V zadnjem desetletju so zdravljenje sladkorne bolezni tipa 1 preoblikovali sistemi za dovajanje insulina z zaprtimi zankami, pogosto imenovani umetni pripomočki za trebušno slinavko. Ti sistemi združujejo neprekinjen monitor glukoze (CGM) in inzulinsko črpalko z algoritmom, ki samodejno prilagaja dostavo insulina na podlagi odčitavanja glukoze v realnem času. Medtem ko sedanji umetni pripomočki za trebušno slinavko znatno izboljšujejo glikemični nadzor in zmanjšujejo breme stalnega samoupravljanja, se še vedno zanašajo na komponente senzorjev, ki jih je treba zamenjati vsakih sedem do štirinajst dni in ki sčasoma prispevajo k medicinskim odpadkom. Nov val raziskav raziskuje uporabo biorazgradljivih senzorjev, ki bi se lahko po svoji funkcionalni življenjski dobi razgradili ali varno razgradili v telesu. Ti senzorji obljubljajo zmanjšanje kirurškega tveganja, izboljšanje udobja bolnikov in zmanjšanje okoljskega odtisa sladkorne bolezni. Ta članek preučuje znanost za biorazgradljivimi senzorji, njihovo možno integracijo v naslednje generacije umetnih sistemov trebušne slinavke, ovire, ki še vedno ostajajo, in možnosti za klinično posvojitev.

Kako delujejo današnje naprave za umetno pankreacijo

Umetni pripomoček za trebušno slinavko, ki se imenuje hibridni sistem zaprtega zanke, je sestavljen iz treh glavnih komponent: CGM, ki meri intersticijske ravni glukoze vsakih nekaj minut, inzulina, ki zagotavlja hitro delujoči insulin, in kontrolnega algoritma, ki uporablja CGM podatke za to, da črpalki poveljuje, da poveča, zniža ali prekine dovajanje insulina. Cilj je ohraniti glukozo v krvi v ciljnem razponu, kar je mogoče, tako da zmanjša hiperglikemijo kot hipoglikemijo. Trenutni komercialni sistemi, kot so Medtronski MiniMed 670G, Tandem t:slim X2 z Control-IQ, in Omnipod 5 so v kliničnih preskušanjih pokazali izboljšano časovno in nižjo raven HbA1c. Vendar so senzorji CGM, ki se uporabljajo v teh sistemih, običajno odstranljivi, elektrokemične naprave, ki jih je treba zamenjati vsakih 7–14 dni, in vstavljanje senzorjev zahteva vsakokrat novo podko. Poleg tega ti senzorji in njihovi oddajniki ustvarjajo elektronske odpadke skozi življenjsko dobo bolnika, ki je pomembna skrb, saj lahko oseba s sladkorno boleznijo tipa tipa 1 leta.

Kaj so biorazgradljivi senzorji?

Biorazgradljivi senzorji so vsadljivi ali nosljivi pripomočki, izdelani iz materialov, ki se lahko razgradijo na neškodljive stranske proizvode, potem ko so služili svojemu namenu. V okviru umetnih sistemov trebušne slinavke bi biorazgradljivi senzor v idealnem primeru deloval kot CGM za določeno obdobje – mogoče tedne ali mesece – in se nato razgradi v snovi, ki jih telo lahko varno presnavlja ali iztreblja. To odpravlja potrebo po ločenem postopku odstranjevanja in zmanjšuje kopičenje nerazgradljivih odpadkov iz rabljenih senzorjev. Raziskave biorazgradljive elektronike so se v zadnjih petih letih pospešile, poganja jih napredek v znanosti materialov in mikrofabrikaciji. Med običajnimi biorazgradljivimi materiali so svilo fibroin, celuloza, poli(laktično-koglikolična kislina) (PLGA), magnezij, cink in nekateri organski polprevodniki. Te materiale je mogoče izdelati tako, da se od dni do več mesecev, odvisno od uporabe, razgradijo po nadzorovanih stopnjah.

Ključni materiali Kandidati za biorazgradljive senzorje glukoze

Silov fibroin je beljakovina, pridobljena iz kokonov sviloprejk. Biokompatibilna, mehansko robustna in se lahko predela v tanke filme ali hidrogele, ki gostijo glukozne encime ali nanodelce. Senzorji na osnovi svile se lahko prilagodijo tako, da se razgradijo v več tednih do mesecih s prilagoditvijo pogojev obdelave. Magnezij[] in cink] so kovine, ki se v fizioloških okoljih hitro korodirajo. Lahko služijo kot prevodne sledi ali elektrode, ki se raztapljajo po uporabi. PLGA in drugi sintetični polimeri se običajno uporabljajo v resorbibilnih šivih in sistemih za dovajanje zdravil.

