Razmerje med virusnimi enterovirusi in nastopom sladkorne bolezni tipa 1

Večina enterovirusnih okužb so asimptomatske ali povzročajo le blage simptome, kot so vročina, slabo počutje in blage motnje v dihanju ali prebavilih. Vendar pa lahko nekateri serotipi povzročijo resnejše bolezni, vključno z boleznijo dlani, stopal in ust, virusni meningitis, miokarditis, perikarditis in akutni flakcidni mielitis. Ker so ti virusi vseprisotnejši in okužijo skoraj vse otroke, ko dosežejo odraslost, je njihova možna vloga pri sprožitvi kroničnih avtoimunskih bolezni, kot je diabetes tipa 1, v javnem interesu.

Ključni enterovirusni serotipi, vključeni v sladkorno bolezen

Zdi se, da vsi enterovirusi niso enako povezani z diabetesom tipa 1. Večina raziskav se je osredotočila na skupino Coxsackievirus B, zlasti CVB1, CVB3, CVB4 in CVB5. Ti serotipi kažejo na določeno tropizem za tkivo trebušne slinavke in so bili odkriti v pankreati novo diagnosticiranih bolnikov z diabetesom tipa 1. Enterovirus A71 in nekateri ehovirusi so bili povezani tudi z avtoimunostjo otočja, vendar so dokazi najmočnejši za skupino B koksapakievirusov.

Sladkorna bolezen tipa 1: kratek pregled

Diabetes tipa 1 je avtoimunska motnja, ki jo je značilno selektivno uničenje beta celic, ki proizvajajo insulin v pankreatičnih otočkih Langerhans. To uničenje povzroči absolutno pomanjkanje insulina, ki zahteva vseživljenjsko eksogene insulinsko terapijo. Bolezen se običajno kaže v otroštvu ali adolescenci, čeprav so odrasli-nastali primeri vedno bolj prepoznani. Genetska občutljivost, ki jo primarno podeljuje gene človeške levkocite razreda II, je potrebna, vendar ne zadostuje za razvoj bolezni. Stopnja ujemanja med identičnih dvojčkov je le približno 30 do 50 odstotkov, kar kaže, da so okoljski dejavniki tudi bistvenega pomena.

Avtoimunski proces se pogosto začne več mesecev ali let, preden se pojavijo klinični simptomi. V tej predklinični fazi se v krvi pojavijo avtoprotiteles proti insulinu, glutaminska kislina dekarboksilaza (GAD65), insulinatoma povezani antigen-2 (IA-2), in cinkov transporter 8 (ZnT8). Prisotnost dveh ali več teh avtoprotiteles močno napoveduje napredovanje v klinično sladkorno bolezen. Vprašanje je, kaj sproži to avtoimunsko kaskado pri gensko dovzetnih posameznikih. Viralne okužbe, še posebej enterovirusi, so se pojavili kot vodilni kandidati.

Dokazno povezan enterovirus s sladkorno boleznijo tipa 1

Hipoteza, da lahko enterovirusi povzročijo sladkorno bolezen tipa 1, ni nova. Zgodnja poročila o primerih iz 60. let so opisali otroke, ki so razvili sladkorno bolezen kmalu po pojavu okužb s coxsackievirusom. Od takrat se je iz epidemioloških študij, testov za odkrivanje virusov, živalskih modelov in človeških patoloških osebkov nabralo obsežno raziskovalno telo.

Epidemiološke študije

Številne študije so pokazale večjo pogostnost enterovirusnih okužb pri otrocih, ki so kasneje razvili avtoprotitelesa otočja ali napredovanje v klinično sladkorno bolezen tipa 1 v primerjavi z usklajenimi kontrolami. Metaanaliza več kot 20 študij s kontrolnim primerom je pokazala statistično značilno razmerje verjetnosti približno 3 do 4 za okužbo z enterovirusi pri bolnikih s sladkorno boleznijo in nediabetičnimi osebami. Povezava je še posebej močna, ko se okužbe pojavijo v zgodnjem otroštvu, kar je kritično obdobje za razvoj imunskega sistema in vzpostavitev tolerance.

