Razumevanje cistične fibroze – povezana sladkorna bolezen (CFRD)

Cistična fibroza, povezana s sladkorno boleznijo (CFRD), je najpogostejša sočasna bolezen pri ljudeh s CF. Izhaja iz progresivnega brazgotinjenja trebušne slinavke, fibroze in maščobne infiltracije, ki postopoma uničujejo beta celice otočkov Langerhans. Za razliko od sladkorne bolezni tipa 1, nekaj endogenega izločanja insulina vztraja še leta, celo desetletja. Za razliko od sladkorne bolezni tipa 2 je odpornost na insulin na splošno blaga, razen med akutnim stresom, okužbami ali uporabo kortikosteroidov. CFRD prizadene približno 20% mladostnikov in 40–50 % odraslih s CF, pri čemer se incidenca povečuje kot izboljšanje preživetja. Diagnoza se tradicionalno opira na 2-urni test peroralne tolerance glukoze (OGTT), ki kaže glukozo na tešče ≥126 mg/dl ali 2-urni vrednosti ≥200 mg/dl ob dveh ločenih priložnostih. HbA1c ≥6,5 % se lahko uporablja tudi za diagnosticiranje, vendar je HbA1c lahko lažno nizek zaradi povečane premene krvne celice v CF, zato OGTT ostane zlati standard.

Postopna izguba beta-celice masa pomeni, da se hiperglikemija najprej pojavi šele po obrokih, vendar kot bolezen napreduje, se razvije hiperglikemija na tešče. Časovni razpored in vzorec pomanjkanja insulina se razlikuje od drugih tipov sladkorne bolezni, ki oblikujejo farmakološko strategijo. Poleg tega, pankreatična eksokrina insuficienca, prisotna pri 85–90 % bolnikov s CF, dodatno otežuje presnovo glukoze, ker malabsorbirana hranila niso na voljo za urejanje inkretinskih odzivov in praznjenjenje želodca. Kronično vnetje, ponavljajoče okužbe, spremenjene črevesne mikrobiote, in visokokalorične prehranske potrebe, potrebne za vzdrževanje teže vse vplivajo na glukozo homeostazo. Razumevanje teh osnovnih mehanizmov je bistvenega pomena, preden izberete glukozo-ni.

Farmakološka krajina za CFRD

Primarni cilj zdravljenja s CFRD je doseči skoraj normalno glikemijo, ne da bi pri tem povzročili prekomerno povečanje telesne mase, poslabšanje podhranjenosti ali povečano tveganje za hipoglikemijo. Insulin ostaja temelj, vendar pa se pri izbranih bolnikih lahko razmisli o peroralnih zdravilih in drugih dodatkih, če se upoštevajo njihove omejitve.

Terapija z insulinom

Insulin neposredno nadomesti pomanjkljivo endogeno izločanje in ga je mogoče titrirati, da se ujema s spremenljivim vnosom ogljikovih hidratov, značilnim za CF. Na voljo je več farmacevtskih oblik insulina, od katerih ima vsaka jasno farmakodinamiko, ki jo je treba razumeti v okviru fiziologije CF.

  • Hitri analogi (lispro, aspart, glulisin) se začnejo 10–15 minut, dosežejo vrh pri 30–90 minutah in trajajo 3–5 ur. Raje se jih daje v obroke, ker se lahko injicirajo tik pred ali po jedi, kar omogoča nepravilen apetit. Njihov hiter očistek zmanjša pozno hipoglikemijo.
  • Komaj delujoč navadni insulin deluje v 30 minutah, vrhovi po 2–3 urah in trajajo 5–8 ur. Njegova počasnejša absorpcija pogosto vodi v neusklajeno poprandialno pokritost in večje tveganje za pozno hipoglikemijo, zaradi česar je v CFRD manj zaželena izbira v primerjavi s hitrimi analogi.
  • Vmesno delujoč NPH ima največjo aktivnost po 4–8 urah in traja 12–18 ur. Včasih se uporablja v režimih dvakrat na dan, vendar je zaradi spremenljive absorpcije zaradi spremenjenega podkožnega tkiva pri CF manj predvidljiva. Mnogi zdravniki se NPH izogibajo, razen pri zelo stabilnih bolnikih.
  • Dolgodelujoči analogi[ (glargina U-100/U-300, detemir, degludek) zagotavljajo relativno ravnost profil bazalnega insulina. Degludekovo ultradolgo trajanje delovanja (več kot 42 ur) lahko zmanjša breme injiciranja na enkrat na dan, vendar lahko njegovo dolgotrajno delovanje prikrije hipoglikemijo, če je potrebno hitro prilagajanje odmerjanja.

