Razumevanje oksidacijskega stresa in njegove vloge pri sladkorni bolezni

Diabetes mellitus, presnovna motnja, ki jo opredeljuje kronična hiperglikemija, spremlja veliko zapletov, ki vplivajo na skoraj vsak organski sistem. V srcu mnogih teh zapletov leži oksidativni stres, stanje, za katerega je značilno, da je prevelika količina reaktivnih vrst kisika (ROS) in ustrezno pomanjkanje telesne sposobnosti, da jih nevtralizira z antioksidanti. Pri zdravem posamezniku, proizvodnja prostih radikalov je uravnotežena z endogenimi in prehranskimi antioksidanti. Vendar pa trdovratne visoke ravni glukoze v krvi pri sladkorni bolezni – tako tipa 1 kot tipa 2 – stimulirajo več poti, ki ustvarjajo prekomerno oksidativne radikale, ki predstavljajo veliko naravno antioksidativno zmogljivost. To neravnovesje vodi v škodo lipidov, beljakovin in DNK, na koncu prispeva k inzulinski odpornosti, β-celične disfunkcije, ter žilne in živčne poškodbe, ki jih vidijo pri diabetičnih bolnikih.

Mehanizmi, ki povezujejo hiperglikemijo z oksidativnim stresom, so številni in medsebojno povezani. Povečan tok skozi poliolno pot porabi NADPH, kofaktor, ki je potreben za regeneracijo reduciranega glutationa. Aktivacija protein kinaze C (PKC) izooblik upregnira NADPH oksidaze, encime, ki namerno proizvajajo superoksid. Povečana tvorba naprednih glikacijskih končnih produktov (AGE) in njihov receptor (RAGE) signalizirata še dodatno ojačata nastajanje ROS. Mitohondrijska disfunkcija je osrednji igralec: preobremenitev elektronskih darovalcev iz glikolize in TCA cikla v hiperglikemičnih celicah potiska elektro-transformacijsko verigo v stanje visokega membranskega potenciala, kar povzroči, da elektroni uhajajo in tvorijo superoksid. Ta mitohondrijev superoksid nato sproži druge škodljive poti, kar ustvarja zača ciklus. Razumevanje te dinamike je bistvenega pomena za ovrednotenje, kako selen, mineral s pomočjo močnih antioksida, lahko vpliva na potek bolezni.

Selen: Ključen antioksidant mineral

Selen je bistveno hranilo, ki ga telo integrira v selenoproteine, od katerih imajo mnoge kritične encimske ali strukturne vloge. Med najbolj znanimi selenoproteini so glutation peroksidaze (GPX1, GPX4), tioredotoksin reduktaze (TXNRD1, TXNRD2, TXNRD3) in selenoprotein P (SELENOP). Glutation peroksidaze uporabljajo selen v obliki selenocisteina za pretvorbo škodljivega vodikovega peroksida in organskih hidroperoksidov v vodo in neškodljive alkohole, s čimer se zmanjša obremenitev oksidativnih vrst.

Viri živil iz selena se zelo razlikujejo glede na vsebnost tal. V Združenih državah Amerike in mnogih delih sveta so žita in meso primarni viri. Drugi bogati viri so brazilski oreški, morski sadeži, organsko meso in jajca. Priporočen dnevni dodatek za odrasle je 55 mikrogramov (μg), čeprav je optimalen vnos za posebne zdravstvene rezultate, zlasti v okviru kronične bolezni, ostaja področje aktivne preiskave. Pomembno, selen ima ozko terapevtsko okno: tako pomanjkanje kot presežek je lahko škodljivo. Kronično visok vnos, zlasti iz dodatkov, je bil povezan s selenozo, kar je pogoj toksičnosti, ki kaže na izgubo las, krhkost za nohte, česen vonj in nevrologične simptome. Bolj se nanašajo na študije, ki so povezane s supraven selenium ravni s povečanim tveganjem za sladkorno bolezen tipa 2, paradoks, ki poudarja kompleksnost selenijske biologije.