Študije o možnostih rojstva, kot sta finska študija diabetesa tipa 1, študija o prisotnosti in preprečevanju diabetesa tipa 1 in študija avtoimunosti diabetesa pri mladih (DAISY), so sledile otrokom od otroštva do adolescence. Te študije so pokazale, da enterovirusne okužbe, odkrite v blatu ali vzorcih krvi, pogosto pred pojavom avtoprotiteles otočkov, ki se pojavijo po več tednih do mesecih. Časovna povezava podpira vzročno vlogo in ne zgolj naključje.

odkrivanje virusne RNK v tkivu trebušne slinavke

Morda najbolj neposreden dokaz prihaja iz študij pankreatičnega tkiva, pridobljenih od darovalcev organov z diabetesom tipa 1. Uporaba zelo občutljive tehnike, kot so RT-PCR in in situ hibridizacija, več raziskovalnih skupin so odkrili enterovirus RNA v otočkih diabetičnih bolnikov s pogostnostjo, ki je bistveno višja kot pri nediabetičnih kontrolah. Viralna RNK je bila lokalizirana na same beta celice, in njena prisotnost korelira z znaki vnetja in beta-celičnega stresa. Nekatere študije so odkrile tudi enterovirusni protein v otočkih, kar kaže na aktivno virusno replikacijo.

Čeprav vse študije niso dale pozitivnih rezultatov, je celoten vzorec skladen: podskupina bolnikov z diabetesom tipa 1 kaže znake enterovirusa obstojnost v njihovih pankreati. Ta vztrajnost lahko poganja kronično, nizko stopnjo vnetnega odziva, ki postopoma erodira beta-celice mase.

Vzorci živali

Inokulacija občutljivih sevov miši z nekaterimi serotipi koksaksievirusa B lahko povzroči diabetesu podoben sindrom, za katerega so značilni hiperglikemija, insulitis in beta-celice uničenja. Ti modeli omogočajo raziskovalcem, da secirajo molekularne mehanizme, ki so povezani z virusom povzročeno avtoimunost. Na primer, coksaksakievirus B4 je dokazano, da okuži beta celice neposredno, kar vodi v zmanjšano izločanje insulina in smrt celic. Pri nekaterih mišjih modelih okužba sproži navzkrižno reaktivn imunski odziv, ki cilja tako virusne antigene kot tudi samoantigene na beta celice, pojav, znan kot molekulska mimikrija.

Mehanizmi poškodbe beta-celice, povzročene z virusom

Kako točno enterovirusi sprožijo ali pospešijo sladkorno bolezen tipa 1? Odgovor verjetno vključuje več, medsebojno povezanih mehanizmov, ki se razlikujejo glede na virusni sev, genetiko gostitelja, in čas izpostavljenosti.

Neposredna virusna okužba celic beta

Enterovirusi lahko okužijo človeške celice beta in vitro in in vivo. Virus pridobi vstop preko specifičnih receptorjev na površini celice, predvsem kokssakievirus in adenovirus receptor (CAR) in faktor za pospeševanje razpada (DAF). Ko je v notranjosti, virus ponovi, povzroča celični stres, moteno sintezo insulina in končno celično lizo. Tudi sublitične ravni okužbe lahko motijo delovanje beta celic s spreminjanjem izražanja gena in sproži endoplazemski retikulum stres. Če je zadostno število celic beta uničena z neposredno virusno analizo, lahko klinična sladkorna bolezen nastane brez pomembne avtoimunske komponente. Vendar se v mnogih primerih zdi, da je poškodba imunsko posredovana.

Aktiviranje avtoreaktivnih celic T

Ko enterovirusi okužijo trebušno slinavko, posledično vnetje novači imunske celice na mesto. Aktivirane T celice, makrofagi in dendritične celice sproščajo citokine, kot so interferon alfa in tumor nekrotični faktor-alfa. Ta vnetni milieu lahko aktivira avtoreaktivne T celice, ki so bile prej mirujoče. Te T celice nato ciljajo na beta celice, prepoznavajo se kot antigeni, ki se sproščajo iz poškodovanih celic in spodbujajo nadaljnje imunsko uničenje. Ta mehanizem aktivacije navzočih ne zahteva, da virus deli molekularne podobnosti z beta-celičnimi antigeni.

Molekulska mimika

Bolj specifičen mehanizem vključuje navzkrižno reaktivnost med virusnimi beljakovinami in beta-celičnimi avtoantigeni. Na primer, protein P2-C koksackievirusa B deli zaporedje homologije z glutamat dekarboksilazo (GAD65), glavnim avtoantigenom v diabetesu tipa 1. T celice ali protitelesa, ki nastanejo proti virusni beljakovini, lahko napačno prepoznajo GAD65 na beta celicah, kar vodi do avtoimunskega napada. Dokazi za molekularno mimikorijo so bili najdeni v študijah na ljudeh in živalskih modelih, čeprav je njegov relativni prispevek v primerjavi z aktivacijo mimo stoječih ostaja debatiran.

