Kaj so tiazolidindioni?

Tiazolidindioni (TZD) so peroralni antihiperglikemični zdravili, ki izboljšujejo občutljivost za insulin z aktiviranjem receptorja gama, aktiviranega s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR-γ). Ta jedrski receptor modulira izražanje gena, ki sodeluje pri adipogenizaciji, privzemu glukoze in presnovi lipidov. Glavni zdravili v tej skupini sta pioglitazon in rosiglitazon. Odobrila ju je ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) v poznih devetdesetih in zgodnjih 2000. letih 20. stoletja sta se široko uporabljali kot drugo- ali tretjevrstno zdravljenje za sladkorno bolezen tipa 2, pogosto v kombinaciji z metforminom, sulfonilureami ali insulinom. Kljub temu, da sta lahko znižali hemoglobin A1c in ohranili glikemični nadzor, se je njihova uporaba zmanjšala zaradi srčnožilnih varnostnih pomislekov in pojava znatnega škodljivega učinka na okostje: povečano tveganje zlomov.

Kemična struktura TZD-jev vključuje tiazolidin-2,4-dionski obroč, ki je bistven za vezavo PPAR-γ. Rosiglitazon (blagovno ime Avandia) in pioglitazon (Actos) se razlikujeta po svoji vezavi in učinkih na koncu verige – pioglitazon ima nekoliko šibkejšo aktivacijo PPAR-γ, lahko pa tudi medsebojno deluje s PPAR-α, kar mu daje ugodnejši lipidni profil. Zaradi teh razlik se tveganje zlomov zdi dosledno v obeh učinkovinah, čeprav nekatere opazovalne študije kažejo na mejno večjo nevarnost pri rosiglitazonu.

V preteklosti so TZD-ji veljali za preboj pri obvladovanju odpornosti proti insulinu. Vendar so se z nakopičenimi varnostnimi podatki regulativne agencije odločile, da bodo omejile njihovo uporabo. FDA je leta 2011 izdala varnostno sporočilo glede tveganja za rosiglitazon za srčnožilne bolezni, novejša opozorila pa so poudarila nevarnost zlomov. Danes je pioglitazon pogosteje predpisan kot rosiglitazon, vendar je pred začetkom zdravljenja potreben skrben premislek o zdravju kosti.

Dokazi, ki povezujejo TZD s zlomi kosti

Signali kliničnih preskušanj

Prvi jasni dokaz o neželenem učinku na kosti je bilo preskušanje ADOPT (Preizkus napredovanja sladkorne bolezni, 2006), v katerem so naključno razvrstili 4.360 bolnikov z na novo diagnosticirano sladkorno boleznijo tipa 2 na rosiglitazon, metformin ali gliburid. Ženske, ki so prejemale rosiglitazon, so imele značilno več zlomov – zlasti nadlakti, roke in stopala – kot ženske v primerjalnih skupinah. V preskušanju RECORD, v katerem so ocenili, da je rosiglitazon dodan metforminu ali sulfonilsečnini, se je pojavil podoben vzorec: ženske so imele 40–70 % povečano tveganje za zlome, moški pa so pokazali manjše, pogosto neznatno povečanje. V preskušanju DREAM, v katerem so ocenili rosiglitazon pri posameznikih z okvarjeno toleranco za glukozo, so opazili tudi povečane zlome, večinoma pri ženskah.

Poznejše analize iz preskušanja ACCORD in iz preskušanja za diabetes v veteranskih zadevah (VADT) so potrdile te ugotovitve. ACCORD je poročal o 30 % večjem deležu zlomov pri ženskah, ki so jemale rosiglitazon, kot pri drugih zdravljenju z zniževanjem glukoze. Skupna analiza petih velikih randomiziranih nadzorovanih preskušanj, objavljenih v Diabetologia[] v letu 2014 je pokazala skupno razmerje verjetnosti zlomov za ženske (95 % IZ 1,18–1,71) in 1,13 za moške (95 % IZ 0,90–1,41).

