Kaj je zdravilo-inducira sluh izgubo in tinitus?

Medicina-zvočna izguba, klinično imenovana ototoksičnost, se nanaša na funkcionalno okvaro strukture notranjega ušesa – posebej cochlea in vestibular sistem – ki ga povzroča izpostavljenost določenim farmacevtskim sredstvom. Tinitus, zaznavanje zvoka v odsotnosti zunanjega akustičnega dražljaja, pogosto spremlja to izgubo sluha in lahko predstavlja zvonjenje, brenčanje, piskanje, rjovenje ali klikanje zvokov. Ti pogoji so lahko začasni ali trajni, enostranski ali dvostranski in se lahko pojavijo v urah ali mesecih po uvedbi zdravila. Klinična predstavitev se zelo razlikuje: nekateri bolniki doživljajo subtilno visokofrekvenčno izgubo sluha, ki jo zazna le avdiometrija, drugi pa razvijejo nenadno, izčrpavajočo vrtoglavico ali konstantno tinitus, ki moti spanje in dnevno funkcijo. Razumevanje osnovnih mehanizmov, ugotavljanje zdravil z visokim tveganjem in izvajanje učinkovitih strategij za preprečevanje in upravljanje je bistvenega pomena za klinikalije v vseh specialitetah in za bolnike, ki so odvisni od teh pogosto življenjsko varčnih terapije.

Mehanizmi ototoksičnosti

Ototoksična zdravila poškodujejo občutljive senzorične lasne celice koleje, spiralne ganglionske nevrone, ki so odgovorni za prenos slušnih signalov v možgane, ali stria vaskularis, ki ohranja ionsko ravnovesje endolimfa. Aminoglikozidni antibiotiki, na primer, vstopijo v lasne celice preko mehanotransdukcijskih kanalov in sprožijo znotrajcelični oksidativni stres, kar vodi do apoptoze in nepopravljive celične smrti. Kemoterapevtski agensi na osnovi platina, kot je cisplatin, tvorijo adukte DNA in ustvarjajo reaktivne kisikove vrste, ki preplavijo antioksidativne obrambne učinke celic. Diuretiki zaklopa zmanjšujejo endokoklear potencial z zaviranjem kotransporterja na-K-2Cl v stria vascularis, kar lahko povzroči začasne spremembe praga, vendar lahko postanejo trajne z visokimi kumulativnimi odmerki ali podaljšano izpostavljenostjo.

Na vestibularni sistem lahko vpliva tudi na simptome omotice, vrtoglavice, oscilopsije in neravnovesja. Nekatera zdravila proizvajajo tinitus z neposrednim draženjem slušnega živca ali centralne slušne poti, tudi če ni merljive izgube sluha. Genetske predispozicije, kot so mutacije v mitohondrijski DNK (npr. m.1555A>G), dramatično povečajo občutljivost za aminoglikozidno ototoksijo, kar včasih vodi do globoke izgube sluha po enem standardnem odmerku. Razumevanje teh mehanizmov je ključnega pomena za razvoj ciljnih zaščitnih strategij in za prepoznavanje, da ototoksičnost ni en sam pojav, ampak spekter vzorcev poškodb.

Pogosti ototoksični pripravki

Antibiotiki aminoglikozidov

Ta razred vključuje gentamicin, tobramicin, amikacin, streptomicin in neomicin. So močni proti Gram-negativne bakterije, vendar imajo veliko tveganje za kohleotoksičnost in vestibulotoksičnost. Tveganje narašča s kumulativnim odmerkom, trajanjem zdravljenja in sočasno uporabo drugih ototoksičnih zdravil. Ocenjena incidenca izgube sluha je od 2% do 25%, odvisno od režima, spremljanja in populacije bolnikov. Streptomicin je še posebej vestibulotoksičen, medtem ko gentamicin pogosto vpliva tako na kohlear in vestibularne funkcije. Tobramicin je nekoliko manj ototoksičen kot gentamicin, vendar še vedno predstavlja pomembno tveganje, zlasti pri bolnikih s cistično fibrozo, ki prejemajo ponavljajoče se cikluse.