Indukcija interferona in avtoimunosti

Enterovirusna okužba celic beta sproži močan prirojen imunski odziv, vključno s tvorbo interferonov tipa I. Interferoni so sicer nujni za protivirusno obrambo, vendar pa spodbujajo tudi aktivacijo avtoreaktivnih limfocitov in upregulirajo izražanje molekul HLA razreda I na beta celicah. Zaradi tega je izražanje HLA celic beta bolj vidno citotoksičnim T celicam, kar poveča tveganje za avtoimunsko uničenje. Študije pankreatičnih tkiv pri bolnikih z diabetesom tipa 1 so pokazale značilen podpis interferona, kar kaže na stalne protivirusne odzive znotraj otočkov.

Genetska občutljivost in virusne interakcije

Genetsko ozadje ima ključno vlogo pri ugotavljanju, ali virusna okužba sproži avtoimunost ali se brez posledic odstrani. Najmočnejši genetski dejavniki tveganja prebivajo v regiji HLA, zlasti HLA-DR3 in HLA-DR4 haplotipi. Te molekule predstavljajo antigene T celic, in posebne HLA variante so lahko učinkovitejše pri predstavljanju virusnih peptidov ali samo-peptidov, ki sprožijo navzkrižno reaktivne odzive.

K temu prispevajo tudi geni, ki niso HLA. Polimorfizmi genov, ki sodelujejo pri prirojeni imunosti, kot sta IFIH1 (kodiranje virusnega RNK senzorja MDA5) in TLR3[]] (tolskemu podoben receptor, ki prepozna virusno dvojno nazobčano RNK), lahko vplivajo na moč in kakovost protivirusnega odziva. Varianta, ki daje šibkejši interferonski odziv, lahko virusom omogoči, da vztrajajo dlje v gostitelju in tako povečajo možnost avtoimunske indukcije. Nasprotno lahko preveliko intenziven odziv povzroči čezmerno poškodbo tkiva in vnetje.

Posledice za preprečevanje in zdravljenje

Vse večji dokazi, ki povezujejo enteroviruse z diabetesom tipa 1, odpirajo več obetavnih možnosti za intervencijo. Če se potrdi vzročna povezava, bi lahko preprečevanje sprožitve okužbe teoretično zmanjšalo pojavnost sladkorne bolezni. Celo delno preprečevanje bi imelo ogromne koristi za javno zdravje, glede na vseživljenjsko breme odvisnosti od insulina in s sladkorno boleznijo povezanih zapletov.

Protivirusna cepiva

Cepivo, usmerjeno proti enterovirusnim serotipom, ki so najbolj povezani z diabetesom tipa 1, bi lahko bilo močno preventivno orodje. Več cepiv za kokssakievirus B je v predkliničnem in zgodnjem kliničnem razvoju. Učinkovito cepivo bi moralo zajeti več serotipov, da bi zagotovili široko zaščito. Glede na to, da se enterovirusne okužbe pojavijo predvsem v zgodnjem otroštvu, bi bilo idealno cepivo uporabljeno v otroštvu, kar bi bilo združljivo z obstoječimi shemami cepljenja otrok.

Izzivi ostajajo. FDA in druge regulativne agencije bodo zahtevale zanesljive podatke o varnosti in učinkovitosti, vključno z dokazi, da cepljenje ne poveča nenamerno tveganja za avtoimunsko bolezen. Vendar pa precedens cepiva proti otroški paralizi kaže, da je cepljenje proti enterovirusom izvedljivo in lahko dramatično zmanjša breme bolezni.

Protivirusna zdravila

Za otroke, ki so že bili izpostavljeni enterovirusu in kažejo zgodnje znake avtoimunosti otočkov, protivirusna zdravila lahko pomagajo ohraniti delovanje celic beta. Neposredno delujoča protivirusna zdravila, kot so zaviralci vezave na kapside (npr. plekonaril) in zaviralci proteaze, so v preiskavi, čeprav še ni bila odobrena za enterovirusne okužbe pri ljudeh. Zgodnje zdravljenje bi teoretično lahko izkoreninili obstojne virusne rezervoarje v trebušni slinavki in ustavili avtoimunski proces, preden postane nepopravljiv.

Klinična preskušanja testiranja protivirusnih zdravil pri posameznikih z velikim tveganjem za sladkorno bolezen tipa 1 so v zgodnjih fazah. Takšne študije zahtevajo skrbno spremljanje avtoprotitelesa status, metaboličnih označevalcev, in klinične izide skozi leta spremljanja, zaradi česar so logistično zahtevni, vendar bistvenega pomena.