Metaanaliza in opazovalni podatki

Več metaanaliz je potrdilo in količinsko opredelilo tveganje. A 2016 Diabetes Care[] metaanaliza (več kot 60.000 udeležencev) je poročala o relativnem tveganju 1,45 za zlome pri ženskah in 1,20 za moške (zadnji ne dosega statistične pomembnosti). Novejša metaanaliza od leta 2020, ki je zajela 22 študij z več kot 2,5 milijona udeležencev, je poročala o skupnem relativnem tveganju 1,35 za katerikoli zlom pri ženskah (95 % IZ 1,25–1,46) in 1,17 za moške (95 % IZ 1,02–1,34), ki je zdaj dosegel statistični pomen pri moških. Opazovalne študije so zagotovile resnične dokaze: kanadska kohorta več kot 200.000 odraslih je ugotovila, da je uporaba TZD povezana s 35 % večjim tveganjem zloma kolka pri ženskah in 20 % večjim tveganjem pri moških ( FDA Safety Communication).

Tveganje se pojavi v prvem letu uporabe in vztraja pri nadaljnji izpostavljenosti. Krajši deli so pretežno nevretenčarski: zapestje, nadlahtnica, kolk in noga. Hip zlomi so še posebej povezani zaradi velike obolevnosti in umrljivosti pri starejših populacijah. Pomembno je, zlomi vretenc, ki so značilni za postmenopavzalno osteoporozo, niso bistveno povišani, kar kaže na izrazit vzorec krhkosti kosti, ki jo povzročajo TZD.

Tveganje zloma proti spremembam gostote kosti

Pri bolnikih, ki so prejemali TZD, je bilo zabeleženo zmanjšanje mineralne gostote kosti (BMD) za približno 1–2 % na leto, kar je primerljivo z zgodnjo izgubo po menopavzi. Ta izguba vpliva zlasti na kortikalno kost v kolku in podlahti, kar je v skladu z opaženo porazdelitvijo zlomov. Študije z dvojno energijsko rentgensko absorptiometrijo (DXA) kažejo, da je izguba MKG, povzročena s TZD, neodvisna od izhodiščne MKG, kar pomeni, da so ogroženi tudi bolniki z normalno kostno maso, čeprav so bolniki z obstoječo osteopenijo ali osteoporozo, ki imajo največje absolutno povečanje tveganja.

V nekaterih študijah je navedeno, da TZD zmanjšuje tudi kakovost kosti – še posebej, da zmanjšuje kostno moč nepopravljivo zaradi sprememb v prečni povezavi s kolagenom in mikroarhitektom. Študije s kvantitativno izračunano tomografijo visoke ločljivosti (HR-pQCT) so pokazale, da imajo uporabniki TZD tanjše kortike in manjši trabekularni volumen kosti kot neuporabniki, ki se ujemajo z BMD.

Mehanizmi izgube kosti, povzročene s TZD

PPAR-γ in mesenhimska stemska celična usoda

PPAR-γ se izraža v mesenhimskih matičnih celicah kostnega mozga, osteoblastih in osteoklastih. Ko TZD aktivirajo PPAR-γ, naletijo na ravnovesje med diferenciacijo mesenhimalnih matičnih celic od osteoblastogeneze proti adipogenezi. To zmanjšuje število kostnotvornih osteoblastov in povečuje adipozitacijo mozga. Histomorfometrijske študije pri živalih in ljudeh potrjujejo zmanjšano stopnjo tvorbe kosti in zmanjšano debelino trabekularne celice. Učinek posreduje predvsem preko izooblike PPAR-γ2, ki se prednostno izraža v adipocitih in predhodnikih osteoblastov. Pri modelih knockout miši, brisanje PPAR-γ v mezenhimskih matičnih celicah popolnoma preprečuje izgubo kosti, ki jo povzroča TZD, kar potrjuje osrednjo vlogo te poti.

Osteoklastična aktivnost in resorpcija kosti

Poleg zatiranja nastajanja lahko TZD poveča osteoklast z upregulacijo receptorja aktivator nuklearnega faktorja-κB liganda (RANKL) in zmanjšanim nivojem osteoprotegerina. Neto učinek je negativno ravnovesje kosti: resorpcija kosti se poveča ali ostane nespremenjena, medtem ko se nastajanje kosti zmanjšuje. Oznake, kot je prokollagen tipa 1 N-terminal propeptid (P1NP), se pogosto povečuje ali ostaja stabilen, medtem ko se C-telopeptid (CTX) povečuje ali ohranja. Nekatere študije so tudi pokazale, da TZD povečujejo proizvodnjo sklerostina, zaviralca Wnt, ki nadalje zavira osteoblastno aktivnost. Ta dvojni mehanizem – povzroča tvorbo in povečuje resorpcijo – ustvarja hiter in trajen primanjkljaj kosti.

