Cistična fibroza (CF) je življenjska, ki omejuje genetsko motnjo, ki vpliva predvsem na pljuča in prebavni sistem, vendar se njen doseg razteza daleč dlje. Med najbolj posledičnimi zapleti je cistična fibroza povezana diabetes (CFRD), ločena oblika sladkorne bolezni, ki deli značilnosti tako tipa 1 kot tipa 2. CFRD se razvija v do 50% odraslih s CF in je povezan z slabše pljučne funkcije, slabše prehrambeno stanje in povečano umrljivost. Več desetletij so raziskovalci osredotočeni na poškodbe trebušne slinavke kot glavni gonilnik, vendar rastoče telo dokazov kaže na drugega ključnega igralca: črevesje mikrobiota. Skupnost trilijo mikroorganizmov, ki živijo v črevesju, kaže, da vplivajo na vnetje, presnovo in in uravnavanje insulina v CF. Razumevanje te povezave bi lahko odprlo nove terapevtske avenije za upravljanje CFRD in izboljšanje rezultatov bolnikov.

Cistična fibroza in njeni metabolični zapleti

Cistična fibroza je posledica mutacij v CFTR genu, ki kodira kloridni kanal, odgovoren za regulacijo prenosa tekočine in elektrolitov preko epitelijske površine. Pomanjkljiv CFTR vodi do debele, lepljive sluzi v več organih, ki povzroča kronične okužbe pljuč, pankreatično insuficienco in črevesno obstrukcijo. V zadnjih treh desetletjih so napredki v pljučni oskrbi in prehrani dramatično podaljšali pričakovano življenjsko dobo, vendar je ta dolgoživost razkrila nov izziv: CFRD.

CFRD se razvije, ko endokrina trebušna slinavka – še posebej otočki Langerhans – trpi progresivno škodo zaradi fibroze, maščobne infiltracije in vnetja. V nasprotju s klasično sladkorno boleznijo tipa 1, ni avtoimunsko uničenje celic beta. In za razliko od diabetesa tipa 2, odpornost na insulin je na začetku manj izrazita, čeprav se pogosto pojavlja med akutno boleznijo ali z uporabo glukokortikoidov. Za bolezen je značilno zapoznelo in nezadostno izločanje insulina, v kombinaciji z različnimi stopnjami odpornosti proti insulinu. Ker CF bolniki že imajo povišano porabo energije zaradi kronične okužbe in malabsorpcije, katabolno stanje nenadzorovane sladkorne bolezni – z razgradnjo beljakovin in hiperglikemijo – neposredno poslabša delovanje pljuč in prehransko stanje. Upravljanje CFRD je tako kritična komponenta CF oskrbe.

Vendar pa trebušna slinavka morda ni edini vir endokrine disfunkcije. Nedavne raziskave so poudarile črevesje kot pomemben modulator presnove glukoze, in nastajajoči podatki kažejo, da imajo spremembe v črevesnih mikrobiota – stanje disbioze – vzročno ali soodvisno vlogo pri patogenezi in napredovanju CFRD.

Gut Microbiota: ključni igralec v zdravju in bolezni

Virusi, ki se uporabljajo za to vrsto, so: virusi, virusi, glive in protozoa, ki kolonizirajo prebavila. Velika večina prebiva v debelem črevesu, kjer dosežejo gostoto 101112] celic na gram luminalne vsebnosti. Čeprav se sestava razlikuje med posamezniki, določena fila – Firmikutes, ]Bacteroidetes[, ]Actinobakterija, , Proteobakterije in ][FLT:].