Imunsko-modulacijski pristopi

Alternativna ali komplementarna strategija vključuje modulacijo imunskega odziva za preprečevanje virusno povzročene avtoimunosti brez ogrožanja protivirusne imunosti. Na primer, blokiranje interferona tipa I, ki signalizira ali zavira specifične protivnetne poti, lahko zmanjša tveganje za uničenje celic beta, medtem ko še vedno omogoča virusni očistek. Več imunomodulacijskih zdravil, vključno s teplizumabom (protitelo proti CD3), je pokazalo obljubo, da bo pri posameznikih z visokim tveganjem prišlo do pojava sladkorne bolezni tipa 1, čeprav so ta zdravljenja usmerjena v avtoimunski odziv in ne na sprožitveno okužbo.

Kombiniran pristop, ki vključuje protivirusno zdravljenje in imunsko modulacijo, bi lahko bil še posebej učinkovit, saj bi obravnaval tako sprožilni sprožilec kot tudi nizvodno avtoimunsko kaskado.

Prihodnje raziskovalne smernice

Pomembna vprašanja ostajajo neodgovorjena. Kateri enterovirusni serotipi so najbolj diabetogeni? Ali je čas okužbe glede na starost in druge izpostavljenosti okolju pomemben? So nekateri otroci genetsko nagnjeni k obstojnim enterovirusnim okužbam in jih lahko identificiramo, preden se razvije avtoimunost? Za pojasnitev teh vprašanj so potrebne obsežne prospektivne študije s pogostim vzorčenjem virusov in občutljivimi metodami molekularne detekcije.

Centri za nadzor in obvladovanje virusov zagotavljajo podrobne informacije o prenosu in obremenjenosti z enterovirusi[]. Razumevanje ekologije teh virusov pri različnih populacijah bo pomagalo izboljšati strategije preprečevanja.

Napredki v mrežah darovalcev organov so omogočili lažje dostop do pankreatičnega tkiva za raziskave. Podroben pregled, objavljen v Diabetologia] povzema dokaze, ki povezujejo enterovirus s sladkorno boleznijo tipa 1 in poudarjajo vrzeli v znanju.

Razvoj cepiva proti humanim enterovirusom ostaja pomembna prednostna naloga. ClinicalTrials.gov navaja več študij, ki trenutno preučujejo protivirusna zdravila in cepiva za enterovirusne bolezni[]. Ker ti poskusi napredujejo, raziskovalci upajo, da bodo ugotovitve prevedli v klinično prakso.

Nacionalni inštitut za sladkorno bolezen in prebavne bolezni ter bolezni ledvic (NIDDK) zagotavlja temeljito ozadje o patofiziologiji in raziskovalnih prioritetah sladkorne bolezni tipa 1[. Vključevanje virologije z imunologijo in genetiko bo bistveno za razvozlavanje zapletene vzročnosti te bolezni.

Sklep

Povezava med enterovirusi in diabetesom tipa 1 predstavlja eno od najbolj obetavnih vodil pri razumevanju okoljskih sprožilcev avtoimunske bolezni. Zbliževanje dokazov iz epidemiologije, patologije, molekularne biologije in živalskih modelov podpira hipotezo, da lahko enterovirusne okužbe, zlasti serotipi kokssakievirusa B, sprožijo ali pospešijo uničenje beta celic pri gensko dovzetnih posameznikih. Več mehanizmov verjetno prispeva, vključno z neposredno virusno citotoksičnost, imunsko aktivacijo navzočih, molekularno mimikorijo in avtoimunost, ki jo poganja interferon.

Če je vzročna vloga enterovirusov potrjena, so posledice za javno zdravje bistvene. Varno in učinkovito enterovirusno cepivo, ki se daje zgodaj v življenju, bi lahko preprečilo delež primerov sladkorne bolezni tipa 1, medtem ko bi protivirusna zdravljenja in imunomodulirajoča zdravila lahko upočasnila napredovanje pri tistih, ki so že razvili avtoimunost. Nadaljnje naložbe v raziskave, sodelovalne mreže za izmenjavo tkiv in dobro zasnovane klinične raziskave bodo bistvenega pomena za prevajanje teh znanstvenih spoznanj o oprijemljivih koristih za bolnike in družine, ki jih je prizadela sladkorna bolezen tipa 1.

Dokazna baza je dovolj močna, da lahko zahteva nujno ukrepanje. Pot naprej zahteva multidisciplinarno prizadevanje, ki združuje virologe, imunologe, endokrinologe in epidemiologe v skupni misiji za zmanjšanje bremena te zahtevne bolezni.