Intersekt selena in oksidativni stres pri sladkorni bolezni

Interplay med selenim statusom in oksidativnim stresom pri sladkorni bolezni je večplasten. Po eni strani so selenijevi odvisni encimi branilci pred oksidativnim navalom, ki ga je sprožila hiperglikemija, po drugi strani pa lahko nekateri selenoproteini vplivajo tudi na signalizacijo insulina po poteh, občutljivih na redoks. Raziskave v zadnjih dveh desetletjih so bile usmerjene v razplet teh odnosov, kar je dalo vpoglede, ki imajo tako klinične kot prehranske posledice.

Epidemiološki dokazi

Velike presečne in kohortne študije so preučevale povezave med krožečimi ravnmi selena in razširjenostjo sladkorne bolezni. Rezultati so bili mešani, nekateri so kazali nižje selen pri populacijah sladkorne bolezni v primerjavi s kontrolnimi skupinami, drugi pa so poročali o zvišanih ravneh selena pri tistih s sladkorno boleznijo tipa 2. Te razlike verjetno izhajajo iz razlik v zasnovi študije, populacijskem ozadju, statusu selena (npr. selenov-replete v primerjavi z regijami, ki so bile šibkejše od selena) in tipu preučevane sladkorne bolezni. Na primer metaanaliza, objavljena v Diabetes Care[]], je našla povezavo v obliki U: nizke in visoke koncentracije selena so bile povezane s povečanim tveganjem za sladkorno bolezen, medtem ko so bile zmerne ravni zaščitne. Ta vzorec kaže, da lahko ima selen dvojni učinek – zaščito pred oksidativnim stresom v fiziološkem območju, vendar potencialno prooksidativnem ali inzulin-desenzibilizirajoče, kadar so bile prisotne v večjem obsegu.

Podatki iz Nacionalne raziskave o zdravju in prehrani (NHANES) v Združenih državah so pokazali, da je višji selen povezan z večjo razširjenostjo sladkorne bolezni in zvišano glukozo na tešče, tudi po prilagoditvi za konstituente. Nasprotno pa so študije, izvedene v selenijsko-neznanih regijah, kot so deli Kitajske in Evrope, poročale, da je nizek selenov status korelacija z večjim tveganjem za sladkorno bolezen. Evropska prospektivna raziskava raka in prehrane (EPIC) kohorta je ugotovila, da je višji selen nohtov, dolgotrajen označevalec, povezan z nižjo pojavnostjo sladkorne bolezni tipa 2. Te kontrastne ugotovitve krepijo idejo, da je razmerje nelinearno in povezano s kontekstom. Dodatne analize kažejo, da lahko oblika selena (organski proti anorganskemu) in genetski polimorfizmi v genih selenoproteina spremenijo asocia.

Mehanični vpogled

Na celični ravni je vloga selena v boju proti oksidativnemu stresu najbolje izražena z GPX1, ki neposredno razstruplja lipidne perokside – glavne krivce pri diabetičnih zapletih. Pri živalskih modelih sladkorne bolezni se je pokazalo, da selenijevo dopolnilo obnavlja aktivnost GPX, zmanjšuje peroksidacijske označevalce lipidov (kot je malandialdehid) in izboljšuje preživetje pankreatičnih β-celičnih celic. Nasprotno pa pomanjkanje selena poslabša mitohondrijsko disfunkcijo in poveča nastajanje ROS v tkivih, kot sta ledvica in mrežnica, pospešuje napredovanje diabetične nefropatije in retinopatije. SELENOP, veliki selenijev prenašalec, ima tudi antioksidantne funkcije; njegov izraz se v jetrih uravnava kot odziv na oksidativni stres in ščiti endotelijske celice pred poškodbami. Vendar pa je SELENOP vključen v mehanizme odpornosti proti insulinu, ki vključujejo delovanje jetrne selenoproteina P-receptorja (Apoer2).

