – vključno z zmanjšano fosforilacijo inzulinarnega receptorja tirozina in zmanjšano aktivnost efektorjev na koncu verige, kot sta IRS-1 in PI3K – nasipai sposobnost insulina za pospeševanje privzema glukoze v mišičnem in maščevnem tkivu. Ta napaka obstaja tudi pri ženskah z nagličnim PCOS, kar kaže na genetsko ali epigenetično predispozicijo.

Poleg tega povišane ravni androgenov – še posebej testosterona – poslabšajo odpornost proti insulinu. Androgeni spodbujajo povečanje visceralnega maščobnega tkiva, ki je bolj presnovno aktivno in protivnetno kot podkožno maščobo. To povečanje visceralnega maščevja še poslabša občutljivost za insulin s sproščanjem prostih maščobnih kislin, adipokinov in vnetnih citokinov. Nasprotno, hiperinsulinemija (ki izhaja iz odpornosti proti insulinu) deluje na jajčnike za spodbujanje androgene proizvodnje, kar ustvarja začaran cikel, ki poslabša tako presnovne in reproduktivne značilnosti PCOS. Ta povratna zanka pojasnjuje, zakaj je obravnavanje odpornosti proti insulinu osrednji terapevtski cilj pri upravljanju PCOS.

Kako odpornost na insulin vpliva na ženske s PCOS

Vpliv odpornosti na insulin sega dlje od presnove glukoze. Pri ženskah z PCOS visoke krožeče ravni insulina neposredno spodbujajo tekovinske celice v jajčnikih, da bi tvorile več androgenov, proces, ki ga posreduje receptor za insulinski rastni faktor-1 (IGF-1) in ki ga povzroča ojačevanje delovanja luteinizirajočega hormona (LH). To vodi v povečano nastajanje jajčnikov inrogena, poslabšanje aken, hirsutizma in anovulacije. Insulin tudi zmanjšuje tvorbo globulina, ki veže spolne hormone (SHBG)], kar povzroča višje ravni prostega, biorazpoložljivega testosterona. Nizka SHBG je dobro dokumentiran bio označevalec odpornosti na insulin in je običajno viden v PCOS. Merjenje SHBG lahko zagotovi takoj dosegljiv klinični namig za prisotnost osnovne presnovne disfunkcije.

Transformacijske posledice so enako globoke. Okvarjen privzem glukoze v skeletnih mišicah in maščevju sili trebušno slinavko, da izloča več insulina, ki poganja hiperinsulinemijo. Sčasoma lahko celice pankreasa beta ne uspejo dohajati, kar vodi v prehod iz preddiabetes na sladkorno bolezen tipa 2. Ženske s PCOS kažejo tudi višje stopnje postprandialne hiperglikemije, dislipidemije (zvišani trigliceridi, nizek HDL holesterol) in hipertenzije v primerjavi s starostjo in telesno maso, ki se ujema s kontrolami. Te presnovne nepravilnosti prispevajo k bistveno večjemu tveganju za kardiovaskularne bolezni, tudi po upoštevanju tradicionalnih dejavnikov tveganja. Kombinacija insulinske odpornosti, hiperandrogenizma in kroničnega vnetja nizke stopnje ustvarja presnovni milieu, ki pospešuje žilno škodo in spodbuja aterogenezo.

Vloga debelosti

Debelost je pogosta sočasna uporaba v PCOS, ki prizadene približno 40 do 80 % žensk, odvisno od starosti, etnične pripadnosti in diagnostičnih meril. Medtem ko debelost neodvisno poslabša odpornost proti insulinu, pa to ni edini vzrok za presnovno disfunkcijo v PCOS. Študije, v katerih primerjajo vitke ženske s PCOS za kontrolo vitke, dosledno kažejo višje stopnje preddiabetesa, oslabljene tolerance glukoze in presnovnega sindroma v skupini PCOS. Kljub temu je aditivni učinek debelosti in PCOS znaten; ženske z obema pogojema imajo nekatere najvišje stopnje preddiabetesa in diabetesa. Povečanje moči, zlasti v trebuhu, ojača odpornost proti insulinu, zmanjšuje SHBG in povečuje proste androgene ravni , še dodatno pospešuje napredovanje preddiabete do sladkorne bolezni tipa 2.

Druge presnovne posledice povezave PCOS-Prediabetes

Poleg neposrednega tveganja za sladkorno bolezen ima presnovna disregulacija, ki jo opažamo pri PCOS in prediabetesu, obsežne posledice. Brezalkoholna maščobna jetrna bolezen (NAFLD) je zdaj priznana kot pogosta v PCOS, študije, ki kažejo prevalenco 35% do 60% ali več, odvisno od populacije. Odpornost na insulin je ključno gonilo; ko jetra postanejo odporna na insulin, še naprej proizvajajo glukozo in sintetizirajo trigliceride, ki se kopičijo v hepatocitih. NAFLD lahko napreduje v steatohepatitis, fibrozo in cirozo, zaradi česar je resna dolgoročna skrb. Do 40 % žensk z PCOS ima povišane jetrne encime ], ter presejanje za NAFLD z ultrazvokom jeter ali FibroScan pa je treba upoštevati pri ženskah z PCOS in presnovnimi dejavniki tveganja.