Vključevanje biorazgradljivih senzorjev v umetno pankreas

Čeprav je mogoče s pomočjo senzorja za enkratno uporabo preiti na popolnoma biorazgradljive senzorje, je treba ponovno razmisliti o celotnem oblikovanju senzorja, napajanju in brezžični komunikaciji. Medtem ko je lahko senzorski material sam razgradljiv, mora biti tudi elektronika – prenašalec, antena, baterija – biorazgradljiva ali zasnovana tako, da ostane zunaj telesa. En pristop v preiskavi je dvodelni sistem: biorazgradljiv podkožni senzor, ki uporablja preprosto elektrokemično celico, ki jo poganja celica za biogorivo (tudi biorazgradljiva) in nosljiv obliž, ki bere podatke prek brezžične povezave kratkega dosega in ga prenese na insulinsko črpalko in krmilnik. Celica biogoriva bi lahko zbirala energijo iz glukoze in kisika v tkivu, s čimer bi odpravili potrebo po zunanji bateriji. Raziskovalci v ustanovah, kot so MIT's Media Lab in ETH Zürich, so dokazali prototipne celice biogoriv, ki delujejo v živalskih modelih, vendar vključujejo biorazgradljivi senzor z zanesljivostjo in natančnostjo, potrebno za dovodno inženirsko do

Potencialna sistemska arhitektura

  • Podkožna biorazgradljiva senzorska skupina: Majhen, prilagodljiv obliž, nameščen pod kožo, ki vsebuje več elementov, ki zaznavajo glukozo, vsak z nekoliko drugačnim časom razgradnje, da se zagotovi neprekinjena pokritost.
  • Biorazgradljiva biogorivna celica: pretvori glukozo in kisik v elektriko, da se napaja senzor in majhen oddajnik. gorivna celica se po tem, ko se njena energija spusti, tudi razgradi.
  • Transient brezžična tag: Vezje iz magnezija in svile, ki prenaša podatke o glukozi na zunanji sprejemnik. Tag je lahko zasnovan tako, da se raztopi, ko se omoči ali po določenem obdobju.
  • Zunanji rele in krmilnik: Noseča naprava (npr. smartwatch ali črpalka), ki sprejema podatke senzorjev, poganja algoritem zaprtega zanke in zapoveduje insulinski črpalki.

Klinične in okoljske koristi

Biorazgradljivi senzorji ponujajo več prednosti pred stalnimi ali večkrat zamenjanimi senzorji:

  • Eliminacija postopkov za odstranjevanje senzorjev. Ker se senzor raztaplja, ni potrebe po drugi operaciji, da bi ga odstranili, kar zmanjšuje tveganje okužbe in brazgotinjenje. To je še posebej koristno za pediatrične bolnike, ki lahko zahtevajo veliko senzorjev zamenjave skozi celo življenje.
  • Zmanjšane medicinske odpadke. Vsak nerazgradljiv CGM senzor prispeva k ostružkom odpadkov in elektronskih odpadkov. Biorazgradljivi senzor, ki se spremeni v CO2, vodo in minerale drastično zmanjša to okoljsko obremenitev. Svetovna zdravstvena organizacija je poudarila vse večji problem medicinskih odpadkov, biorazgradljiva elektronika pa se usklajuje s trajnostnimi cilji.
  • Improvirano udobje in skladnost bolnika. Dlježiv senzor, ki ne zahteva tedenskega vstavljanja, lahko zmanjša bolečino, neprijetnosti in draženje kože, povezano s pogostimi spremembami senzorjev. Nekateri bolniki razvijejo alergijske reakcije na lepilne obliže; biorazgradljiv senzor lahko uporablja biolepilno snov, ki izhaja iz hitozana ali alginata, ki je manj dražilna.
  • Potencialno za spremljanje globljih tkiv. Ker senzorja ni treba odstraniti, bi ga lahko vsadili v tkiva, do katerih ni enostavno priti za pogosto zamenjavo, kar bi omogočilo merjenje glukoze na drugih mestih (npr. intramuskularno ali v peritonealni votlini).
  • Spodnji dolgoročni stroški oskrbe. Čeprav so začetne raziskave in proizvodnja lahko drage, biorazgradljivi senzor, ki bi lahko vsadil več mesecev, lahko bil cenejši od ducatov senzorjev za enkratno uporabo v istem obdobju, zlasti pri faktoriranju v zmanjšanih obiskih klinike za usposabljanje za vstavljanje senzorjev.

