Selen in kardiovaskularno tveganje pri sladkorni bolezni: kaj znanost razkriva

Kardiovaskularna bolezen ostaja vodilni vzrok obolevnosti in umrljivosti med posamezniki s sladkorno boleznijo, ki predstavljajo približno dve tretjini smrti v tej populaciji. Medtem ko je nadzor krvnega sladkorja, upravljanje krvnega tlaka in zdravljenje z zniževanjem lipidov temelj sladkorne bolezni, nastajajoči dokazi kažejo na mineral, ki ga v kliničnih pogovorih pogosto spregledajo: selen. Ta element sledi, ki se zahteva v manjših količinah, sodeluje v temeljnih bioloških procesih, ki se neposredno sekajo s presnovnimi in žilnimi izzivi sladkorne bolezni. Razumevanje, kako selen vpliva na diabetična kardiovaskularna tveganja, zahteva odtenek pogled na njegovo biokemijo, poseben patofiziološki kontekst sladkorne bolezni, in pogosto presejajoče odnose med odmerkom in odzivom, ki uravnavajo njene učinke na zdravje ljudi.

Eterična biokemija Selena

Selen deluje predvsem z vključitvijo v selenoproteine, družino beljakovin, ki vsebujejo selenocistein (21. aminokislina). Ljudje izražajo približno 25 selenoproteinov, od katerih mnogi služijo kritičnim encimskim funkcijam. Med najbolje karakteriziranimi so glutation peroksidaze (GPx1 skozi GPx4), ki katalizirajo zmanjšanje vodikovega peroksida in organskih hidroperoksidov, s čimer ščitijo celice pred oksidativnimi poškodbami. Še en večji selenoprotein, tioredoksin reduktaza, uravnava znotrajcelično ravnovesje redoksa in vpliva na proliferacijo celic in apoptozo. Selenoprotein P deluje kot transportna beljakovina, ki iz jeter dovaja selen iz jeter v periferna tkiva, medtem ko so jodotironinske deiodinaze bistvene za presnovo ščitničnih hormonov.

Antioksidantna zmogljivost, ki jo pripisujejo selenoproteini, je še posebej pomembna za kardiovaskularno patofiziologijo in presnovo glukoze. V žilnih endotelijskih celicah glutation peroksidaza pomaga nevtralizirati reaktivne vrste kisika, ki nastanejo med normalno presnovo in kot odziv na hiperglikemijo. Brez ustreznega selena te zaščitne encimske aktivnosti upadajo, zaradi česar celice, občutljive na oksidativne poškodbe, niso neposredno linearne. Koncentracija selena, potrebna za optimalno izražanje selenoproteinov, sledi sigmoidni krivulji: pomanjkljivost ovira delovanje, ko pa so dosežene zadostne ravni, dodatni selen ne poveča encimske aktivnosti in lahko dejansko povzroči prooksidantne učinke z nespecifičnim vdelavanjem v beljakovine ali preko tvorbe reaktivnih selenijevih vrst.

Oksidativni stres in sladkorna bolezen: turbulentno metabolično okolje

Diabetes mellitus ustvarja metabolično okolje, ki je edinstveno prirejeno za oksidativne poškodbe. Kronična hiperglikemija poganja več poti reaktivne proizvodnje vrst kisika, vključno z glukozo avtooksidacijo, poveča pretok skozi poliolsko pot, aktivacijo protein kinaze C izooblike in mitohondrijsko verigo prenosa elektronov prekomerna proizvodnja superoksida. Ta oksidativna obremenitev prispeva neposredno k endotelialni disfunkciji, stanje, za katerega so značilni motena vazodilatacija, povečana žilna prepustnost in prorevmativni, prokoagulantni endotelialni fenotip, ki predoči overt kardiovaskularnih dogodkov.

Poleg tega je sladkorna bolezen povezana z stanjem nizkorazrednega kroničnega vnetja. Disfunkcija maščobnega tkiva, zlasti pri debelosti visceralnih, vodi do povečanega izločanja provnetnih citokinov, kot so tumor nekroza faktor-alfa in interlevkin-6. Napredni glikacijski končni produkti, ki se tvorijo s pospešeno hitrostjo v diabetičnem stanju, se vežejo na svoje celične receptorje in dodatno povečajo vnetne signalizacije. Ti vnetni procesi se križajo z oksidativnim stresom v začaranem ciklu: vnetje ustvarja oksidativne, oksidanti in oksidanti ohranjajo vnetne signalizacije z Redox občutljivimi transkripcijskimi faktorji, kot so jedrski faktor-kapa B.

