Incidenca avtoimunskih bolezni, kot so diabetes tipa 1, multipla skleroza, in revmatoidni artritis je močno povečala v industrijskih državah v zadnjih petih desetletjih. To hitro povečanje ni mogoče pripisati samo genetiki, ki se spreminja prepočasi, da bi se obračunala trend. Namesto tega, raziskovalci so se osredotočili na okoljske dejavnike, ki oblikujejo razvoj imunskega sistema. Med najbolj zanimivimi zaščitnih dejavnikov, ki se pojavijo je izpostavljenost v otroštvu hišnih ljubljenčkov, še posebej psi. Razmerje med zgodnjim lastništvom hišnih ljubljenčkov in zmanjšano avtoimunsko tveganje zagotavlja prepričljivo ponazoritev, kako lahko mikrobno okolje v domu bistveno vplivajo na imunski program in dolgotrajno zdravje.

Kritično učno okno imunskega sistema

Da bi razumeli, zakaj bi lahko hišni ljubljenček zaščitil pred avtoimunsko boleznijo, je treba najprej razumeti, kako se razvije imunski sistem. Prvo leto življenja je obdobje intenzivne izobrazbe za imunski sistem. V tem oknu, črevesje, kožo in dihalne poti so kolonizirani z bilijoni mikroorganizmov. Ti mikrobi proizvajajo metabolite in antigene, ki jih imunski sistem uporablja za učenje samo tolerance. Ta proces je v veliki meri posreduje regulatornih T celic (Tregs), ki delujejo kot imunski sistem miroljubne, zatiranje vnetnih odzivov proti neškodljivih snovi in telesnih lastnih tkiv.

V higienski hipotezi[], ki jo je leta 1989 prvi artikuliral David Strachan, je bilo predlagano, da je pomanjkanje zgodnjega izpostavljanja okužbam zaradi sodobne čistoče odgovorno za naraščajoče stopnje alergij. V zadnjih treh desetletjih se je ta hipoteza razvila v ] hipotezo o mikrobni raznovrstnosti] ali hipotezo o »starih prijateljih«[]. Trenutne razumevanje je, da imunski sistem ne potrebuje samo okužb za pravilno delovanje; potrebuje raznoliko skupnost komensalnih mikrobov – bakterij, gliv in celo helmintov – ki so skupaj z ljudmi. Ti "stari prijatelji" pomagajo kalibrirati imunski sistem, razširiti repertoar Tregsov in spodbujati uravnotežen, toleranten imunski odziv.

Kako hišni ljubljenčki preoblikujejo mikrobiom

Psi in mačke niso samo spremljevalci, temveč so vektorji za okoljske mikrobe. Hišni ljubljenčki, ki gredo na prostem, prinašajo zemljo, rastlinski material in različne bakterijske in glivične spore v dom na svojem kožuhu, tačke in slino. Študije, ki uporabljajo 16S ribosomsko RNK sequencing za analizo gospodinjskega prahu so dosledno pokazale, da domovi s psi imajo bistveno večjo bakterijsko raznolikost kot domovi brez hišnih ljubljenčkov. Bakterijske skupnosti v teh domovih so bolj podobne tistim, ki jih najdemo v zunanji zemlji kot relativno redke skupnosti v ne-nadomestnih domovih.

Ta povečana mikrobna obremenitev ima merljive učinke na ljudi. Študija iz leta 2013, objavljena v Okoljska mikrobiologija], je pokazala, da je prisotnost psa v domu najmočnejši dejavnik gospodinjstva, povezan z večjo bakterijsko raznolikostjo na človeški koži. Za dojenčka, ki veliko svojega časa preživi na tleh in daje predmete v usta, prisotnost hišnih živali znatno razširi vrsto mikrobnih signalov, ki dosežejo z črevesjem povezano limfoidno tkivo. Raziskave z Univerze v Kaliforniji v San Diegu so pokazale, da imajo dojenčki iz družin s psi višje ravni bakterij, kot so ]Ruminococcus[ in Oscilospira] v njihovem črevesju. Te bakterije so povezane z zmanjšanim tveganjem za alergije in bolj zdrav imunski razvoj, saj fermentirajo dietna vlakna v kratkoverzne maščobne kisline, ki spodbujajo diferenciacijo Treg.