Sestava mikrobiote iz črevesja se oblikuje zgodaj v življenju z načinom poroda, prehrano, izpostavljenostjo antibiotikom in genetiko, in ostaja relativno stabilna v odrasli dobi, ki preprečuje velike motnje. Raznolika in uravnotežena mikrobna skupnost velja za znak dobrega zdravja. V nasprotju s tem pa je disbioza – stanje zmanjšane raznolikosti, izguba koristnih mikrobov in prekomerna rast potencialno patogenih organizmov – povezana s številnimi boleznimi, vključno z debelostjo, sladkorno boleznijo tipa 2, vnetno črevesno boleznijo in kolorektalnim rakom. Mehanizmi, s katerimi črevesni mikrobiomi vplivajo na metabolizem gostitelja, vključujejo modulacijo izražanja gostiteljevega gena, uravnavanje prepustnosti črevesja, proizvodnjo metabolitov, ki delujejo kot signalne molekule, in navzkrižno povezavo z imunskim sistemom.

Spremembe Gut Microbiota v cistični fibrozi

Bolniki s cistično fibrozo kažejo velike spremembe v črevesnih mikrobiotah od zelo mladih let. K tej disbiozi prispeva več dejavnikov: ponavljajoči se antibiotiki za okužbe pljuč, motnje izločanja žolčnih kislin zaradi disfunkcije CFTR, vnetja črevesja in pankreatične insuficience z malabsorpcijo. Rezultat je črevesna mikrobna skupnost, ki se izrazito razlikuje od tiste pri zdravih kontrolah.

Zmanjšana raznolikost

Več študij je pokazalo, da imajo bolniki s CF bistveno manjšo alfa raznolikost – merilo števila in številčnosti vrst – v fekalnem mikrobioti v primerjavi z zdravimi posamezniki. Manjša raznolikost je dosledno povezana z slabšimi zdravstvenimi rezultati, vključno s povečanim vnetjem in večjim tveganjem za kronično bolezen. Pri CF nizka raznolikost korelira s pogostejšimi pljučnimi poslabšanji in slabšim prehranskim stanjem.

Spremenjena sestava

Na ravni filuma se pogosto pojavijo zmanjšane koncentracije Firmikutov[] in povečanje [Proteobakterije[], ki vključujejo številne oportunistične patogene.Ugodnejše bakterije, kot so ]Faecalibacterium prausnittii] – glavni proizvajalec butirata, znan po svojih protivnetnih lastnostih, so dosledno osiromašene. Bacteroidi[], ki pomagajo razgraditi kompleksne ogljikove hidrate in prispevajo k presnovnemu zdravju, se zmanjšajo tudi potencialno patogeni genri, kot je Escherichia, Klebsiella[ in [FLT:FLT:FLT:11][PZEM][FZEM][

povečano vnetje črevesja

Dizbiotični črevesje v CF je značilno za povišane ravni provnetnih citokinov, vključno s tumorsko nekrozo faktor-alfa (TNF-α) in interlevkin-8. Izguba bakterij, ki proizvajajo butirat, je še posebej škodljiva, ker je butirat primarno gorivo za kolonocite in ima močne protivnetne učinke. Butirat krepi tudi črevesno epitelijsko pregrado; nizke ravni lahko vodijo do povečane prepustnosti črevesa ali "lehak črevesje", kar omogoča, da se bakterijski produkti, kot je lipopolisaharid (LPS), translocirajo v krvni obtok in sprožijo sistemsko vnetje. To sistemsko vnetje lahko prispeva k insulinski odpornosti in beta-celični disfunkciji, ki sta osrednji za CFRD patogenezo.

Mehanizmi, ki povezujejo disbiozo z gumijasto boleznijo s CFRD

Povezava med črevesno mikrobioto in CFRD se še vedno secirajo, vendar se je iz predkliničnih in kliničnih študij pojavilo več možnih mehanizmov.

Kratko-kainove maščobne kisline in občutljivost za insulin

SCFA, zlasti butirat, acetat in propionat, se proizvajajo z bakterijsko fermentacijo prehranskih vlaken. Ti se absorbirajo v krvni obtok in delujejo na gostiteljska tkiva preko specifičnih receptorjev, vezanih na beljakovine (GPR41, GPR43), in z zaviranjem histonskih deacetilaz. Butirat je pokazal, da izboljšuje občutljivost za insulin, zmanjšuje vnetje in povečuje delovanje beta-celičnih celic trebušne slinavke v živalskih modelih. Pri CF je zmanjšanje količine bakterij, ki proizvajajo butirat, verjetno zmanjšalo ravni SCFA, s čimer se ti zaščitni učinki zmanjšajo. Študija Flass et al. (2020) je pokazala, da so bolniki s CF z nižjim fekalnim butitom imeli višje označevalce sistemskega vnetja in slabše tolerance za glukozo. Obnoviranje proizvodnje SCFA s prehrano ali mikrobnim zdravljenjem je obetavna strategija.