Glede na te patološke mehanizme, antioksidant lastnosti selena zdi intuitivno koristno za diabetikove bolnike, ki so izpostavljeni tveganju za kardiovaskularne zaplete. Vendar klinični dokazi kažejo bolj zapleteno zgodbo, s študijami, ki poročajo zaščitni, nevtralen, in celo škodljive povezave med statusom selena in kardiovaskularnih izidov v kontekstu sladkorne bolezni.

Epidemiološki dokazi o selenu in diabetičnem kardiovaskularnem tveganju

Velike presečne in prospektivne kohortne študije so preučile povezave med selenijevimi biomarkerji (predvsem serumom ali koncentracijo selena v plazmi, v manjši meri pa aktivnost selenoproteina P ali GPx) in kardiovaskularnimi opazovanimi dogodki pri posameznikih s sladkorno boleznijo. Rezultati so bili izredno neskladni.

Podatki National Health and Nutrition Examination (NHANES) iz Združenih držav Amerike so pokazali povezavo v obliki J med selenom in umrljivostjo zaradi vseh vzrokov, kot tudi kardiovaskularno umrljivostjo pri odraslih s sladkorno boleznijo. Udeleženci v najnižjih selenovih kvintilijih (pod približno 120 mikrogramov na liter) in tisti v najvišjih kvintilih (nad približno 140 mikrogramov na liter) so pokazali povečano tveganje umrljivosti v primerjavi s tistimi v srednjem razponu. Ta vzorec kaže, da lahko tako pomanjkanje selena kot presežek selena škodujeta diabetični populaciji.

Metaanaliza, objavljena v Nutrienti[]]] so preučili 16 prospektivnih študij, ki so skupaj obsegale več kot 150.000 udeležencev, in ugotovili nelinearno razmerje med selenskim statusom in tveganjem za srčno-žilne bolezni. V primerjavi z zmernimi selenijevimi koncentracijami so bile nizke in visoke selenijeve koncentracije povezane s povečanimi kardiovaskularnimi dogodki pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 2. Optimalni razpon je bil videti kot serumska koncentracija selena od 120 do 130 mikrogramov na liter, okno, ki približno ustreza ustreznemu, vendar ne suprafiziološkemu vnosu.

Ugotovitve iz evropskih kohort so bile na splošno skladne. V francoski študiji SU.VI.MAX so udeleženci z najvišjimi izhodiščnimi selenijevimi ravnmi pokazali trend k povečani pojavnosti sladkorne bolezni tipa 2, kar je sprožilo vprašanje, ali bi visok selen lahko dejansko spodbujal in ne zaščitil pred diabetičnimi zapleti. Študija EPIC-Potsdam v Nemčiji je podobno ugotovila, da je povišan selenijev status napovedal večje tveganje za sladkorno bolezen, čeprav je bila povezava med selenom in kardiovaskularnimi izidi pri bolnikih z ugotovljeno sladkorno boleznijo manj jasna.

Ti epidemiološki vzorci poudarjajo kritično koncept v prehrambeni znanosti: odnos med odmerkom in odzivom med mikrohranilom in zdravstvenimi rezultati je lahko nemonotoničen. Kar je koristno pri eni ravni izpostavljenosti, je lahko ravnodušno ali škodljivo pri drugi. V kontekstu selenijevega in diabetičnega kardiovaskularnega tveganja se zdi, da je razlikovanje med obravnavanjem resnične pomanjkljivosti in dopolnjevanjem zgorajšnje zadostnosti klinično kritično.

Možni mehanizmi škode na visokih ravneh selena

Ugotovitev, da lahko prevelik vnos selena poveča tveganje za sladkorno bolezen in potencialno poslabša kardiovaskularne zaplete, je spodbudila mehanistične raziskave.

Prvič, visoke koncentracije selena lahko povzročijo odpornost proti insulinu z učinki na signalizacijo insulina. Študije in vitro s pomočjo hepatocitov in adipocitov so pokazale, da selenat, oblika selena, ki se uporablja v nekaterih dodatkih, spodbuja izražanje fosfoenolpiruvata karboksikinaze, ključnega glukoneogenega encima, hkrati pa zmanjšuje sintezo glikogena. Selenoprotein P pri povišanih ravneh dokazano škoduje inzulinski stimulaciji Akt fosforilacije, centralnemu vozlišču v kaskadi za signalizacijo insulina. Te ugotovitve se prevajajo v učinke celotnega telesa: v živalskih modelih, selenijevo dopolnjevanje nad prehranskimi zahtevami povzroča hiperinsulinemijo, hiperglikemijo in okvarjeno toleranco glukoze.