Kemoterapija na osnovi platine

Cisplatin in karboplatin se pogosto uporabljata pri trdnih tumorjih, vključno s pljučnimi, jajčnimi, testikularnimi in rakom glave ter rakom vratu. Cisplatin povzroča visokofrekvenčno izgubo sluha pri 40–80 % odraslih in celo višjo stopnjo pri otrocih, pri čemer nekatere študije poročajo o deležih več kot 90 % pri pediatričnih populacijah, ki prejemajo kumulativne odmerke nad 400 mg/m2. Ototoksičnost je odvisna od odmerka in kumulativna, in je skoraj vedno trajna. Karboplatin je pri standardnih odmerkih nekoliko manj ototoksičen, vendar lahko režimi visokih odmerkov, ki se uporabljajo pri presaditvi matičnih celic, povzročijo znatno okvaro sluha. Oksaliplatin, platinast agent tretje generacije, redko povzroči znatno izgubo sluha, zaradi česar je to možnost, ki je zaželena, kadar je avdiološko konzerviranje prednostna.

Diuretika zanke

Furosemid, bumetanid in etakrinska kislina so močni diuretiki, ki se uporabljajo pri srčnem popuščanju, ledvični bolezni in hipertenziji. Pri intravenski uporabi pri visokih odmerkih povzročijo reverzibilno izgubo sluha, vendar se lahko pojavijo trajne poškodbe, če so odmerki preveliki ali če se sočasno uporabljajo druga ototoksična zdravila. Etakrinska kislina velja za bolj ototoksično kot furosemid in se je treba izogibati bolnikom z že obstoječo izgubo sluha, kadar obstajajo druge možnosti. Izguba sluha zaradi diuretikov zanke je običajno dvostranska in vpliva na vse frekvence, čeprav so visoke frekvence običajno prizadete prvi.

Salicilati in nesteroidna protivnetna zdravila

Aspirin v visokih odmerkih – običajno presega 6 gramov na dan za stanja, kot so revmatoidni artritis – redko povzroča reverzibilni tinitus in blago izgubo sluha. Učinek je odvisen od odmerka in običajno izzveni v dneh po prenehanju jemanja zdravila. Drugi NSAID, kot so ibuprofen, naproksen, indometacin so bili povezani z izgubo sluha, zlasti z dolgotrajno uporabo ali pri visokih odmerkih. Mehanizem vključuje zmanjšan kohlearni pretok krvi in neposredno poškodbo las. Bolniki, ki se zanašajo na dnevne NSAID za kronične bolečine, je treba svetovati o tem tveganju in ponujene periodične avdiološkem presejalnem.

Antimalariki

Kinin in njegovi derivati, vključno s klorokinom in hidroksiklorokinom, lahko povzročijo tinitus in visokofrekvenčno izgubo sluha, ki je običajno reverzibilna po prekinitvi zdravljenja. Klorokin je bil v nekaterih primerih povezan tudi z ireverzibilno ototoksičnostjo, zlasti s podaljšanim zdravljenjem. Glede na široko uporabo hidroksiklorokin za avtoimunska stanja, kot so lupus in revmatoidni artritis, morajo kliniki ohraniti visok indeks suma na ototoksičnost v tej populaciji bolnikov in dokumentirati izhodiščno avdiometrijo pred začetkom dolgotrajne terapije.