Ocenitev kliničnih dokazov

Rastoče telo epidemioloških dokazov podpira povezavo med zgodnjo izpostavljenostjo hišnih živali in zmanjšano tveganje avtoimunske bolezni. Največji in najbolj metodološko robustnih teh študij osredotoča na diabetes tipa 1 in multiplo sklerozo.

Sladkorna bolezen tipa 1

Mejna švedska študija, objavljena v JAMA Pediatrika[], je leta 2015 analizirala podatke več kot 1,2 milijona otrok, rojenih na Švedskem med letoma 2001 in 2010. Raziskovalci so ugotovili, da so otroci, ki so v prvem letu življenja živeli z družinskim psom, imeli 15–20 % manjše tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 1 kasneje v otroštvu v primerjavi z otroki v gospodinjstvih brez psov. To združenje je imelo po nadzoru vrste možnih dejavnikov, vključno s socialno-ekonomskim statusom, starševsko starostjo in družinsko zgodovino sladkorne bolezni. Zaščitni učinek je bil najmočnejši, ko je bil pes prisoten od rojstva.

multipla skleroza

Dokazi za multiplo sklerozo (MS) prihaja iz medicinske sestre zdravstvene študije in okoljskih dejavnikov tveganja pri multipli sklerozi (ENVIMS) študija. Te obsežne raziskave poročali, da je bil stik v otroštvu s psi ali mačkami povezana z nižjo incidenco MS, z učinkom, ki je najbolj izrazit pri posameznikih z visokim genetskim tveganjem za bolezen. Mehanizem lahko vključuje modulacijo imunskih odzivov na virus Epstein-Barr (EBV), znan okoljski sprožilec za MS. To je hipoteza, da zgodnja izpostavljenost raznolikih mikrobov iz živalskih živali pomaga imunski sistem nadzor EBV bolj učinkovito, usmerjanje odziva stran od vrste navzkrižno reaktivnega avtoi avtoimunskega napada, ki označuje MS. Medtem ko dokazi za MS je nekoliko bolj mešana kot za diabetes tipa 1, splošne smernice za zaščitni učinek.

vnetna bolezen kosti in revmatoidni artritis

Dokazi za druge avtoimunske pogoje je manj dokončno, vendar kaže na to. Študije o vnetni črevesni bolezni (IBD), zlasti Crohnove bolezni, so pokazale mešane rezultate. Nekatere študije, zlasti iz podeželske Evrope, kažejo, da je izpostavljenost živali na kmetiji močno zaščitni, medtem ko je učinek psov in mačk manj konsistenten. Za revmatoidni artritis, nekaj prospektivne študije so ugotovili manjše tveganje, povezano z lastništvom hišnih ljubljenčkov v otroštvu, vendar te ugotovitve zahtevajo replikacijo v večjih kohortah. Variabilnost rezultatov v različnih avtoimunskih bolezni lahko odražajo razlike v posebnih vpletenih imunskih poti in kritičen časovni razpored izpostavljenosti glede na pojav bolezni.

Mehanizmi: Kako izpostavljenost mikrobiala preprečuje avtoimunost

Epidemiološka združenja podpirajo verjetni biološki okvir. Mehanizmi, ki povezujejo izpostavljenost hišnih živali z imunsko regulacijo, so večplastni.