Ženske s PCOS se soočajo tudi z izrazito povečanim tveganjem za gestacijske diabetes mellitus (GDM). Odpornost proti insulinu, ki je značilna za nosečnost, je nadgrajena na že ogroženo metabolno stanje, kar vodi do višje stopnje GDM. Dejansko a zgodovina PCOS je neodvisen dejavnik tveganja za GDM[], z vsaj dvakrat do trikrat povečano tveganje. GDM, v zameno povečuje življenjsko tveganje za sladkorno bolezen tipa 2 za mater in otroka, perpetuiranje cikla presnovne ranljivosti med generacijami. Preconception svetovanje za ženske s PCOS bi morala vključevati razpravo o tem tveganju in pomen optimizacije presnovnega zdravja pred nosečnostjo.

Kardiovaskularna bolezen ostaja vodilni vzrok smrti pri ženskah s PCOS, in preddiabetes povezava pospešuje to tveganje. Ženske s PCOS imajo višje stopnje endotelijske disfunkcije, arterijske togosti, in koronarne arterije kalcifikacija v primerjavi s starostnimi kontrolami. Kombinacija insulin odpornosti, dislipidemije, hipertenzije, in kronično vnetje ustvarja pro-aterogeno stanje, ki povečuje življenjsko tveganje za miokardni infarkt in kap. Zgodnje posredovanje za izboljšanje občutljivosti za insulin lahko zmanjša kardiovaskularno tveganje, podsivenjenje pomena presejanja in zdravljenja.

Upravljanje povezave

Proaktiven, večplasten pristop je bistvenega pomena za preprečevanje napredovanja iz preddiabetesa v sladkorno bolezen tipa 2 pri ženskah s PCOS. Cilj je izboljšati občutljivost za insulin, zmanjšati hiperinsulinemijo in ublažiti učinke na ravni androgene in presnovno zdravje. Zgodnje posredovanje je kritično, ker prehod iz preddiabetesa v sladkorno bolezen ni neizogiben; z ustreznim upravljanjem se lahko raven glukoze vrne na normalno.

Intervencije v življenjskem slogu

Spreminjanje življenjskega sloga ostaja temelj upravljanja]. Zmerna izguba telesne mase v višini 5 % do 10 % celotne telesne mase lahko znatno izboljša občutljivost za insulin, zmanjša visceralno adipozijo, zniža raven testosterona in obnovi ovulacijsko funkcijo. Prehranske spremembe morajo poudariti zmanjšanje rafiniranih ogljikovih hidratov in dodanih sladkorjev, s povečanjem hrane, bogate z vlakninami, pustih beljakovin in zdravih maščob. Mediteranska prehrana, dieta DASH ali pristop z nizko glikemičnim indeksom kažejo na koristi. Redna telesna aktivnost, vključno z aerobno vadbo in usposabljanjem za odpornost, izboljša privzem glukoze, izboljša signalizacijo insulina in spodbuja vzdrževanje telesne mase. Kombinacija spremembe prehrane in telesne vadbe povzroči večje izboljšanje občutljivosti insulina kot samo posredovanje.

Vedenjske strategije, kot so samonadzor vnosa hrane, strukturirano načrtovanje obrokov in podpora registriranih dietitov ali zdravstvenih trenerjev, lahko izboljšajo upoštevanje. Čeprav je sprememba življenjskega sloga lahko izziv, so dokazi jasni: celo skromne izboljšave lahko močno vplivajo na presnovne izide. Pri mnogih ženskah s PCOS in preddiabetes, je posredovanje življenjskega sloga edina terapija, ki je potrebna za normalizacijo ravni glukoze v krvi]. Obravnavati je treba tudi optimizacijo spanja in obvladovanje stresa, saj lahko tako pomanjkanje spanja kot kronični stres poslabšata odpornost proti insulinu preko kortizola.

Farmakološke možnosti

Pri ženskah, ki ne dosežejo ustreznega nadzora glukoze samo z načinom življenja, ali pri tistih, ki so še posebej ogrožene, kot so bolniki z ITM > 30, gestacijskim diabetesom v anamnezi ali močno družinsko anamnezo sladkorne bolezni, je treba razmisliti o farmakoterapiji. Metformin je najbolj raziskan in pogosto predpisan za prediabete v PCOS. Deluje tako, da zmanjšuje nastajanje glukoze v jetrih, izboljšuje periferno občutljivost za insulin in znižuje krožno raven insulina. Metformin dokazano zmanjšuje pojavnost sladkorne bolezni tipa 2 pri populacijah z visokim tveganjem za 31 % v mejnih preskušanjih, kot je program za preprečevanje diabetesa. Pri ženskah s PCOS tudi zmerno znižuje raven androgena, izboljšuje menstrualno cikličnost in lahko pomaga pri izgubi telesne mase. Tipični začetni odmerek je 500 mg enkrat na dan, titrirano do 1500–2000 mg na dan, kot je tolerirano, z uporabo formulacij s podaljšanim sproščanjem, pogosto izboljšuje gastrointestinalno prenašanje.