Trenutni izzivi in tehnična ovira

Kljub obljubi, je treba premagati več pomembnih ovir, preden se lahko biorazgradljivi senzorji uporabljajo v umetnih napravah trebušne slinavke:

Stabilnost senzorjev in točnost skozi življenjsko dobo

Primarni izziv je ohranjanje točnih odčitkov glukoze v celotnem funkcionalnem obdobju, še posebej, ko se senzor začne razkrajati. Ko se material korodira ali razgradi, se elektrokemične lastnosti spremenijo, kar vodi do tega, da se v kalibraciji oddaljuje. Trenutne CGM zahtevajo umerjanje vsakih nekaj ur ali dni z uporabo odčitavanja glukoze v krvi s prstno paličico; biorazgradljivi senzor potreboval bodisi samokalibrirni mehanizem ali dolgo stabilno obdobje, da bi bil klinično sprejemljiv. Raziskovalci raziskujejo uporabo []racionalnega zaznavanja[]]—merje razmerje dveh signalov, od katerih je ena referenca, ki tudi razgradi – da bi popravili zanos. A Študija v Nature Biomedicinskem inženiringu je pokazala senzor glukoze na osnovi svile, ki je več kot dva tedna ohranjal natančnost pri podganah, vendar je razraščanje človekove uporabe in podalo trajanje v mesecih.

Biokompatibilnost in odziv zunanjega telesa

Celo biorazgradljivi materiali lahko sprožijo imunski odziv. Telo lahko vgradi senzor v vlaknato kapsulo, ga izolira iz intersticijske tekočine in povzroči izgubo signala. Raziskovalci so senzorji premazov z imunomodulatornimi premazi (npr. z deksametazonom sprošča PLGA), da bi preprečili reakcijo tujega telesa. Degradacija stranskih proizvodov morajo biti tudi nestrupeni in ne smejo povzročiti lokalnega vnetja. Magnezij razgradnja sprošča vodikov plin, ki lahko ustvari subkutane žepe; zasnove morajo omogočati varno difuzijo plina.

Komunikacija z električno energijo in brezžično komunikacijo

Napajanje biorazgradljivega senzorja ni trivialno. Biogorivne celice, ki žejo glukozo, imajo omejeno izhodno moč (po vrstnem redu mikrovatov na kvadratni centimeter), kar morda ne zadostuje za neprekinjen brezžični prenos. Raziskovalci raziskujejo shranjevanje energije z uporabo biorazgradljivih superkondenzatorjev iz ogljikovih nanocev in celuloze, ki bi lahko hranili energijo za omogočanje intermitentnih izbruhov prenosa. Alternativno pa bi lahko senzor brezžično napajali iz zunanjega vira prek induktivne spenjače z uporabo tuljave za raztapljanje.Ekipa v Univerza v Zürichu je poročala o popolnoma biorazgradljivem brezžičnem sprejemniku, ki bi lahko vgnenimi senzorji komuniciral brez notranjih baterij.

Proizvodna in stroškovna zmogljivost

Proizvajati biorazgradljive senzorje z doslednimi lastnostmi v komercialnem obsegu je izziv. Številni materiali (npr. svileni fibroin) so pridobljeni iz naravnih proizvodov s spremenljivostjo serije do serije. Procesi izdelave čistih prostorov morajo biti prilagojeni za ravnanje z biorazgradljivimi komponentami, ne da bi jih med sestavljanjem poniževali. Ekonomska izvedljivost biorazgradljivih senzorjev v primerjavi z uveljavljenimi senzorji za enkratno uporabo je odvisna od stroškov biozdružljivih materialov in donosa zanesljivih naprav. Industrijsko sodelovanje, kot je partnerstvo med Medtronik in akademskimi laboratoriji, bo bistvenega pomena za premostitev vrzeli od prototipa do izdelka.