Regulativne T celice in imuno toleranca

Izpostavljenost bogatim vrstam mikrobov poganja širjenje populacije regulatornih T celic (Tregov). Tregi so specializirana podskupina T limfocitov, ki zavirajo aktivnost avtoreaktivnih imunskih celic. Ko je črevesni mikrobiom raznolik, proizvaja vrsto metabolitov, ki signalizirajo telesu, da ustvari več Tregov. To povečuje prag za aktivacijo samoreaktivnih celic, zaradi česar je manj verjetno, da se bo imunski odziv proti patogenu po nesreči obrnil proti lastnemu tkivu telesa.

Kratko-kavinske maščobne kisline in integriteta zapore drobovja

Virus bakterije, ki jih spodbuja izpostavljenost hišnim živalim – kot so Ruminococcus[] in Oscilospira[] – so učinkoviti proizvajalci kratkoverižnih maščobnih kislin, kot je butirat. Butirat je primarno gorivo za celice, ki se oblogo debelega črevesa in je ključnega pomena za ohranjanje integritete črevesne pregrade. Prepustni črevesje omogoča, da bakterijske komponente in antigeni hrane vstopijo v krvni obtok, kar sproži sistemsko vnetje in potencialno lomljenje imunske tolerance. Z okrepitvijo pregrade črevesja SCFA pomagajo preprečiti ta adjuvantni učinek, ki lahko prispeva k razvoju avtoimunskih bolezni.

Modulacija prirojenega imunskega sistema

Zgodnja izpostavljenost hišnih ljubljenčkov prav tako izobražuje prirojeni imunski sistem, prvo obrambno linijo telesa. Znižuje izhodiščno raven vnetnega tona in uči prirojene celice, da se ustrezno odzovejo na patogene, ne da bi se preobremenjeno odzvale. Ta trening je posredovan z epigenetičnimi spremembami celic, kot so makrofagi in dendritične celice, pojav, znan kot ], in sicer z izurjeno imunostjo. Dobro izurjen intonirani imunski sistem je bolje opremljen za obvladovanje okužb brez sprožitve sterilnega vnetja, ki lahko sproži avtoimunsko kaskado.

Poleg psov in mačk: "Učinek bolezni" in odziv na odmerek

Medtem ko so psi in mačke najbolj raziskane hišne živali v mestnih okoljih, najmočnejši zaščitni učinki proti avtoimunski bolezni so vidni pri otrocih, vzgojenih na tradicionalnih kmetijah z izpostavljenostjo živini. Ti otroci imajo 30–50 % manjšo pojavnost astme, alergije, diabetes tipa 1 in multipla skleroza v primerjavi z nekmetijskimi podeželskimi otroci. Ta "učinek kmetije" kaže na pomembnost odmerka in raznolikost izpostavljenosti mikrobom. Skednje okolje izpostavlja otroke veliko večji raznolikosti mikrobov kot tipični predmestni dom, tudi s psom. To kaže na odnos doz-odziv: večja je mikrobna raznolikost, močnejša je imunska zaščita. Rodentisti, hrčki in zamorci prav tako dodajajo mikrobno raznolikost, vendar je učinek na splošno manj izrazit kot pri psih, verjetno zato, ker so psi večji, gredo na prostem, in več materiala. Reptiles in ptice prispevajo k manj k mikrobni raznovrstnosti in, v primeru plazilcev, lahko prenašajo patogene, kot Salmonella, da bi odtehtajo vse možne koristi.

Kljub obetavnim dokazom morajo biti priporočila za javno zdravje v posameznih okoliščinah odtenkana in utemeljena. Vse družine ne morejo imeti v lasti hišnih ljubljenčkov. Alergije, astma, finančne omejitve in omejitve bivanja lahko onemogočijo lastništvo hišnih živali. Poleg tega je tveganje za hišne živali, kot je prenos zoonotskih bolezni (npr. toksoplazmoza mačk, ringulfov ali kavljarjev) na majhne otroke.

