Cistična fibroza, povezana s sladkorno boleznijo (CFRD) prizadene do 50 % odraslih s cistično fibrozo (CF) in predstavlja izrazito obliko sladkorne bolezni z značilnostmi sladkorne bolezni tipa 1 in tipa 2. Za razliko od tipične sladkorne bolezni, CFRD poganja predvsem progresivna poškodba trebušne slinavke zaradi debele sluzi, kar vodi do postopnega upada izločanja insulina. Upravljanje CFRD je edinstveno zahtevno, saj zahteva uravnoteženje nadzora glukoze v krvi s kompleksnimi prehranskimi in pljučnimi potrebami CF. V zadnjem desetletju so hormonske terapije – poleg insulina – pridobile vse večjo pozornost kot možna orodja za izboljšanje rezultatov. Razumevanje vpliva teh zdravljenj na CFRD je ključnega pomena za klinike, bolnike in raziskovalce, ki želijo ohraniti pljučno funkcijo, izboljšati prehransko stanje in razširiti preživetje.

CFRD se razvije, ko ista genska napaka, ki povzroča močno debelo sluz v pljučih tudi poškoduje trebušno slinavko. Trebušna slinavka v CF se postopoma uniči fibroza in maščobna infiltracija, kar ovira tako eksokrino kot endokrino funkcijo. Izguba celic beta zmanjšuje nastajanje insulina, medtem ko lahko preostale beta celice še vedno izločajo nekaj insulina – neredno. To ustvarja edinstven vzorec glukozne intolerance: postprandialna hiperglikemija je pogosta, vendar se hiperglikemija na tešče pojavi šele kasneje v poteku bolezni.

Diagnoza CFRD je pogosto zapoznela, ker so standardni testi za sladkorno bolezen lahko zavajajoči. Hemoglobin A1c je nagnjen k podcenjevanju povprečnih ravni glukoze v krvi zaradi povečane premene rdečih krvnih celic v CF, zato ostaja ustni test tolerance glukoze (OGTT) zlati standard. Fundacija za cistično fibrozo priporoča letno presejanje OGTT za vse bolnike CF, stare 10 let in več. Ko se CFRD razvije, pospeši zmanjšanje pljučne funkcije in poveča tveganje za pljučna poslabšanja, zaradi česar sta zgodnja detekcija in agresivno upravljanje bistvenega pomena.

Vpliv CFRD na splošno zdravje je globok. Študije kažejo, da imajo CF bolniki s sladkorno boleznijo bistveno nižji indeks telesne mase (BMI), slabše pljučne funkcije in povečano umrljivost v primerjavi s CF bolniki brez sladkorne bolezni. Nasprotno, izboljšan glikemični nadzor v CFRD je povezan z boljšim vzdrževanjem telesne mase in upočasnjeno zmanjšanje pljučne funkcije. Ta dvosmerna povezava pomeni, da hormonske terapije je treba obravnavati ne le kot glukozo-nizke agente, ampak tudi kot intervencije, ki lahko pozitivno vplivajo na celotno pot bolezni CF.

Vloga hormonskih zdravil v CFRD

Hormonske terapije v CFRD center o nadomestitvi ali krepitvi insulinsko delovanje in drugih glukoregulativnih hormonov. Medtem ko eksogeni insulin ostaja temelj zdravljenja, rastoče telo raziskav raziskuje dodatne hormonske učinkovine, ki lahko ponudijo dodatne koristi, kot so izboljšana izločanje insulina, uravnavanje apetita, in celo potencialni protivnetni učinki. Te terapije so usmerjene v os inkretinskega hormona (GLP-1 in GIP) kot tudi druge presnovne poti. Cilj je doseči glikemični nadzor z manj injekcijami, zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo in boljše splošno presnovno zdravje.

Terapija z insulinom

Insulin je edina terapija, ki jo FDA trenutno odobri posebej za CFRD, in je univerzalno priporočljiva za vse bolnike s potrjeno CFRD. Razlog je preprost: CFRD je značilna za absolutno ali relativno pomanjkanje insulina, nadomestek insulina pa neposredno obravnava to pomanjkanje. Vendar pa upravljanje z insulinom v CF ni enostavno. Bolniki pogosto potrebujejo zelo visoke odmerke zaradi hitrega prehoda skozi prebavila in malabsorpcije, ki spremljajo CF, in morajo usklajevati odmerke insulina z obroki z visokokaloričnimi obroki z visoko vsebnostjo maščob, namenjenimi za vzdrževanje telesne mase.