Tioredoxinske reduktaze imajo dvojno vlogo: zmanjšujejo oksidirani tioredoks, ki nato nadzira redoks stanje številnih beljakovin, vključno s tistimi, ki sodelujejo pri izločanju in delovanju insulina. Prekomerno izražanje tioredoks- reduktaze v modelih miši je bilo povezano z okvarjeno toleranco za glukozo, kar kaže, da je lahko preveč selenoproteinov škodljivo. Nasprotno pa selenodvisna metionin-sulfoksid reduktaza B1 (MSRB1) ščiti pred oksidativno škodo beljakovin, vključno s tistimi v kaskadi insulinskega signaljenja. To občutljivo ravnovesje pomeni, da mora biti vsak poseg, namenjen optimizaciji statusa selena, skrbno titriran, da se prepreči napenjanje lestvice proti hiperglikemije.

Klinična preskušanja in dopolnitev

Randomizirana kontrolirana preskušanja, ki so preučevala selenijevo dopolnjevanje pri populacijah sladkorne bolezni ali preddiabetikov, so pokazala neskladne rezultate.V nekaterih preskušanjih poročajo o izboljšanju glukoze na tešče, HbA1c in oksidativnih biomarkerjev stresa, kot sta skupna antioksidativna zmogljivost in aktivnost GPX po več mesecih dodajanja. Na primer, študija iz leta 2019 pri Vrednotenje elementov Trace v medicini in biologiji je pokazalo, da je 200 μg/dan selena (kot kvas selen) za 12 tednov znatno zmanjšalo glukozo v plazmi na tešče in odpornost na insulin pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

V največjem doslej opravljenem preskušanju so pri moških, ki so jemali samo selen in vitamin E, ugotovili statistično značilno povečanje tveganja za sladkorno bolezen tipa 2.

Upravljanje ravni selena za optimalno zdravje

Za posameznike s sladkorno boleznijo ali tiste, ki so izpostavljeni tveganju, je doseganje in ohranjanje ustreznega – vendar ne pretiranega – vnosa selena preudaren del širšega antioksidacijskega obrambnega načrta. Sedanji dokazi podpirajo pridobivanje selena iz virov hrane in ne prehranskih dopolnil, razen če je potrjeno pomanjkanje. Prehrana, bogata z živili, ki vsebujejo selen, kot sta dva brazilska oreščka na dan (ki zagotavljata približno 100–200 μg, odvisno od vsebnosti talnega selena njihovega izvora) ali redni obroki tuna, sardin, piščancev ali jajc, lahko pomaga ohranjati repertoar selenov selenovih beljakovin, ne da bi pri tem tvegali. Pomembno je, da selen v brazilskih orehih lahko dramatično razlikuje; nekatere oreščke iz visokoselenskih tal lahko vsebujejo kar 400 μg na oreh, kar lahko preseže raven vnosa 400 μg na dan, če se zaužije preko. Zato je zmernost ključna.

Kliniki se morajo zavedati, da imajo bolniki s sladkorno boleznijo pogosto soobstoječa stanja, ki lahko spremenijo absorpcijo ali uporabo selena. Diabetična nefropatija lahko povzroči izgubo selena v urinu, potencialno naraščajoče potrebe, medtem ko lahko gastrointestinalna avtonomna nevropatija poslabša absorpcijo. Zdravila, kot je metformin, so poročali za zmanjšanje ravni selena, morda zaradi motenj pri črevesnih prenašalcih. Periodična ocena stanja selena z uporabo plazme ali selena v serumu, ali natančneje SELENOP, lahko pomaga pri dopolnjevanju, če je to potrebno. Nacionalni inštituti za zdravstvene službe za dietetne dodatke zagotavlja avtoritativne smernice o zahtevah in varnosti selena.