Cilj javnega zdravja sporočila ne bi smel biti, da bi družine prisilili k sprejetju hišnih ljubljenčkov, ampak jih izobrazili o pomembnosti zgodnje mikrobne raznolikosti. Za družine, ki so sposobne in pripravljene, imeti zdravega, dobro cepljenega psa, ki gre na prostem v prvem letu življenja, se zdi, da je razumna strategija za potencialno zmanjšanje avtoimunskega tveganja. Za družine, ki ne morejo imeti hišnih ljubljenčkov, alternativne strategije vključujejo preživljanje časa v naravi, zmanjšanje prekomerne in nepotrebne uporabe antibakterijskih čistilnih sredstev, in zagotavljanje raznolike prehrane, bogate s prebiotičnimi vlakni med odstavitvijo. Pediatrici in družinski zdravniki morajo biti pripravljeni razpravljati o teh možnostih s starši.

Socialni in gospodarski dejavniki imajo ključno vlogo pri določanju dostopa do mikrobne raznolikosti. Družine v soseskah z nižjimi dohodki imajo pogosto manjši dostop do zelenih prostorov in se lahko soočajo z večjimi ovirami za lastništvo hišnih ljubljenčkov. Urbano načrtovanje in stanovanjska politika, ki povečujejo dostop do parkov, vrtov v skupnosti in pasjih parkov, lahko pomaga premostiti to vrzel. Šole in vrtci, ki vključujejo igro na prostem v naravnih okoljih, lahko v vsakodnevni učni načrt podpirajo tudi imunsko izobraževanje otrok, ne glede na njihov domači položaj.

Prihodnje raziskovalne smernice

Več ključnih vprašanj ostaja neodgovorjeno. Ali lahko zaščitni učinek hišnih živali ponovimo na nadzorovan, škatelljiv način? Več kliničnih preskušanj trenutno raziskuje, ali lahko dajanje otrokom, ki so iz prsti ali iz človeka iz človeških celic, mikrobni sevi zmanjša pojavnost avtoprotiteles. Cilj je razviti "mikrobno dopolnilo raznolikosti", ki bi lahko zagotovilo imunske koristi izpostavljenosti hišnim živalim, ki ne morejo živeti z živalmi. Drugo kritično področje je natančen čas: je prvo leto življenja edino kritično okno ali pa lahko izpostavljenost v otroštvu še vedno zagotavlja smiselno zaščito pred pogoji, kot so MS ali IBD, ki se pogosto pokažejo kasneje? Razjasniti je treba tudi razmerje med odzivom na dozo in metabolomiko. Ali ima dva psa večjo zaščito kot eden? Ali osebnost mačke (zunajprej proti notranjim) spremeni svojo vlogo vektorjev? Prihodnje raziskave z uporabo visokoresolucijskih metagenomikov in metabolomikov bodo pomagale pri prepoznavanju specifičnih mikrobičnih sev in metabolitov, odgovornih za zaščitni signal, ki omogoča ciljno delovanje.

Sklep

Razmerje med izpostavljenostjo hišnim ljubljenčkom in manjšim tveganjem avtoimunskih bolezni je močan primer medsebojnega delovanja med okoljem, življenjskim slogom in imunskim sistemom. Hišni ljubljenčki, zlasti psi, ki hodijo na prostem, delujejo kot živi vektorji za koristne okoljske mikrobe, bogatijo domačo mikrobiome in pomagajo pri usposabljanju razvijajočega se imunskega sistema za ohranjanje tolerance. Medtem ko so težave s časom, vrsto hišnih ljubljenčkov in posebnimi mikrobiči še vedno neodkrite, je temeljno načelo: spodbujanje bogate mikrobne raznolikosti v kritičnih zgodnjih letih življenja je temeljna strategija za spodbujanje vseživljenjske imunske odpornosti. Za družine, ki lahko varno vključijo hišne živali, lahko to storijo imunološke koristi, ki presegajo tovarištvo. Za tiste, ki ne morejo ustvariti raznolikega mikrobnega okolja z izpostavljenostjo naravi, prehrano in premišljenim oblikovanjem, ostaja pomemben in dosegljiv cilj javnega zdravja.