Druga zdravila

  • [Makrolidni antibiotiki[], kot sta eritromicin in azitromicin, lahko povzročijo prehodno tinitus in izgubo sluha pri velikih intravenskih odmerkih, zlasti pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter.
  • Vankomicin prinaša ototoksično tveganje, še posebej pri kombinaciji z aminoglikozidi ali pri bolnikih z okvaro ledvic. Zdi se, da je tveganje odvisno od odmerka in izrazitejše pri dolgotrajnem zdravljenju.
  • Vpletena so bila zdravila z delovanjem na novotvorbe[, vključno z vinkristinom, vinblastinom in bleomicinom, čeprav manj pogosto kot spojine iz platine.
  • Topični otični pripravki[], ki vsebujejo neomicin, kot je kortisporin, lahko povzročijo kohlearno poškodbo, če je bobnič perforiran.
  • Zaviralci fosfodiesteraze-5, kot sta sildenafil in tadalafil, imajo redka poročila o nenadnih senzorinevralni izgubi sluha, ki sprožijo opozorilo FDA. Bolnikom je treba svetovati, naj prekinejo zdravljenje in poiščejo takojšnjo zdravniško oceno, če doživijo nenadno izgubo sluha.
  • [ V velikih odmerkih so bili tiazidni diuretiki [, kot je navedeno zgoraj, pa tudi ] v visokih odmerkih povezani z blago izgubo sluha pri občutljivih posameznikih.

Dejavniki tveganja za ototoksičnost

Odmerjanje in trajanje

Višji kumulativni odmerki, podaljšani ciklusi zdravljenja in visoke najvišje serumske koncentracije vse povečajo tveganje. Pri aminoglikozidih običajno odmerjanje enkrat na dan zmanjša ototoksičnost v primerjavi z večkratnimi dnevnimi odmerki, ker omogoča interval brez zdravil, ki omogoča okrevanje lasnih celic. Pri cisplatinu kumulativni odmerki nad 300–400 mg/m2 nosijo strmo povečanje pogostnosti izgube sluha. Pri diuretikih zanke je tveganje največje pri hitri intravenski uporabi pri velikih odmerkih.

Okvara ledvic

Veliko ototoksičnih zdravil se izločajo preko ledvic. Okvara delovanja ledvic vodi v dolgotrajno izpostavljenost zdravilu, povečanje tveganja za poškodbe notranjega ušesa. Skrbno spremljanje ravni zdravila in prilagoditev odmerkov so ključnega pomena pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo ali akutno poškodbo ledvic. Cockcroft-Gault enačba je treba uporabiti za oceno očistka kreatinina in vodilo prilagoditve odmerjanja za ledvično očiščene ototoksine.

Genetska dovzetnost

Mitohondrijska 12S rRNK mutacija m.1555A>G predispozicija posameznikov na aminoglikozid ototoksičnost tudi pri standardnih odmerkih. Ta mutacija je prisotna pri približno 0,5–2 % splošne populacije, vendar je veliko pogostejša pri nekaterih etničnih skupinah. Testiranje za to mutacijo je priporočljivo pred uvedbo zdravljenja z aminoglikozidi pri bolnikih z družinsko anamnezo izgube sluha ali pri populacijah z visoko stopnjo prenašalcev. Druge genetske variante, ki vplivajo na prenašalce zdravil in antioksidativne encime, so v preiskavi in lahko na koncu vodijo personalizirano odmerjanje.

Sočasno izpostavljenost hrupu

Že obstoječa izguba sluha zaradi hrupa ali izpostavljenost glasnemu hrupu med ototoksično terapijo lahko sinergistično poslabša škodo. Kombinacija kemoterapije cisplatina in izpostavljenosti hrupu, na primer, povzroči večjo kohlearno škodo kot vsaka žalitev sama. Bolniki na ototoksičnih zdravilih je treba svetovati, da se izognejo rekreativne hrup, uporabo zaščite sluha v poklicnih okoljih, in omejiti izpostavljenost osebnim avdio napravam na velikih količinah.

Starost in že obstoječa izguba sluha

Zelo majhni otroci in starejši so bolj ranljivi. Neonati imajo nezrele ledvične funkcije in zmanjšan očistek ototoksičnih zdravil, medtem ko so njihovi razvijajoči se slušni sistemi še posebej občutljivi za žalitve. Starejši odrasli imajo lahko starostno povezano izgubo sluha, zaradi česar so manj strpni do dodatne poškodbe kohlear, in presbycusis lahko prikrije zgodnje ototoksične spremembe na avdiometriji.