Integriranje upravljanja selena z drugimi antioksidanti – kot je ustrezno uživanje vitaminov C in E, cinka in polifenolov – lahko ustvari sinergistični učinek proti oksidativnemu stresu. Ker oksidativni stres pri sladkorni bolezni poganja sama hiperglikemija, temelj upravljanja ostaja nadzor glukoze (z zdravili, načinom življenja in spremljanjem).Selenove intervencije se najbolje obravnavajo kot dodatki in ne kot nadomestki za standardno zdravljenje sladkorne bolezni. Osnove sladkorne bolezni CDC[] ponujajo celovit pregled bolezni in njenega upravljanja. Poleg tega lahko zdravniki poiščejo smernice Združenega kraljestva o vitaminih in mineralih za praktične nasvete glede dodajanja hranil.

Prihodnje raziskovalne smernice

Kljub več desetletjem raziskav, številna vprašanja ostajajo neodgovorjena.Prihodnje študije bi morale biti usmerjene v določitev optimalnega statusa selena za različne stopnje sladkorne bolezni (pre-diabetes, zgodnji pojav, dolgotrajen z zapleti) in razjasnitev, ali je selenij koristen le pri populacijah z nizkimi izhodiščnimi vrednostmi. Poleg tega je treba medsebojna delovanja med selenom in drugimi genetskimi dejavniki – kot so polimorfizmi v selenoproteinskih genih (npr. ]GPX1], SEPP1, ]TXNRD2) – bi lahko razložila individualno spremenljivost odziva. Razvoj natančnejših biomarkerjev, kot so specifične ravni selenoproteina ali aktivnost posameznih selenoencimov, bo omogočil prilagojene posege.

Raziskave morajo tudi raziskati dolgoročne učinke selena na diabetične zaplete, kot so nevropatija, retinopatija in kardiovaskularne bolezni. Predhodne raziskave na živalih kažejo, da selen lahko ščiti pred diabetično kardiomiopatijo z zmanjšanjem oksidativnega stresa srca, vendar pa ni dokazov o človeškem delovanju. Drugo nastajajoče področje je potencial selenijevih nanodelcev, ki imajo lahko večjo biološko uporabnost in manjšo toksičnost v primerjavi s tradicionalnimi oblikami selena, vendar je za njihovo varnost in učinkovitost pri ljudeh potrebno strogo vrednotenje. Poleg tega je interakcija med selenom in splošno uporabljenimi zdravili za sladkorno bolezen, kot so metformin, zaviralci SGLT2, in agonisti receptorjev GLP-1, za preprečevanje negativnih interakcij s hranili in kliničnimi preiskavami.

Boljše razumevanje dvojne vloge selena pri signalizaciji z insulinom in antioksidativnem obrambi lahko vodi do oblikovanja novih zdravil, ki izkoriščajo koristi minerala, hkrati pa se izogibajo morebitnim poškodbam. Do takrat velja načelo "najprej ne poškodujte": dopolnjevanje se mora izvajati le pod zdravniškim nadzorom, z rednim spremljanjem statusa selena in sladkorne bolezni. Za odpravo preostalih negotovosti so potrebni veliki, dobro zasnovani randomizirani poskusi z ustreznim spremljanjem in zagotavljanjem jasnih kliničnih smernic.

Sklep

Povezava med selenom in oksidativnim stresom pri sladkorni bolezni ponazarja obljubo in nevarnost posegov mikrohranil. Ustrezen vnos selena je bistven za delovanje glutation peroksidaze in drugih antioksidativnih encimov, ki ščitijo pred škodljivimi učinki hiperglikemije. Vendar pa se lahko prekomerni selenov povratek, kot je razvidno iz epidemioloških študij, ki povezujejo visoke ravni z večjim tveganjem za sladkorno bolezen in v kliničnih preskušanjih, kot je SELECT, ki dokumentirajo škodo z dopolnjevanjem. Za klinike in bolnike je tako s hrano jasno: optimizirati selen s celotno hrano, testirati, kadar obstaja sum na pomanjkanje, in preprečiti nediskriminiranje dodatkov za visoke odmerke. Z integracijo selenovih prehranskih strategij s celovitim upravljanjem sladkorne bolezni je mogoče zmanjšati oksidativni stres in potencialno upočasniti napredovanje te debilitativne bolezni.