Drugi skeletni učinki

Poleg poti PPAR-γ lahko TZD škoduje lokalni proizvodnji inzulina podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1), ki običajno podpira tvorbo kosti. Lahko tudi spremenijo kalcijev in fosfatnih homeostaze, čeprav so ti mehanizmi manj uveljavljeni. Študije o glodanju kažejo, da se pri živalih, zdravljenih z TZD, razvijejo tanjše kortike, zmanjšano trabekularno število in ogrožajo lastnosti kostnega materiala, kar lahko vpliva na stopnje zlomov pri nadzorovanih testih obremenitve. Pri biopsijah kosti je izpostavljenost TZD povezana z zmanjšano debelino osteoida in mineralizacijo časa, kar kaže na stanje nizkega kostnega prometa, ki lahko škoduje popravkom mikropoškod.

Vpliv na kakovost kosti, ki presega gostoto

Nastajajoči dokazi kažejo, da TZD vplivajo na kostni kolagen in mineralizacijo. Živalski modeli kažejo, da zdravljenje TZD povečuje razmerje med nezrelimi in zrelimi kolagenskimi križnimi vezmi, kar vodi do zmanjšane žilavosti kosti. Poleg tega lahko spremembe v sestavi maščevja v kostnem mozgu, ki jih povzroča TZD, vplivajo na normalno mehanozinjenje osteocitov. Ti učinki, ki niso povezani z gostoto, lahko pojasnijo, zakaj se tveganje za zlome poveča bolj, kot je pričakovano zaradi upadanja BMD samega.

Populacije bolnikov z največjim tveganjem

Ženske v postmenopavzi

Spolni dimorfizem je robustna ugotovitev: ženske, zlasti tiste v menopavzi, so v bistveno večjem tveganju za zlome kot moški. Pomanjkanje estrogena že pospešuje izgubo kosti, TZDs pa ta učinek. Pri ADOPT je bila incidenca zlomov pri ženskah na rosiglitazonu 9,3 na 1.000 bolnikov-let v primerjavi s 3,5 na 1.000 za metformin. Ženske v postmenopavzi, ki uporabljajo TZD, imajo približno dvakrat večje tveganje za zlome neuporabnikov. Mehanizem lahko vključuje estrogensko modulacijo PPAR-γ aktivnosti; pri ženskah v postmenopavzi odsotnost estrogena osteoblastov, ki jih povzroča TZD, povečuje supresijo osteoblastov, ki jo povzročajo.

Starejši odrasli

Starost je neodvisen dejavnik tveganja. Bolniki, starejši od 65 let, imajo višje absolutne stopnje zlomov, tudi če je relativno povečanje tveganja podobno v starostnih skupinah. Krhkost, sarkopenija in motnje ravnotežja povečujejo verjetnost padcev, ki pogosto povzročijo zlome. Kombinacija kostne krhkosti, povzročene s TZD, in z leti povezanega tveganja je še posebej nevarna. Študija iz baze podatkov Kaiser Permanente Northern California je pokazala, da so imeli uporabniki TZD, stari 70 let in več, incidenco zlomov kolka 14,5 na 1000 oseb-let, v primerjavi z 8,2 na 1000 pri neuporabnikih.

Bolniki z obstoječo osteoporozo ali nizko MKG

Pri bolnikih z zlomom zapestja ali kolka se lahko pri zdravljenju s TZD poveča absolutno tveganje za 2–3 dodatne zlome na 100 bolnikov-let.

Trajanje zdravljenja in kumulativna izpostavljenost

Tveganje za zlome je odvisno od odmerka in trajanja. Metaanaliza šestih preskušanj, o katerih so poročali, da so relativna tveganja v obdobju do vključno 12 mesecev zdravljenja, 1,5 za obdobje od 12 do 24 mesecev in 1,7 za obdobje > 24 mesecev. Dolgotrajni uporabniki se soočajo z največjo nevarnostjo, tveganje pa ostaja tudi po prenehanju zdravljenja, čeprav se lahko sčasoma zmanjša. V kohortni študiji iz Danske iz leta 2018 so ugotovili, da je tveganje za zlome ostalo povečano vsaj dve leti po prenehanju TZD, kar kaže, da primanjkljaj kosti ni hitro reverzibilen.