Druga zdravila so v preiskavi. Tiazolidindioni (TZD), kot pioglitazon izboljša občutljivost za insulin, vendar imajo pomisleke glede povečanja telesne mase, zastajanje tekočine in možna tveganja za srčnožilne bolezni. agonisti receptorjev glukagona-1 (GLP-1) (npr. liraglutid, semaglutid) se vse bolj uporabljajo v PCOS za njihove učinke na zmanjšanje telesne mase in nadzor glukoze, zgodnje študije pa kažejo, da je treba izboljšati tako presnovne kot reproduktivne učinke. ]Semaglutid je pokazal pomembne koristi za hujšanje[] pri ženskah z PCOS in debelostjo, potekajoči poskusi pa ocenjujejo njegove učinke na ovulacijo in androgene ravni. Vendar so ti agenti dražji in še niso odobreni posebej za preddiabete ali PCOS v vseh državah. Akarboze, zaviralec alfa-glukozidaze, se lahko uporablja tudi za tope poprandialne izloze glukoze, vendar so manj dobro prenašali zaradi gastrointestinalnih stranskih učinkov.

Spremljanje in dolgoročno upravljanje

Ženske s PCOS morajo redno presejevati preddiabete in sladkorno bolezen[, še posebej če imajo dodatne dejavnike tveganja. Ameriško združenje za diabetes priporoča, da se pri vseh ženskah s prekomerno telesno težo ali debelimi ženskami s PCOS, ki imajo dodatne dejavnike tveganja, in pri vseh ženskah s PCOS, ki se začnejo pri 40 letih, ali prej, če imajo anamnezo gestacijske sladkorne bolezni. Test za hemoglobin A1c je prikladen, vendar je test za peroralno toleranco glukoze bolj občutljiv za odkrivanje okvarjene tolerance za glukozo, ki je najpogostejša oblika preddiabetov v PCOS. Samo na teščenje glukoze bo zamudilo približno 50 % primerov oslabljene tolerance za glukozo, zato je treba OGTT upoštevati pri populacijah z visokim tveganjem.

Poleg glukoze v krvi, celovito upravljanje vključuje spremljanje lipidov, krvni tlak in jetrne encime. Ker je kardiovaskularna bolezen glavni vzrok smrti pri ženskah s PCOS, zgodnje prepoznavanje in zdravljenje dislipidemije in hipertenzije so pomembni. Multidisciplinarna ekipa, vključno z zdravnikom primarnega zdravstvenega varstva, endokrinologom, registrirano dietoticijo in morda reproduktivnim endokrinologom, lahko zagotovi usklajeno oskrbo, ki obravnava tako presnovno kot reproduktivno zdravje. Redno spremljanje vsakih šest do dvanajst mesecev je priporočljivo za spremljanje napredka in prilagoditev zdravljenja, kot je potrebno. Letna presejalna preiskava za sladkorno bolezen tipa 2 se mora nadaljevati, tudi če so ravni glukoze normalne, saj tveganje traja skozi čas.

Sklep

Povezava med PCOS in prediabeti je klinična realnost, ki zahteva pozornost. Interplay insulinske odpornosti, hiperinsulinemije in androgenskega presežka ustvarja presnovno okolje, ki znatno povečuje tveganje za sladkorno bolezen tipa 2, kardiovaskularne bolezni in druge endokrine zaplete. Vendar pa ta povezava zagotavlja tudi možnost. Prediabetes je reverzibilno stanje. Z zgodnjim odkrivanjem in ukrepi, ki temeljijo na dokazih, se osredotoča na modifikacijo življenjskega sloga, upravljanje telesne mase, in, če je potrebno, farmakoterapija – ženske z PCOS lahko zmanjšajo tveganje za razvoj sladkorne bolezni in izboljšajo njihove splošne zdravstvene rezultate. ]Spoznanjem skupne patofiziologije PCOS in preddiabeterapevtov in bolnikov, da delujejo pred oknom preventive zapre . Za ženske z PCOS razumevanje te povezave ni zgolj akademično; je odločilen korak k nadzoru njihovega dolgoročnega presnovnega zdravja.

Za nadaljnje branje vsebuje smernica za klinično prakso družbe Endocrine o PCOS] celovita priporočila, medtem ko je Ameriška zveza za diabetes zagotavlja vire za presejalne in managemente ]. Dodatni vpogledi v presnovna tveganja PCOS so na voljo na [] Klinika Mayo] in ]Nacionalnem inštitutu Eunice Kennedy Shriver za zdravje otrok in razvoj ljudi.