Odmerjanje v CFRD mora upoštevati več dejavnikov: povečano občutljivost za insulin med stabilnim zdravjem (skupni dnevni odmerek se pogosto začne z 0,3–0,5 enot/kg/dan) in pomembno odpornost proti insulinu med akutnimi eksacerbacijami, uporabo kortikosteroidov ali sistemskimi okužbami. Mnogi zdravniki se pri zdravljenju s hitrodelujočim insulinom in z eno ali dvema dnevnima bazalnima injekcijama odločijo za bazalno shemo. Terapija insulinske črpalke (kontinuirana subkutana infuzija insulina) ponuja dodatno prožnost, zlasti pri bolnikih z gastroparezo, nočnim delom ali zelo spremenljivim obrokom. Stalno spremljanje glukoze (CGM) je postalo standardno za fino-tunsko odmerjanje insulina in odkrivanje postprandialnih ekskurzij in asimptomatske hipoglikemije. A 2022 pregled v Pediatrična sladkorna bolezen[] poudarja koristi CGM in terapije s črpalko v CFRD za zmanjšanje glikemične spremenljivosti.

Peroralni hipoglikemiki

Peroralne učinkovine niso prva izbira za CFRD, vendar imajo lahko mesto pri bolnikih z blago intoleranco za glukozo, ohranjeno funkcijo beta celic in majhno tveganje za škodljive učinke. Dokazna osnova je omejena, in vsak razred prinaša edinstvene skrbi v populaciji CF.

  • Sulfonilsečnine[ (glipizid, glimepirid) spodbujajo izločanje insulina tako, da se zaprejo na ATP občutljivi kalijevi kanalčki na beta celicah. Lahko povzročijo hipoglikemijo, povečanje telesne mase in zmanjšajo učinkovitost, saj se delovanje celic beta zmanjšuje. Erratična absorpcija v prebavilih in okvara jeter pri CF otežujejo titriranje odmerka. Vendar pa lahko koristijo bolnikom z zelo zgodnjim CFRD, ki imajo še vedno znatno endogeno rezervo insulina, zlasti če ne morejo prenašati več dnevnih injekcij.
  • Metformin zmanjšuje jetrno glukoneogenezo in izboljšuje periferno občutljivost za insulin brez spodbujanja sproščanja insulina. Največje tveganje je laktacidoza, skrb pri bolnikih s CF, ki imajo pogosto določeno stopnjo jetrne steatozo, ledvično okvaro (eGFR < 45 ml/min je kontraindikacija) ali kronično hipoksemijo. Metformin pogosto povzroča tudi slabost, diarejo in nelagodje v trebuhu, kar lahko poslabša s CF povezano podhranjenost. Nekateri zdravniki menijo, da metformin velja le za bolnike s CFRD s sočasno debelostjo ali presnovnim sindromom, po temeljiti oceni jeter in ledvic ter s tesnim spremljanjem tolerance prebavil.
  • zaviralci DPP-4 (sitagliptin, linagliptin) stopnjujejo inkretinske hormone, kar vodi do od glukoze odvisnega izločanja insulina in zmanjšanega glukagona. Imajo nizko tveganje za hipoglikemijo in so nevtralni. Majhne opazovalne študije in majhno randomizirano kontrolirano preskušanje kažejo, da so lahko varne in potencialno učinkovite v CFRD, vendar velikih randomiziranih preskušanj ni.
  • SGLT2 inhibitorji[ (empagliflozin, dapagliflozin) znižujejo glukozo s povečanjem izločanja glukoze v urinu. Tvegajo zmanjšanje volumna, evglikemično diabetično ketoacidozo (DKA) in okužbe sečil. Pri CF, kjer je tveganje DKA med okužbami in izhodiščnim stanjem volumna pogosto otrplo, so ti dejavniki zunaj raziskovalnih okolij na splošno kontraindicirani. Nekateri poskusi raziskujejo nižje odmerke, vendar ni kliničnih priporočil.
  • agonisti receptorjev GLP-1 (liraglutid, semaglutid) spodbujajo izločanje insulina in počasno praznjenje želodca. Pogosto povzročajo slabost in bruhanje, povezani pa so s pankreatitisom – še posebej nevaren scenarij pri bolnikih s CF, ki že imajo tveganje vnetja trebušne slinavke. Uporaba ni priporočljiva.