Interakcije, povezane z diabetesom in zdravili

Diabetes sam škoduje kostnemu mikroarhitektru s hiperglikemijo povzročenim oksidativnim stresom in kopičenjem naprednih končnih proizvodov glikacije (AGE). STARS navzkrižno povezani kolagen, zmanjševanje žilavosti kosti in povečanje krhkosti. Nevropatija in retinopatija povečata tveganje. Sočasno zdravljenje, kot so diuretiki zanke, glukokortikoidi, zaviralci protonske črpalke in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, lahko dodatno ogrozi zdravje kosti. Pred začetkom TZD je nujen temeljit pregled zdravil; posebno pozornost je treba nameniti zdravilom, ki povzročajo ortostatsko hipotenzijo ali sedacijo.

Regulativni ukrepi in klinične smernice

Leta 2011 je FDA omejila izdajo rosiglitazona zaradi kardiovaskularnih težav, vendar je bilo tveganje za zlome že zabeleženo na nalepki. Oznaka Pioglitazona je bila leta 2016 posodobljena, da bi vključevala opozorilo o zlomih kosti pri ženskah. Standardi za nego Ameriškega združenja za diabetes (ADA) zdaj priporočajo, da se TZD uporabljajo previdno pri bolnikih z velikim tveganjem za zlome, zlasti pri ženskah po menopavzi. Uporaba FRAX (Orodje za ocenjevanje tveganja za slinavost) se spodbuja pred začetkom zdravljenja (]WHO FRAX[]). V mnogih smernicah so TZD danes navedeni kot možnost šele po uporabi metformina in ko so bili upoštevani drugi dejavniki, ki odražajo akumulativne skeletne dokaze.

Klinične posledice in upravljanje

Ocena pred zdravljenjem

Pred predpisovanjem TZD bi morali zdravniki oceniti tveganje za zlome z uporabo validiranih orodij, kot je FRAX. Pri bolnikih z 10-letno večjo verjetnostjo osteoporoznih zlomov, ki presega 20% ali imajo v anamnezi krhke zlome, se je treba izogibati TZD. Izhodiščni DXA je pred začetkom zdravljenja priporočljivo uporabljati za ženske v postmenopavzi, moške ≥ 50 let in vse z dodatnimi dejavniki tveganja. Preverite serumski kalcij, 25-hidroksivitamin D in obščitni hormon, da bi ugotovili in odpravili primanjkljaje v kostnem zdravju.

Poleg tega, pregled bolnikovo jesensko zgodovino. Tisti, ki so imeli dva ali več padcev v zadnjem letu so zelo visoko tveganje za zlome in se ne sme predpisati TZD, razen če je nujno potrebno in spremlja agresivne ukrepe za preprečevanje padca. Elektromiografija ali živčne prevodnosti študije so lahko upravičene, če obstaja sum periferne nevropatije.

Spremljanje med zdravljenjem

Za bolnike, ki so že na TZD, je nujno ponoviti DXA vsakih 1–2 let. Dodajanje vitamina D (800–2000 i.e./dan) in ustrezen vnos kalcija (1.000–1.200 mg/dan od prehrane ali dodatkov). Čeprav rutinski označevalci premene kosti niso splošno priporočljivi, so lahko uporabni v posebnih primerih – na primer, če je izguba BMD hitra ali če je dodana antiresorptivna terapija. Nizka raven CTX na tešče (pod 100 ng/ml) lahko nakazuje zavrto tvorbo kosti in pomaga pri odločanju o ukinitvi TZD. Strategije preprečevanja padca – vključno z pregledom zdravil za preprečevanje sedacije ali hipotenzije, fizikalno terapijo za ravnotežje in moč ter oceno varnosti doma – je treba izvajati proaktivno.