Presnova žolčne kisline

Bilne kisline, sintetizirane v jetrih in spremenjene z črevesno mikrobioto, so ključni regulatorji presnove glukoze in lipidov. Pri CF okvarjeni CFTR škodujejo sekreciji žolčnih kislin in enterohepatičnemu obtoku, kar vodi do večjega deleža primarnih žolčnih kislin in zmanjša bakterijsko pretvorbo v sekundarne žolčne kisline. Za sekundarne žolčne kisline, kot sta deoksiholična kislina in litoholna kislina, se je izkazalo, da aktivirajo jedrni receptor FXR (farnezoidni receptor X) in receptor TGR5, ki vplivata na izločanje insulina in porabo energije. Spremenjen profil žolčne kisline v CF lahko prispeva k presnovni disregulaciji in razvoju CFRD.

Prepustnost in endotoksemija za črevesje

Povečana prepustnost v črevesju je znak bolezni, povezane s CF. Izguba integritete tesnega stika, delno zaradi nizkega butirata in visokega vnetja, omogoča vstop bakterijskega endotoksina (LPS) v portal. LPS aktivira receptor 4 (TLR4) za imunskih celic in adipocitov, kar sproži kaskado provnetnih citokinov in spodbuja odpornost proti insulinu. Študije pri populacijah, ki niso bile vključene v KF, so pokazale močno povezavo med endotoksemijo in sladkorno boleznijo tipa 2; nastajajoči dokazi kažejo na podobno vlogo v CFRD. Na primer študija Fridge et al. iz leta 2021 je pokazala, da imajo bolniki s CF z CFRD pomembno višje plazemske ravni LPS kot tisti brez sladkorne bolezni, in ravni LPS, povezane z zmanjšanim izločanjem insulina.

Os Gut-Brain-Pancreas

Mehkužci lahko vplivajo na presnovo glukoze skozi enterični živčni sistem in prek neposrednih učinkov na inkretinske hormone, vključno z glukagonom podobnim peptidom-1 (GLP-1) in glukozo odvisnim insulinotropnim polipeptidom (GIP). Butirat in drugi mikrobni presnovki spodbujajo L-celice v črevesju, da izločajo GLP-1, kar poveča izločanje insulina in spodbuja preživetje beta-celic. Pri CF lahko zmanjšano nastajanje SCCA povzroči top izpust GLP- 1, kar prispeva k okvarjenemu izločanju insulina iz CFRD. Poleg tega lahko disbiotični črevesje proizvaja metabolite, ki ovirajo nevrološko signalizacijo, dodatno pa se zmanjša sproščanje insulina pankrease.

Imunska diregulacija

V CF kombinacija ponavljajoče se izpostavljenosti antibiotikom, kronične okužbe in disbioze ustvarja stanje vztrajne imunske aktivacije. Provnetni citokini, kot sta TNF-α in interlevkin-1β, lahko neposredno poslabšajo delovanje beta celic in povzročijo apoptozo. Poleg tega je izguba imunomodulatornih bakterij, kot so Faecalibacterium] lahko zmanjša regulativno aktivnost T celic, kar omogoča, da vnetje ne pride v poštev. To kronično vnetje nizke stopnje je ključno gonilo odpornosti proti insulinu in bi lahko pospešilo napredovanje normalne tolerance za glukozo v CFRD.

Klinične posledice in možna zdravila

Priznanje, da ima črevesna mikrobiota dizbiozo vlogo v CFRD, je odprlo več možnih terapevtskih strategij, od katerih se mnoge aktivno raziskujejo.