Regulativne poškodbe

Regulativne agencije, vključno z FDA in EMA, še niso vzpostavile jasne poti za biorazgradljivo medicinsko elektroniko. Kombinirani izdelki, ki vključujejo tako zdravilo (npr. protivnetni premaz) kot tudi napravo, zahtevajo bolj zapletene navedbe. Produkti razgradnje morajo biti dolgoročno varni, delovanje senzorja pa mora biti enakovredno ali boljše od obstoječih CGM. V Evropi potekajo zgodnja klinična preskušanja za biorazgradljive senzorje za druge aplikacije (npr. spremljanje intrakranialnega tlaka), ki lahko utre pot za naprave za sladkorno bolezen.

Prihodnje usmeritve in tekoče raziskave

Več zanimivih raziskovalnih linij bi lahko pospešilo prehod na biorazgradljive senzorje za umetne sisteme trebušne slinavke:

  • Multipleksirani senzorji, ki merijo glukozo skupaj z drugimi biomarkerji[] (npr. ketoni, laktat) lahko zagotovijo bolj popolno presnovno sliko. Z uporabo iste biorazgradljive platforme, raziskovalci na ]TU Darmstadt imajo izdelane nize, ki hkrati zaznavajo glukozo in pH.
  • Pametni hidrogeli, ki nabreknejo ali spremenijo barvo v odziv na glukozo] lahko delujejo kot optični senzorji, ki ne potrebujejo elektrike. Te je mogoče brati z zunanjim skoraj infrardečim virom svetlobe, s čimer se odpravlja potreba po vgnezditvi elektronike v celoti.
  • Zaprta zanka biorazgradnja čas[ – oblikovanje senzorjev, ki se razgradijo s kontrolirano hitrostjo, tako da se lahko več senzorjev vsadi na ohlapen način, kar zagotavlja neprekinjeno pokritost kot ena razgradnja in naslednji postane aktiven.
  • Algoritem učenja strojev, ki lahko interpretira podatke iz ponižujočega senzorja in kompenzira signalni premik, bi lahko podaljšal uporabno življenje senzorja, tudi ko se začne razkrajati.
  • Integracija z mikroneedle obliži, ki se popolnoma raztopijo – to bi omogočilo neboleč vstavitev in nato izginejo, ne da bi pustili sledi.

Pot do kliničnega sprejetja

Medtem ko je vizija popolnoma biorazgradljivega umetnega senzorja trebušne slinavke še vedno nekaj let, je v teku postopen napredek. Najverjetnejša skorajšnja uporaba je biorazgradljiva CGM, ki traja 2–4 tedne in nadomešča trenutne senzorje za enkratno uporabo, medtem ko je še vedno brezžično povezan z zunanjim oddajnikom. To bi samo zmanjšalo pogostost odpadkov in vstavljanje. Naslednji korak bi bil popolnoma vsadljiv biorazgradljiv sistem s celico biogoriva, ki deluje 3–6 mesecev. Klinični poskusi za takšne naprave bi se lahko začeli v 5–7 letih, ob predpostavki uspešne rešitve izzivov moči in natančnosti. Ključni mejniki vključujejo:

  1. V velikem živalskem modelu je treba vsaj 30 dni dokazati stabilno zaznavanje glukoze.
  2. Razvoj brezžične, biorazgradljive podatkovne povezave, ki ustreza standardom komunikacije medicinske stopnje (npr. storitev komunikacije med zdravili).
  3. Testi na ljudeh faze I za potrditev biokompatibilnosti in brez škodljivih učinkov razgradnje.
  4. Pivotalna preskušanja, v katerih so primerjali biorazgradljivi umetni pankreas s standardnim zaprtim sistemom glede na čas in varnost.

Sklep

Biorazgradljivi senzorji predstavljajo mejo v tehnologiji sladkorne bolezni, ki se usklajuje s širšim prizadevanjem za trajnostne, pacientom prijazne medicinske pripomočke. Z odpravo kirurških odstranitev, zmanjševanjem odpadkov in potencialno omogočanjem dolgoročne vsaditve bi lahko izboljšali kakovost življenja za milijone ljudi s sladkorno boleznijo tipa 1. Izzivi so bistveni, vendar pa zbliževanje znanosti materialov, bioelektronike in algoritemskega nadzora to možnost približa realnosti. Ker raziskave nadaljujejo in proizvodne lestvice, lahko umetna trebušna slinavka naslednje generacije ne samo samodejno uravnava glukozo, ampak tudi ne pušča sledi.