Zdravniki, ki predpisujejo peroralne učinkovine za CFRD, morajo začeti z majhnimi odmerki, titrirati počasi in pozorno spremljati neželene učinke in izgubo učinkovitosti, saj delovanje beta celic sčasoma opušča.

Dodatna zdravila

Inhalirani insulin (Afrezza) je bil raziskan v majhnih CF kohorte, ker povzroči hitro konico ravni insulina po inhalaciji. Vendar pa lahko sproži kašelj in bronhospazem pri bolnikih z oslabljeno pljučno funkcijo, omejitev njegove uporabe. Pramlintide, amilinski analog, ki odloži praznjenje želodca in zavira glukagon, dodaja navzeo in tveganje za hipoglikemijo, zaradi česar je neprivlačna pri podhranjenih bolnikih. V praksi insulin ostaja edina terapija za veliko večino bolnikov s CFRD, in adjuvantna zdravila so redko uporabljena.

Farmakokinetične in farmakodinamične ugotovitve v CF

CF močno spremeni absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje zdravil. Te spremembe je treba upoštevati pri predpisovanju zdravil za sladkorno bolezen.

Absorpcija

Insuficienca trebušne slinavke povzroča malabsorpcijo maščob, kar zmanjšuje biološko uporabnost lipofilnih zdravil, kot so sulfoniluree in nekatere oblike insulina. Hiter tranzit skozi prebavila in črevesno vnetje dodatno omejuje izpostavljenost zdravilu. Pri peroralnih zdravilih lahko čas z nadomestnim zdravljenjem z encimi trebušne slinavke izboljša absorpcijo. Absorpcija insulina iz podkožnega tkiva je lahko nepravilna zaradi spremenjenega pretoka krvi, edema ali lipodistrofije na mestih injiciranja. Inhalirani insulin se sooča z zmanjšano površino pljuč, zgoščenim sluzom in okvarjeno alveolarno absorpcijo zaradi kronične okužbe in vnetja. Da bi zmanjšali variabilnost, mnogi kliniki raje uporabljajo hitro delujoče analoge insuline in se izogibajo dolgodelujočim se pripravkim, ki se opirajo na depotsko tvorbo, namesto tega z uporabo insulinskih črpalk ali dvakrat dnevno uporabo bazalnih analogov.

Presnova in očistek

Jetrna steatoza, ciroza in portalna hipertenzija so pogoste pri CF, kar lahko zmanjša aktivnost encima citokroma P450. Sulfonilsečnine, ki se presnavljajo s CYP2C9 (npr. glimepirid, glipizid), se lahko kopičijo, kar poveča tveganje za hipoglikemijo. Insulin se izloča tako z jetri kot z ledvicami. S CF povezana bolezen ledvic (nefrokalcinoza, amiloidoza) lahko podaljša delovanje insulina in poveča tveganje za hipoglikemijo. Ledvično delovanje je treba spremljati vsaj enkrat letno; metformin in zaviralci SGLT2 potrebujejo prilagajanje odmerka ali izogibanje, kadar se eGFR zmanjša pod 45 ml/min. Zaviralci DPP-4, kot sta sitagliptin in saksagliptin, se izločajo preko ledvic, zato je treba pri ledvični okvari zmanjšati odmerke. Linagliptin je v prvi vrsti hepatobiliar in ne zahteva prilagoditve odmerka, zato je pri bolnikih s CF z oslabljenimi ledvicami.