Probiotiki

Probiotiki so živi mikroorganizmi, ki ob dajanju v ustreznih količinah dajejo koristi za zdravje gostitelja. V CF so bili raziskani različni probiotični sevi za njihove učinke na delovanje pljuč, gastrointestinalne simptome in vnetje. Nekaj manjših preskušanj so raziskali tudi presnovne izide. Na primer, randomizirano kontrolirano preskušanje Nikniaz et al. 2018 je ugotovilo, da je dajanje Lactobacillus reuteri[] za 6 mesecev izboljšano občutljivost za insulin in zmanjšanje glukoze na tešče pri bolnikih s CF. Vendar pa so pred probiotiki lahko rutinsko priporočajo za preprečevanje ali upravljanje CFRD. Izbira seva, odmerka in načina dostave je treba optimizirati in upoštevati varnost – še posebej pri imunokompromitiranih bolnikih – je treba obravnavati.

Prebiotiki in dietna vlaknina

Predbiotiki so neprebavljive živilske sestavine, ki selektivno spodbujajo rast in aktivnost koristnih črevesnih bakterij. Inulinski fruktan in galaktooligosaharidi so pokazali, da se poveča Bifidobacterium in vrste, ki proizvajajo butirat v debelem črevesu. Dopolnjevanje prehranskih vlaken lahko ponudi enostaven in varen način za povečanje proizvodnje SCFA in izboljšanje presnovnega zdravja v CF. Pilotska študija 2020, ki jo je opravil Li et al., je pokazala, da se je dnevna dopolnitev z mešanico predbiotičnih vlaken za 8 tednov povečala fekalni butirat in izboljšala toleranca glukoze v majhni skupini bolnikov s CF. Potrebne so več študij za potrditev teh ugotovitev in določitev optimalne vrste vlaken in odmerka.

Fekalna transplantacija mikrobiote (FMT)

FMT vključuje prenos blata iz zdravega darovalca v črevesje prejemnika za obnovitev uravnotežene mikrobne skupnosti. FMT je pokazal izjemno učinkovitost za ponavljajoče ]Clostridioides difficile[] okužbo in se raziskuje za številne druge pogoje, vključno s presnovnim sindromom. V CF, nekaj majhnih primerov so poročali izboljšave v gastrointestinalnih simptomov in, v nekaterih primerih, skromnih izboljšav v metabolnih parametrov. Vendar pa tveganje prenosa patogenov ali nenamernih mikrobov ostaja skrb, zlasti pri bolnikih z ogroženo pljučno funkcijo. Rigorični pregled darovalca in skrbno kontrolirana klinična preskušanja so potrebna, preden FMT lahko šteje za uspešno zdravljenje CFRD.

Modulatorji CFTR in mikrobiomi

Eksplozija visoko učinkovitih zdravil za modulacijo CFTR, kot so trikombinacija eleksaftorja/tezakaftorja/ivakaftorja (ETI), je revolucionirala zdravljenje CF. Ta zdravila delno obnovijo delovanje CFTR, kar vodi do dramatičnega izboljšanja delovanja pljuč, klorida znoja in prehranskega stanja. Izvidi kažejo, da lahko modulatorji CFTR pozitivno vplivajo tudi na mikrobioto črevesja. Študija Yarlagadda et al. 2022 je pokazala, da so bolniki s CF po 12 mesecih terapije z ETI povečali mikrobnotsko raznolikost črevesja in relativno povečanje proizvodnje butirata Firmicutes in Ruminococcus. Te mikrobne spremembe, povezane z izboljšanimi vnetnimi markerji in pridobivanjem telesne mase, so verjetne, da je del presnovne koristi ETI posredovala s ponovno vzpostavitvijo bolj zdravega mikrobiomea črevesja.