Hitri in hitri insulin analogi – kot so lispro, aspart in glulisin – so glavni pogoj za prandialno pokrivanje. Njihov hiter začetek in kratkotrajnost posnemata običajno konico insulina po jedi, kar je še posebej koristno, ker imajo bolniki s CF pogosto obroke, ki so večji in pogostejši od splošne populacije. Dolgodelujoči insulin[ analogi, kot insulin glargin ali degludek, zagotavljajo bazalno pokrivanje in pomagajo stabilizirati ravni glukoze čez noč in med obroki zahtevajo tudi kombinacijo obeh. Stalno spremljanje glukoze (CGM) je postalo neprecenljivo za usmerjanje odmerjanja insulina in odkrivanje nepredvidljivih nihanj krvnega sladkorja.

Kljub učinkovitosti, inzulin terapija v CFRD nosi tveganja, zlasti hipoglikemijo. CF bolniki lahko preskoči obroke zaradi pljučnih simptomov, ali pa imajo nepredvidljivo absorpcijo ustne prehrane, zaradi česar se odmerki insulina težko prilagoditi. Poleg tega strah pred hipoglikemijo pogosto vodi do premajhnega odmerjanja in slab glikemični nadzor. Stalne raziskave avtomatiziranih sistemov za dajanje insulina (zaprta-zaprta "umetna pankreas tehnologija") kaže obljubo za zmanjšanje tega tveganja v CFRD, čeprav so obsežni poskusi še vedno manjka.

Terapije, ki temeljijo na nacepljenem svincu

Inkretinski hormoni, zlasti glukagonu podobni peptid-1 (GLP-1) in od glukoze odvisni insulinotropni polipeptid (GIP), se sproščajo iz črevesja po zaužitju in spodbujajo izločanje insulina na od glukoze odvisen način. Ta lastnost jih naredi privlačne za CFRD, pri kateri lahko še posebej zgodaj v bolezni ostane nekaj beta-celičnega delovanja. Preiskani sta dve skupini inkretinskih zdravil: agonistov receptorjev GLP-1[] (npr. liraglutid, semaglutid) in dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) inhibitorji (npr. sitagliptin, saksagliptin).

agonisti receptorjev GLP-1 so v majhnih študijah in serijah primerov za CFRD pokazali obljubo. Izboljšajo glukozo stimulirano izločanje insulina, počasno praznjenje želodca (ki je lahko paradoksno koristno v CF z zmanjšanjem postprandialne hiperglikemije) in lahko spodbujajo hujšanje. Izguba telesne mase je pri sladkorni bolezni tipa 2 običajno zaželena, vendar je v CF to glavna skrb – večina bolnikov se bori za ohranjanje zdravega BMI. Vendar pa lahko skrben odmerek in izbira bolnika omogočata agonistom GLP-1, da izboljšajo glikemični nadzor, ne da bi povzročili znatno izgubo telesne mase, zlasti če se uporabljajo v kombinaciji s prehransko podporo. Poleg tega imajo nekateri agonisti GLP-1 protivnetne učinke, ki bi teoretično lahko koristili pljučom CF. Zgodnji klinični podatki kažejo, da liraglutid lahko zmanjša A1c in izboljša izklope glukoze pri bolnikih CFRD, vendar so potrebni večji randomizirani kontrolirani poskusi.

zaviralci DPP-4 z upočasnitvijo razgradnje povečajo endogene ravni GLP-1. To so peroralni pripravki, ki imajo prednost pred agonisti GLP-1, ki se injicirajo. Sitagliptin so proučevali v majhnem navzkrižnem preskušanju pri bolnikih s CF z okvarjeno toleranco za glukozo, ki kaže skromno izboljšanje postprandialne glukoze z dobrim varnostnim profilom. Vendar pa so zaviralci DPP-4 na splošno manj močni kot agonisti GLP-1 in morda ne zadostujejo kot monoterapija za uveljavljeno CFRD. Njihova vloga je lahko kot dodatek inzulinu ali v zgodnji fazi bolezni za ohranitev delovanja beta celic.

Pomembno je opozoriti, da niti agonisti GLP-1 niti zaviralci DPP-4 trenutno odobrijo FDA za CFRD. Njihova uporaba velja za neoznačeno, in zdravniki morajo pretehtati možne koristi za tveganja – zlasti gastrointestinalne stranske učinke in možnost poslabšanja hujšanja. Stalne študije, vključno s tistimi v CF centrih, bo pomagalo pojasniti svoje mesto v zdravljenje armamentarium.

Druga hormonska in nehormonska dopolnilna zdravila

Poleg insulina in inkretinov so v CFRD raziskali še nekaj drugih zdravil, čeprav je dokazna baza omejena.

zaviralci SGLT2[ (npr. dapagliflozin, empagliflozin) delujejo tako, da povečajo izločanje glukoze v urinu neodvisno od insulina. So revolucionarno upravljanje sladkorne bolezni tipa 2, vendar so sporni v CFRD zaradi tveganja izgube volumna in ketoacidoze pri bolnikih z zmanjšanim vnosom kalorij ali akutno boleznijo. Peščica poročil o primerih kaže, da je previdna uporaba pri izbranih bolnikih s CFRD-om izvedljiva, vendar večjih študij varnosti ni.