Interakcije med zdravili

CF bolniki pogosto jemljejo več zdravil, ki medsebojno delujejo z zdravili za sladkorno bolezen. Pomembne interakcije vključujejo:

  • CFTR modulatorji[ (ivakaftor, tezakaftor, eleksakaftor) vplivajo na encime, ki presnavljajo zdravila. Ivakaftor je zmeren induktor CYP3A4, ki potencialno zmanjšuje izpostavljenost sulfonilsečninam, ki so substrati CYP3A4. Eleksaftor zavira več encimov CYP, kar lahko zviša ravni zdravil, kot je sitagliptin. Te interakcije lahko zahtevajo prilagoditve odmerka. Nedavni dokazi tudi kažejo, da lahko modulatorji CFTR izboljšajo izločanje insulina, vendar je to ločeno od farmakokinetičnih interakcij.
  • Makrolidni antibiotiki[ (azitromicin) zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo koncentracije sulfonilsečnine, kar poveča tveganje za hipoglikemijo. Fluorokinoloni (ciprofloksacin, levofloksacin) lahko povzročijo disglikemijo, tako hipoglikemijo kot hiperglikemijo, kar zapleta obvladovanje odmerka insulina.
  • [ Kortikosteroidi[], ki se uporabljajo za vnetje dihalnih poti ali za alergijsko bronhopulmonalno aspergilozo, inducirajo odpornost proti insulinu in povečajo koncentracijo glukoze v krvi. Potreba po insulinu se lahko med cikli prednizona v visokih odmerkih podvoji. Obvezno je skrbno spremljanje glukoze in proaktivno prilagajanje odmerka insulina. V nekaterih centrih se na začetku steroidne terapije odmerek insulina zviša.
  • Enakimi trebušne slinavke ne delujejo neposredno, vendar lahko izboljšanje prebave maščob stabilizira postprandialne glukozne vzorce. Zagotavljanje ustreznega dodajanja encimov pomaga zmanjšati variabilnost glikemije.

Smernice za zdravljenje CFRD, ki temeljijo na dokazih

Fundacija Cystic Fibrosis in Ameriško združenje za diabetes sta objavila smernice za soglasje, ki zagotavljajo okvir za farmakološko zdravljenje. Ključna priporočila vključujejo:

  • Ko je CFRD potrjena, je primarna terapija insulin.
  • Peroralno zdravilo ni prva linija. Metformin se lahko šteje za bolnike z blago hiperglikemijo na tešče, ohranjeno funkcijo beta celic in brez pomembne bolezni jeter ali ledvic, vendar le z budnim spremljanjem. Sulfonilsečnine in zaviralci DPP-4 imajo omejeno vlogo.
  • Zaradi varnostnih pomislekov se zaviralci SGLT2 in agonisti GLP-1 zunaj kliničnih preskušanj ne priporočajo.
  • Nujno je samo-spremljanje glukoze v krvi, vključno s pred obrokom in po obroku vrednosti, CGM je močno spodbuja za svojo sposobnost za zajetje glikemičnih vzorcev in zmanjšanje hipoglikemije nevednost.
  • Med akutno boleznijo, hospitalizacijo ali operacijo je pogosto treba povečati odmerke insulina, včasih z intravenskimi infuzijami insulina, da se ohranijo ciljne ravni glukoze.
  • Prehransko upravljanje je treba vključiti: diete z visoko vsebnostjo kalorij, konsistenten vnos ogljikovih hidratov (običajno od 30 do 60 g na obrok, odvisno od posameznih potreb) in pravilen časovni razpored encimov trebušne slinavke podpirajo glikemični nadzor.

Za podrobnejše informacije glej Cistične fibrosis fundacije vsebuje posebne smernice za klinično oskrbo []. Ameriški sladkorni asociacijski standard za zdravljenje[] vključuje namenski oddelek CFRD.Podroben pregled farmakologije insulina v CF je v tega članka v [Diabetes care[[]]. Nastajajoči dokazi o stalnem spremljanju glukoze in zdravljenju z insulinsko črpalko se obravnavajo v a 2022]a pregled v Pediatrični diabetes[[].