Interakcije med zdravili

Kombinacija dveh ali več ototoksičnih učinkovin bistveno poveča tveganje. Kombinacija aminoglikozidov z diuretiki zanke, na primer, proizvaja sinergistično ototoksičnost. Določena zdravila lahko spremenijo tudi presnovo ali izločanje zdravil, potencirajo ototoksičnost. Vancomicin in aminoglikozidi se uporabljajo skupaj le, ko je to nujno potrebno in s skrbnim spremljanjem obeh ravni zdravila in avdiološke funkcije.

Preventivne strategije

Ocena predzdravljenja

Izhodiščno avdiometrijo je treba opraviti za vse bolnike, ki naj bi prejeli znana ototoksična zdravila, zlasti tiste, za katere se pričakuje, da bodo prejeli velike kumulativne odmerke. Za aminoglikozide lahko genetsko testiranje za mutacijo m.1555A>G ugotovi zelo tvegane posameznike. Že obstoječe izgube sluha in ledvično funkcijo je treba dokumentirati.

Skrbno odmerjanje in spremljanje

Uporaba odmerjanja na osnovi telesne mase ali na površini pod krivuljo za karboplatin in cisplatin. Aminoglikozidi terapevtski nadzor z merjenjem najnižjih in najvišjih ravni pomaga ohranjati učinkovitost, medtem ko zmanjšuje toksičnost. Enkrat dnevno odmerjanje aminoglikozidov je bolj kot več dnevnih odmerkov. Za diuretike zanke uporabite najmanjši učinkovit odmerek in se izogibajte hitri intravenski uporabi. Pri uporabi vankomicina vzdržujete najnižje ravni med 10–20 μg/ml in razmislite o kliničnem spremljanju za daljše cikluse.

Oprotective agents

Več spojin so preučevali za preprečevanje ototoksičnosti brez zmanjšanja učinkovitosti zdravila. N-acetilcistein[] in natrijev tiosulfat[] so v živalskih modelih in nekaterih kliničnih preskušanjih pokazali obljubo. Natrijev tiosulfat se zdaj uporablja pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo cisplatin za lokaliziran hepatoblastom, kjer se je izkazalo, da zmanjšuje izgubo sluha brez ogrožanja preživetja. Vendar pa so bili preiskani pomisleki glede zaščite tumorja, kadar se daje sistemsko omeji njegova uporaba pri drugih vrstah raka. D-metionin[] in aspirin] so bili raziskani, vendar še niso standardni. Ebselen], glutation peroksidaza mimetik je v kliničnih preskušanjih za cisplatin ototoksiji. Nadaljnje raziskave so potrebne, preden ti dejavniki postanejo splošno dostopni.

Alternativna izbira zdravila

Če je mogoče, izberite manj ototoksičnih alternativ. Na primer, fluorokinoloni lahko nadomestijo aminoglikozide pri številnih okužbah. Za hipertenzijo, se lahko uporabljajo tiazidni diuretiki namesto diuretikov visoke doze zanke. Pri raku se lahko karboplatin nadomesti s cisplatinom, kadar je ohranitev sluha prednostna naloga, čeprav je treba učinkovitost upoštevati za vsak primer posebej. Pri revmatoidnem artritisu se lahko pri bolnikih, ki razvijejo tinitus iz visokih odmerkov salicilati, razmisli o alternativnih imunomodulirajočih antirevmatikov.

Redni avdiološki nadzor

Bolniki na ototoksičnih zdravilih morajo opraviti serijsko avdiometrijo, vključno z izhodiščem, med zdravljenjem in po zaključku. Visokofrekvenčno testiranje sluha do 12–16 kHz lahko zazna zgodnje kohlearne spremembe, preden vplivajo na govorne frekvence. Če se odkrijejo pomembne spremembe praga – opredeljene kot 20 dB ali večje povečanje pri kateri koli frekvenci – skupina za zdravljenje mora razmisliti o zmanjšanju odmerka, zamenjavi zdravila ali ukinitvi, če je klinično izvedljivo. Na voljo so protokoli za spremljanje avtomatizirane ototoksičnosti in lahko racionalizirajo nadzor v zasedenih kliničnih praksah.