Amilinski analogi[, kot je pramlintid, se počasi praznjenje želodca in zmanjšanje sekrecije glukagona po obroku. Pri CFRD niso dobro raziskani in lahko povzročijo slabost – problematičen stranski učinek pri populaciji, ki se že bori z apetitom in prehrano.

Metformin, ki je temelj sladkorne bolezni tipa 2, za CFRD običajno ni priporočljiv, ker lahko povzroči gastrointestinalne stiske in laktacidozo, njegov mehanizem (izboljšanje občutljivosti za insulin) pa morda ni tako pomemben pri bolezni, ki jo primarno vodi pomanjkanje insulina. Vendar pa so ga nekateri centri uporabljali pri bolnikih z blago hiperglikemijo in ohranjenim izločanjem insulina, čeprav ta praksa ni standardna.

Hormonske terapije, ki obravnavajo reproduktivno os – kot so rastni hormon ali testosteron – so bile proučene tudi za njihove potencialne presnovne učinke, vendar so podatki preveč redki, da bi dobili zaključke. Vloga spolnih hormonov v CFRD je nastajajoče področje, še posebej, ker CF bolniki zdaj živijo v odraslosti in se soočajo z vprašanji pubertetnice, plodnosti in zdravja kosti.

Vpliv hormonskih zdravil na izide pri bolnikih

Končni cilj zdravljenja CFRD ni le znižanje krvnega sladkorja, ampak izboljšanje splošnih rezultatov CF: pljučna funkcija, prehransko stanje, kakovost življenja in preživetje. Hormonske terapije neposredno vplivajo na te končne točke prek več mehanizmov.

Pljučna funkcija

Slaba glikemija v CFRD pospešuje izgubo prisilnega ekspiracijskega volumna v eni sekundi (FEV1), ključnem merilu pljučne funkcije. Mehanizmi so večfaktorski: hiperglikemija škoduje delovanju nevtrofilcev, povečuje vnetje dihalnih poti in spodbuja rast patogenih bakterij, kot je Pseudomonas aeruginosa. Študije so pokazale, da so celo skromne izboljšave A1c (npr. 1-odstotno zmanjšanje) povezane s klinično pomembno upočasnitvijo upadanja FEV1. Terapija z insulinom, ki zagotavlja stabilno uravnavanje glukoze, je pokazala, da stabilizira ali izboljša delovanje pljuč v dolgotrajnih opazovalnih kohortah. Nastajajo hormonske terapije, ki imajo tudi protivnetne lastnosti, kot so agonisti GLP-1, imajo teoretične dodatne koristi, čeprav podatki za človeka še niso na voljo.

Prehransko stanje

Ohranjanje zdravega ITM je temelj CF oskrbe. CFRD pogosto gre z roko v roki z izgubo telesne mase, zaradi katabolnega stanja nenadzorovane sladkorne bolezni in povečane potrebe po energiji pogostih okužb. Inzulin terapija neposredno spodbuja anabolizem – to omogoča privzem glukoze v celice in podpira sintezo beljakovin. Mnogi bolniki CF izkušnje izboljša apetit in povečanje telesne mase, ko začnejo insulin. Terapije na osnovi Inkretin, po drugi strani, lahko zavre apetit, kar povečuje previdnost. Vendar, če se uporablja ustrezno in v kombinaciji z agresivnim prehranskim svetovanjem, nekateri bolniki lahko koristijo izboljšano uravnavanje glukoze brez neto izgube telesne mase. Ključ je individualizacija.

Kakovost življenja in preživetje

CFRD dodaja pomembno breme zdravljenja življenju, ki je že polno dnevnega očistka dihalnih poti, encimske zamenjave in pogostih kliničnih obiskov. Injekcije insulina, spremljanje glukoze in prehranjevanje lahko prispevajo k čustveni stiski in izgorelosti. Hormonske terapije, ki ponujajo enostavnejše režime – kot so kombinacija insulinov ali peroralnih sredstev – bi lahko izboljšale privrženost in kakovost življenja. Poleg tega se je v zadnjih desetletjih zmanjšala vrzel preživetja med bolniki s CF in brez sladkorne bolezni, predvsem zaradi boljšega upravljanja s CF in CFRD. Zgodnja in agresivna uporaba insulina velja za enega od dejavnikov za izboljšano preživetje v sodobnih CF kohortah.

Kljub tem koristim, je še vedno veliko neznancev. Optimalen čas začetka inzulina v CFRD ostaja debaten. Nekateri strokovnjaki zagovarjajo začetek inzulina takoj, ko se odkrije kakršna koli intoleranca za glukozo, tudi pred formalno diagnozo sladkorne bolezni, v poskusu ohranjanja delovanja beta celic in preprečevanja začaranega cikla glukotoksičnosti. Drugi raje čakajo, da hiperglikemija postane obstojna. Podobno se vloga dodatnih hormonskih terapij še razvija, in več raziskav je potrebnih za ugotavljanje, kateri bolniki so najbolj verjetno, da koristi od katerih zdravil.