Kdaj prenehati ali dodati zdravila, ki ščitijo kosti

Če se pri bolniku pojavi zlom z nizko stopnjo bolezni ali se pojavi znatna izguba MKG (npr. > 5 % v kolku v obdobju 1–2 let), je treba zdravljenje s TZD prekiniti in prehod na alternativno zdravilo za sladkorno bolezen. Pri bolnikih, ki ne morejo prekiniti zdravljenja (npr. zaradi odpovedi vseh drugih zdravil), je treba razmisliti o dodajanju antiresorpcijskega sredstva, kot je bisfosfonat (alendronat, risedronat) ali denosumab. Randomizirano preskušanje iz leta 2015 je pokazalo, da je alendronat 70 mg tedensko preprečil izgubo MKG, povezano s TZD, v 18 mesecih. Omejeni dokazi kažejo, da raloksifen lahko oslabi izgubo kosti, povzročeno s TZD, pri ženskah v postmenopavzi, vendar v ta namen ni odobren FDA. Posvetovanje s specialistom za zdravje kosti je priporočljivo v zapletenih primerih.

Preprečevanje padca kot temeljna strategija

Ker so številni zlomi, povezani s TZD, posledica padcev, lahko program za preprečevanje padca bistveno zmanjša tveganje. Zaslonska za ortostatsko hipotenzijo, odstavljene ali preprečene oblike zdravil, ki povzročajo omotico ali sedacijo, priporočajo vitamin D za izboljšanje mišične moči in predpisujejo nadzorovane programe za vadbo, ki vključujejo uravnovešanje in usposabljanje za odpornost. Ameriško združenje za diabetes (ADA) poudarja presejalne preglede tveganja za zmanjšanje tveganja kot del celovite diabetike (]ADA Standards of Medical Care in diabetes]). Kohortna študija 2019 je ugotovila, da so imeli uporabniki TZD, ki so sodelovali v programih za preprečevanje padcev, 40 % manjšo pojavnost zlomov kot tisti, ki jih niso.

Alternativna zdravila za sladkorno bolezen z varnostjo na skeletah

Na voljo je širok nabor zdravil za zniževanje ravni glukoze, ki imajo nevtralne ali ugodne učinke na kosti. Izbira alternative je pogosto najpreprostejši način za preprečevanje tveganja zlomov, povezanih s TZD.

  • Metformin: Zdravljenje prve izbire; številne opazovalne študije ne kažejo tveganja za neželene zlome in morda tudi rahlega zaščitnega učinka proti zlomom kolka.
  • Sulfonilsečnine: Nevtralno za presnovo kosti, vendar nosi tveganje za hipoglikemijo in povečanje telesne mase, ki lahko povečata tveganje za zmanjšanje.
  • zaviralci SGLT2[ (kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin): Začetna zaskrbljenost iz preskušanja CANVAS glede tveganja zlomov pri kanagliflozinu ni bila ponovljena pri večjih metaanalizah. Trenutni dokazi kažejo na splošno nevtralne ali celo koristne učinke na BMD, ki bi jih lahko posredovali z izgubo telesne mase in izboljšano telesno funkcijo.
  • GLP-1 receptorji agonisti[ (liraglutid, semaglutid, dulaglutid): Ti dejavniki spodbujajo hujšanje in lahko izboljšajo označevalce tvorbe kosti. Podatki o tveganju zlomov so mešani, vendar v veliki meri pomirjujoči.
  • DPP-4 inhibitorji (sitagliptin, saksagliptin, linagliptin): Študije na živalih kažejo na možno zmanjšanje osteoklastne aktivnosti, podatki na ljudeh pa ne kažejo povečanega tveganja za zlome.
  • Insulin: Eksogeni insulin nima neposrednega negativnega učinka na kosti, čeprav lahko hipoglikemija poveča padce. Ostaja varna možnost za bolnike, ki potrebujejo intenzivno uravnavanje glukoze in imajo visoko tveganje za zlome.

Pri prehodu iz TZD razmislite o posameznih bolnikovih dejavnikih: tisti z debelostjo lahko koristijo agonistom GLP-1; tisti s srčnim popuščanjem ali kronično ledvično boleznijo lahko imajo koristi od zaviralcev SGLT2; tisti, ki ne prenašajo drugih zdravil, pa lahko uporabljajo zaviralce DPP-4 ali sulfonilsečnine. Pri bolnikih z ugotovljeno osteoporozo so najboljše alternative metformin, zaviralci DPP-4 ali insulin, saj imajo najbolj pomirjujoče podatke o kosteh.