Obvladovanje ototoksičnosti

Zgodnje priznavanje

Bolniki je treba svetovati, da poročajo o vsakem novo-nastop tinitus, polnost v ušesih, težave pri razumevanju govora, ali omotico. Zdravstveni delavci morajo ukrepati takoj, ko sluh spremembe so opazili. Validirani vprašalnik, kot je Tinitus Handicap Inventory lahko pomaga količinsko opredeliti vpliv tinitus na kakovost življenja.

Zdravstveni posegi

Če se ugotovi ototoksičnost, prvi korak je ustaviti ali nadomestiti povzročitelja, ki krši pod zdravniškim nadzorom. Obrnljiva ototoksičnost iz zanke diuretikov ali visoko-odmerni aspirin pogosto izzveni v nekaj dneh po prekinitvi. Neodzivno škodo zaradi aminoglikozidov ali cisplatina zahteva prilagoditev in rehabilitacijo. Za nenadno senzorične izgube sluha, ki je morda povezana z zdravili, se lahko kortikosteroidi obravnavajo preko ustnih ali intratimpanskih poti, čeprav so dokazi za ototoksično nenadno izgubo sluha omejeni. Tinitus upravljanje lahko vključuje zdravo terapijo, kognitivno vedenjsko terapijo, in v nekaterih primerih, zdravila, kot so triciklični antidepresivi ali benzodiazepini, čeprav so ti off-oznake in jih je treba uporabljati previdno.

rehabilitacija sluha

  • ]Prisluhi – Sodobni digitalni slušni pripomočki z usmerjenimi mikrofoni, algoritmi za zmanjšanje hrupa in frekvenčno specifično ojačevanje lahko izboljšajo govorno razumevanje za bolnike s preostalim sluhom. Odprti slušni pripomočki so še posebej uporabni za bolnike z visokofrekvenčno izgubo sluha, ki ohranijo dober nizkofrekvenčni sluh.
  • Kohlearni vsadki[ – Za hudo do grobo dvostransko izgubo sluha, zlasti iz cisplatina, kohlearna implantacija zagotavlja pomembne koristi. Mnogi centri zdaj že zgodaj v procesu izgube sluha ponujajo implantacijo za optimizacijo rezultatov. Študije kažejo, da kohlearni prejemniki implantata, ki so izgubili sluh zaradi ototoksičnosti, dosežejo ocene zaznavanja govora, primerljive s tistimi z drugimi etiologijami.
  • Asistentne naprave za poslušanje – FM sistemi, ojačeni telefoni, televizijski sistemi za poslušanje in alarmiranje lahko izboljšajo komunikacijo v določenih okoljih. Te naprave so še posebej koristne v hrupnih okoljih, kot so restavracije ali skupinska srečanja.
  • Avdiološka rehabilitacija – Usposabljanje za branje govora, komunikacijske strategije in svetovanje za čustveni vpliv izgube sluha. Podporne skupine za bolnike z ototoksično izgubo sluha lahko zagotovijo dragoceno strokovno podporo.

Vestibularna rehabilitacija

Bolniki z uravnoteženimi težavami zaradi vestibulotoksičnih zdravil lahko koristijo vestibularne fizikalne terapije. Vaje, ki spodbujajo centralno kompenzacijo, kot so stabilizacija pogleda in vaje naselitve, lahko zmanjšajo vrtoglavico in padce tveganja. Cawthorne-Cooksey vaje so dobro uveljavljen protokol za vestibularno rehabilitacijo. Bolniki z dvostranskimi vestibularne izgube lahko zahtevajo specializirano terapijo, osredotočeno na uravnoteženje preusposabljanje in preprečevanje padcev.