Posebne razmere in navodila za prihodnost

Upravljanje sladkorne bolezni med nosečnostjo v CF zahteva posebno pozornost. Insulin je edino priporočeno zdravilo med nosečnostjo, ker peroralnim zdravilom primanjkuje podatkov o varnosti in lahko prehajajo skozi placento. Ciljni glukozi so strožji (hitrost <95 mg/dl, 1 uro po obroku < 140 mg/dl), in potreba po insulinu se pogosto povečuje, ko nosečnost napreduje. Po porodu je treba hitro zmanjšati odmerke. Drug zahteven scenarij je uporaba visokih odmerkov kortikosteroidov za poslabšanja pljučnih bolezni; insulin se lahko začne ali stopnjuje še pred zvišanjem glukoze, na podlagi pričakovanega učinka insulinske odpornosti. Nekateri centri uporabljajo drsne lestvice insulina med akutno boleznijo, vendar so bazalno-bolus protokoli bolj učinkoviti in povezani z boljšimi izidi.

Eksacerbacije dihal pogosto povzročijo pomembno hiperglikemijo zaradi stresnih hormonov in provnetnih citokinov. Med takšnimi epizodami bo morda treba odmerke insulina povečati za 30 do 50 % tudi brez kortikosteroidov. Po presaditvi po pljučih CFRD je še eno področje, ki zahteva posebno pozornost: imunosupresivni režimi (takrolimus, kortikosteroidi) lahko povečajo odpornost proti insulinu in profilakso okužbe lahko še dodatno medsebojno delujejo. V tem okolju ostaja glavni dejavnik bazalno-bolusni insulin, vendar so peroralni pripravki včasih obravnavani pod strokovnimi smernicami. A 2020 pregled v ]Diabetes Care] razpravlja o teh peritransplantacijskih izzivih.

Raziskave raziskujejo, ali modulatorji CFTR, z obnovo nekaterih funkcij trebušne slinavke, lahko odložijo ali celo obrnejo CFRD pri nekaterih bolnikih. Zgodnji podatki kažejo, da lahko eleksaftor/tezakaftor/ivakaftor izboljša izločanje insulina v podskupini posameznikov s preostalo funkcijo beta-celic. Če je to potrjeno, bi lahko farmakološka paradigma preusmerila iz zamenjave insulina na strategije, ki ščitijo in ohranjajo beta-celice mase. Medtem pa se v CFRD testira napredek v sistemih za dovajanje insulina z zaprtimi zankami (umetna trebušna slinavka), kar obeta avtomatizacijo upravljanja glukoze in izboljšanje kakovosti življenja. Nedavne pilotne študije kažejo, da hibridni zaprti sistemi lahko izboljšajo čas v razponu in zmanjšajo hipoglikemijo pri odraslih s CFRD, kar kaže na prihodnost, kjer tehnologija igra osrednjo vlogo.

Drugo področje aktivne raziskave je vloga hormonov inkretina v CFRD. sekrecija glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) je videti, da je v CF oslabljena, vendar je uporaba agonistov receptorjev GLP-1 omejena z neželenimi učinki na prebavilih. Vendar pa dvojni agonisti (npr. tirzepatid) ali učinkovine, ki združujejo GIP in GLP-1 delovanje, lahko nekega dne zagotovijo koristi, če prenašanje izboljša. Za zdaj, ti ostanejo eksperimentalni v CF.

Sklep

Farmakološko upravljanje sladkorne bolezni pri bolnikih s cistično fibrozo oblikuje edinstvena biologija bolezni, spremenjeno ravnanje z zdravili in potreba po prilagodljivem odmerjanju za prilagoditev spremenljivega prehranskega stanja in sočasnih bolezni. Insulin ostaja najvarnejše in najučinkovitejše zdravljenje, s hitro delujočimi analogi in dolgodelujočimi bazalnimi analogi ali pump terapijo, ki tvori hrbtenico zdravljenja. Ustna zdravila imajo omejeno, skrbno izbrano vlogo, predvsem pri bolnikih z zgodnjo boleznijo in ohranjeno funkcijo beta celic. Kliniki morajo biti pozorni na interakcije zdravil, delovanje jeter in ledvic, vpliv modulatorjev CFTR na presnovo zdravil in vedno prisotno tveganje za hipoglikemijo in podhranjenost. Z integracijo tehnologije insulinske črpalke in nastajajočih tera zdravljenja, obeti za doseganje odličnega glikemičnega nadzora v CFRD še naprej izboljšujejo, podpirajo boljše prehransko stanje, pljučno funkcijo in dolgotrajno preživetje.