Nastajajoča zdravila in navodila za prihodnost

Pokrajina zdravljenja s CF je bila radikalno spremenjena zaradi pojava modulatorjev CFTR, kot so eleksaftor/tezakaftor/ivakaftor (Trikafta). Ta zdravila odpravljajo osnovno napako v beljakovini CFTR, kar vodi do dramatičnega izboljšanja pljučne funkcije, ravni klorida znoja in kakovosti življenja za številne bolnike. Njihov vpliv na CFRD je tema intenzivnega zanimanja. Zgodnje študije kažejo, da lahko modulatorji CFTR izboljšajo izločanje insulina in toleranco za glukozo pri nekaterih bolnikih, po možnosti z delno obnovo funkcije kanala trebušne slinavke in zmanjšanjem fibroze. Za nekatere posameznike je izboljšanje dovolj za zavlačevanje ali celo preprečevanje pojava klinične CFRD. Vendar pa se vsi bolniki ne odzivajo enako in se še vedno pojavljajo dolgoročni podatki o rezultatih sladkorne bolezni.

Presaditev celic je bila raziskana kot zdravljenje za CFRD, vendar je trenutno omejena na majhne, eksperimentalne študije. Izziv je, da je trebušna slinavka v CF pogosto močno brazgotinasta, kar otežuje izolacijo otočkov. Poleg tega bolniki potrebujejo vseživljenjsko imunosupresijo, ki predstavlja dodatno tveganje za tiste s kroničnimi pljučnimi okužbami.

Druga meja je uporaba inhalabilnega insulina. Ker imajo bolniki s CF že pljučno okvaro, se lahko zdi, da je inhaliranje v prahu proti intuitivno. Vendar pa je bila formulacija inhalatorja pod pritiskom raziskana v CFRD in je pokazala neinferiorno glikemično kontrolo v primerjavi s subkutanim insulinom, brez pomembnih škodljivih učinkov na pljučih. Prilagajanje inhaliranega insulina lahko izboljša privrženost, vendar je njegova razpoložljivost omejena, odkar je bilo originalno zdravilo ustavljeno. Nenehen razvoj novih inhaliranih pripravkov insulina bi lahko zagotovil možnost brez igel za skrbno izbrane bolnike.

Avtomatizirani sistemi za dovajanje insulina (hibridne črpalke z zaprto zanko) hitro napredujejo za sladkorno bolezen tipa 1 in se zdaj preskušajo v CFRD. Zgodnje pilotne študije so pokazale, da lahko ti sistemi izboljšajo čas in zmanjšajo hipoglikemijo z minimalnim posegom uporabnikov. Glede na nepredvidljivost vzorcev CFRD glukoze bi lahko bil sistem zaprtega zanke še posebej koristen. V teku so večja multicentrična preskušanja in verjetno bo takšna tehnologija postala standardna skrb za CFRD v naslednjem desetletju.

Sklep

Hormonske terapije ostajajo v jedru obvladovanja cistične fibroze povezane sladkorne bolezni, z inzulinsko terapijo kot temelj, na katerem so zgrajeni vsi drugi posegi. Razumevanje, kako te terapije vplivajo na CFRD – ne le ravni glukoze, ampak tudi pljučno funkcijo, prehrana in kakovost življenja – se je močno poglobilo. Inkretin-based droge in druge nastajajoče hormonske strategije ponujajo upanje za bolj fino uglašene režime zdravljenja, ki zmanjšujejo obremenitev in maksimirajo koristi. Ker CFTR modulatorji še naprej spreminjajo bolezen in ker postajajo nove tehnologije, kot so zaprti sistemi zanke, obeti za posameznike s CFRD niso bili nikoli svetlejši. V naslednjem desetletju bo verjetno prišlo do spremembe v smeri personaliziranih, kombiniranih hormonskih terarij, ki so prilagojene edinstvenemu presnovnemu profilu vsakega bolnika. Za zdaj multidisciplinarni pristop, ki para agresivno hormonsko upravljanje s hranilno podporo, vadbo in pljučno oskrbo, ostaja najboljša pot k izboljšanju rezultatov.

Za podrobnejše informacije o upravljanju CFRD se bralci lahko sklicujejo na Cistaic Fibrosis Foundation's CFRD smernic[]. Povzetke raziskav o inkretinskih terapijah v CF lahko najdete na PubMed], posodobitve o modulatorskih učinkih CFTR na presnovo glukoze pa so na voljo prek ]Nacionalnega centra za informacije o biotehnologiji[].