Napoved in dolgoročni izidi

Prognoza je odvisna od zdravila, odmerka, trajanja in dejavnikov bolnikov. Reverzibilni ototoksini, kot so diuretiki zanke in salicilati, imajo na splošno odlično okrevanje, če so ujeti zgodaj. Aminoglikozidi povzročena izguba sluha je pogosto trajna, čeprav je nekaj okrevanje v prvih nekaj tednih je mogoče pri manjšini bolnikov. Cisplatin ototoksičnost je skoraj vedno trajna in se lahko še poslabša po koncu zdravljenja zaradi zamude kohlearne poškodbe. Otroci, zdravljeni s cisplatinom, so v veliki nevarnosti za vseživljenjsko izgubo sluha, ki vpliva na razvoj jezika, akademske uspešnosti in socialno delovanje. Zgodnje posredovanje s slušni pripomočki ali vsadki lahko ublažijo te učinke.

Redno spremljanje z avdiologijo je priporočljivo več let po ototoksični izpostavljenosti, zlasti pri pediatričnih preživelih raka. Tinitus lahko vztraja tudi, ko je izguba sluha stabilna; tinitus upravljanje s kognitivno vedenjsko terapijo in zvočno terapijo lahko izboljša kakovost življenja. Bolniki s trajno izgubo sluha je treba oceniti za invalidske koristi in nastanitev na delovnem mestu, kot je potrebno.

Nastajajoče raziskave in prihodnje smernice

Cilj raziskav, ki se trenutno izvajajo, je ugotoviti biomarkerje ototoksičnosti, ki bi lahko napovedali škodo, preden postane klinično očitna. Genetsko presejanje za variante občutljivosti lahko postane rutinsko, saj se zmanjšajo stroški sekvenciranja. Otoprotektivne droge, kot so ebselelen[], glutation peroksidaza mimetik, in inhibitorji STAT3[] so v predkliničnih in zgodnjih kliničnih fazah. Poleg tega se gensko zdravljenje za spodbujanje regeneracije celic za lase raziskuje v živalskih modelih z uporabo AAV vektorjev za zagotavljanje transkripcijskih faktorjev, kot je Atoh1, čeprav so človeške aplikacije še vedno odmaknjene.

Klinična preskušanja še naprej ocenjujejo učinkovitost natrijevega tiosulfata pri različnih vrstah tumorjev, pa tudi penicilamin[] in vitamin E za aminoglikozidno ototoksičnost. Ameriška akademija za otolaringologijo–operacijo vratu in kirurgijo na čelu in vratu ter Ameriško združenje za spremljanje govorno-jezikovne dejavnosti sta objavila smernice klinične prakse o spremljanju ototoksičnosti, ki se redno posodabljajo. Preiskovalni agenti, kot so KENA-004 in ORC-13661] se razvijajo posebej za preprečevanje ototoksičnosti cisplatina.

Sklep

Medicina-zvočna izguba in tinitus so pomembni, pogosto preprečljivi vzroki za motnje sluha, ki vplivajo na bolnike po vsem življenjskem obdobju. Zavedanje med zdravniki in bolniki je prva linija obrambe. Skozi osnovno avdiologijo, skrbno upravljanje odmerka, farmakovigilanco, in rutinsko spremljanje, se lahko zmanjša pojavnost in resnost ototoksičnosti. Za tiste, ki doživljajo trajne poškodbe, sodobna sanacija sluha ponuja bistveno izboljšanje v komunikaciji in kakovosti življenja. Z nadaljevanjem raziskav, boljše prediktivne orodja in zaščitne terapije bodo še dodatno zmanjšali učinek teh bistvenih zdravil na slušno zdravje. Kliniki morajo ostati pozorni, svetujejo pacientom proaktivno, in sodelujejo z avdiologi, da zagotovijo optimalne rezultate.

Dodatna sredstva