Praktična priporočila za klinike

  1. Pred začetkom TZD se opravi strukturirana ocena tveganja zlomov[], pri čemer se pred začetkom TZD uporabijo FRAX in klinični dejavniki tveganja.
  2. [Naročilo za izhodiščno DXA za vse ženske, stare ≥ 50 let, in moške, stare ≥ 60 let, ter za vsakega bolnika z dodatnimi dejavniki tveganja (pred zlomom, uporabo glukokortikoidov, nizko telesno maso, družinsko anamnezo zloma kolka).
  3. Limit TZD trajanje do najkrajšega obdobja, potrebnega za doseganje glikemičnih ciljev. Cilj je ≤12 mesecev zdravljenja, kadar je to mogoče, zlasti pri bolnikih z visokim tveganjem.
  4. Bolniki združevanj izrecno o povečanem tveganju zlomov. Spodbujajte jih, da poročajo o padcih, zlomih in vseh novih bolečinah v kosteh.
  5. Nadzor zdravja kosti letno: ponovite DXA, če se pojavijo nenormalni ali če se pojavijo drugi dejavniki tveganja; preverite stanje vitamina D in kalcija; dodatek, kot je potrebno.
  6. Priorizirajte preprečevanje padcev[] z vadbenimi recepti, usklajevanjem zdravil in ocenjevanjem varnosti v domu.
  7. Če pride do krhkega zloma ali če MKG bistveno upade, se nemudoma odreagirajte na drugo zdravilo z boljšo skeletno varnostjo.
  8. Posvetujte se s specialistom (endokrinolog, specialist za zdravje kosti) za bolnike z ugotovljeno osteoporozo ali bolnike, ki potrebujejo nadaljevanje zdravljenja s TZD s sočasnim antiresorptivnim zdravljenjem.
  9. Ostanite aktualni] z razvijajočimi se dokazi. FDA še naprej posodablja označevanje za TZD (]FDA TZD označevanje spremembe[]). Pregled ADA Standards of Care letno.

Nastajajoče raziskave in prihodnje smernice

Nedavne študije raziskujejo, ali lahko nekateri analogi TZD ali selektivni modulatorji PPAR-γ ohranijo glikemične koristi brez toksičnosti za kosti. Na primer, balaglitazon in drugi delni agonisti so v predkliničnih modelih pokazali manjši adipogeni učinek. Klinična preskušanja so potrebna za ugotovitev, ali se lahko ta sredstva ločijo od presnovne učinkovitosti zaradi skeletnih poškodb. Poleg tega lahko raziskave o vlogi PPAR-γ pri mehaniziranju osteocitov vodijo do soterapij, ki ščitijo kosti, hkrati pa omogočajo uporabo TZD. Medtem ostaja najvarnejši pristop za uporabo TZD-jev samo pri bolnikih z majhnim tveganjem za zlome in skrbnim spremljanjem zdravja kosti.

Sklep

Tiazolidindioni ostajajo farmakološko ločena skupina, ki lahko učinkovito izboljša občutljivost za insulin in glikemični nadzor pri sladkorni bolezni tipa 2. Vendar pa dobro uveljavljeno povečanje tveganja zlomov, ki ga vodi PPAR-γ-posredovana supresija tvorbe kosti, povečana resorpcija kosti in pospešena izguba MKG, zahteva skrbno izbiro bolnikov in sistematično spremljanje. Ženske (zlasti pomenopavzi) starejše odrasle in tiste, ki imajo že prej težave s kostmi, se soočajo z največjo nevarnostjo. Z bogato armamentarijo alternativnih zdravil za sladkorno bolezen, ki so zdaj na voljo – večina teh ima nevtralne ali koristne učinke na okostju – bi morale biti za bolnike, pri katerih so koristi glikemične, očitno večje od tveganja za skeleta in se nato uporabljajo v najnižjem učinkovitem odmerku za čim krajše obdobje. Z vključitvijo zdravja kosti v rutinsko zdravljenje sladkorne bolezni lahko ambulanti zmanjšajo breme zlomov in izboljšajo splošne rezultate za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2.