Personalizirani pristopi na podlagi mikrobiomov

Glede na visoko individualno variabilnost v sestavi mikrobiote in odzivu na posege je malo verjetno, da bo pristop, ki ustreza vsem, uspešen. Prihodnost upravljanja CFRD lahko vključuje natančno mikrobiotično medicino: z uporabo profila mikroorganizmov posameznika, da se napove, kateri probiotik, prebiotik, sprememba prehrane ali celo darovalec FMT bo najbolj učinkovit. Napredek pri sekvenčni tehnologiji in strojnem učenju je vse bolj izvedljiv. Vendar so za opredelitev napovednih biomarkerjev in za potrditev algoritmov zdravljenja potrebne obsežne vzdolžne študije.

Trenutne raziskave in prihodnje usmeritve

Znanost mikrobiote v CFRD je še v povojih, vendar se hitrost odkritja povečuje. Ključna vprašanja, na katera raziskovalci skušajo odgovoriti, so:

  • Kakšna je časovna povezava med črevesno disbiozo in nastopom CFRD? Ali mikrobne motnje nastopijo pred ali sledijo hiperglikemije?
  • Katere specifične mikrobne vrste ali metaboliti so najbolj vzročno povezani s pomanjkanjem insulina in odpornostjo pri CF?
  • Lahko izkoristimo mikrobiom, da preprečimo ali upočasnimo napredovanje iz normalne tolerance za glukozo v CFRD?
  • Kako modulatorji CFTR in druge terapije, specifične za CF, vplivajo na presnovne izide in delujejo na mikrobiom črevesja?

Odgovor na ta vprašanja bo zahteval kombinacijo prospektivnih kohortnih študij, interventnih poskusov in mehanističnih poskusov z uporabo genobiotičnih živalskih modelov. Cystic Fibrosis Foundation je prepoznal pomen tega področja in je financiral več raziskovalnih pobud, namenjenih razumevanju vloge mikrobiome v CF. Sodelovanje med centri CF, znanstveniki mikrobioze in endokrinologi bo bistvenega pomena.

Poleg tega se vse bolj zanima za uporabo pristopov multiomika – kombiniranje metagenomike, metabolomike, proteomike in transkriptomije – za zajemanje celovite slike interakcij med gostiteljem in mikrobi. Takšne integrativne analize bi lahko razkrile nove biomarke za zgodnje diagnosticiranje CFRD in identificirale nove tarče. Na primer, če se ugotovi, da določen mikrobni presnovek neposredno ovira izločanje insulina, bi lahko ta metabolit blokirali ali nevtralizirali terapevtsko.

Cilj je, da se mikrobiom ocenjevanje vključi v rutinsko CF oskrbo in razviti varne, učinkovite in individualizirane mikrobiom terapije, ki dopolnjujejo obstoječe terapije. Glede na kompleksnost CF in več dejavnikov, ki poganjajo CFRD, ni verjetno, da bo en sam mikrobni poseg zdravilo. Toda z izboljšanjem zdravja črevesja – zmanjšanje vnetja, povečanje proizvodnje SCFA in obnovitev mikrobne raznolikosti – lahko izboljšamo presnovo glukoze, podpremo boljšo prehrano, ter končno razširimo in izboljšamo kakovost življenja ljudi s CF.

Virus mikrobiota ni pasivni mimoidoči pri cistični fibrozi povezani diabetes; je aktivni udeleženec. Dokazi, ki povezujejo disbiozo s spremenjeno presnovo in vnetjem, je močan in raste. Medtem ko polje čaka dokončne klinične raziskave, je že jasno, da morajo zdravniki, ki skrbijo za bolnike s CF, biti pozorni na zdravje črevesja kot del celovitega pristopa k preprečevanju in upravljanju CFRD. Optimizacija prehrane, zmanjšanje nepotrebne antibiotike, in razmišljanje ciljne probiotike ali prebiotike, ko je to primerno, so vsi koraki, ki jih je mogoče sprejeti zdaj. Ker napredek raziskav, obljuba mikrobiomedicine za CFRD se lahko kmalu uresniči.

Da bi izvedeli več o cistični fibrozi povezani sladkorni bolezni in najnovejših raziskavah mikrobioma v črevesju, obiščite raziskovalni strani Fundacije za ciste fibrozo in ponovno preučite ustrezne študije o PubMed.