Drugič, prekomerni selen lahko povzroči prooksidantne učinke z nastajanjem reaktivnih selenijevih intermediatov. Pri suprafizioloških koncentracijah lahko selenove spojine katalizirajo oksidacijo tiolnih skupin, spodbujajo nastajanje superoksidnih radikalov in inducirajo endoplazemski retikulum stres. V endotelialni oblogi krvnih žil bi lahko taka prooksidantna aktivnost teoretično pospešila, ne pa upočasnila napredovanje ateroskleroze.

Tretjič, visok vnos selena lahko prekine ravnovesje med različnimi antioksidanti. Glutatione peroksidaza aktivnost povečuje z vnosom selena do platoja, vendar selenoprotein P in tioredox reduktaza še naprej narašča z višjimi ravnmi selena. Diferencialna ureditev teh selenoproteinov lahko spremeni znotrajcelične redox homeostaze na načine, ki niso enotno koristne. Nekateri selenoproteini, ko so izraženi, lahko dejansko spodbujajo poti preživetja celic, ki nenamerno podpirajo širjenje žilnih gladkih mišičnih celic in oblikovanje aterosklerotičnih plakov.

Ti mehanizmi kažejo, da selen dodajanje pri posameznikih, ki selenijo, ki se na njih nanesejo, kot je pogost scenarij v državah, kot so Združene države, kjer so vnosi selena že primerni iz prehranskih virov, morda ne zagotavlja srčno-žilne zaščite in bi lahko paradoksalno povečalo tveganje. Morebitne škode so še posebej povezane s populacijo sladkorne bolezni, kjer sta odpornost proti insulinu in oksidativni stres že gonila žilne patologije.

Dokazi iz Randomiziranih nadzorovanih preskušanj

Randomizirana kontrolirana preskušanja dodajanja selena so najmočnejša dokaz za vzročno inferenco, čeprav so razpoložljivi podatki pri populacijah sladkorne bolezni še vedno omejeni. Hranilna preventiva raka [], ki je randomizirala 1.312 udeležencev na 200 mikrogramov selena na dan (kot seleniziran kvas) ali placebo, je bila prvotno zasnovana za testiranje preprečevanja kožnega raka, vendar so sekundarne analize pokazale nepričakovane ugotovitve glede sladkorne bolezni. Po povprečnem spremljanju 7,7 let je bila selenov dodatek povezan z znatno večjim tveganjem za sladkorno bolezen tipa 2 (razmerje tveganja, 1,55; 95-odstotni interval zaupanja, 1,03 do 2,33). Ta učinek je bil najbolj izrazit med udeleženci na najvišjih ravneh terilov izhodiščne plazemske selenije, kar je podprlo idejo, da je lahko dopolnilo že dovolj posameznikov, še posebej problematičen.

V študiji SELEKT, ki je sama preučevala selen in v kombinaciji z vitaminom E za preprečevanje raka prostate, je podobno ugotovila neznaten trend k povečanemu tveganju za sladkorno bolezen v kraku, v katerem je bil selen. Čeprav v tej študiji niso posebej preučevali kardiovaskularnih izidov pri bolnikih s sladkorno boleznijo, so presnovne posledice neposredno pomembne za vprašanje tveganja za selen in diabetično srčnožilno bolezen.

Manjše randomizirano preskušanje, objavljeno v Diabetes Care[]], je posebej raziskalo učinke dodajanja selena (200 mikrogramov dnevno tri mesece) na presnovne parametre pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. V študiji niso ugotovili pomembnega izboljšanja glikemičnega nadzora, občutljivosti insulina ali lipidov v primerjavi s placebom.

Zunanja referenca: Preprečevanje rakavih obolenj primarni rezultati o tveganju za sladkorno bolezen].

Celotni rezultati preskušanja kažejo, da selenov dodatek v odmerkih, ki jih pogosto najdemo v multivitaminih in posebnih dodatkih (100 do 200 mikrogramov na dan) ne zmanjšuje srčnožilnega tveganja pri sladkornih bolnikih in lahko poveča pojavnost sladkorne bolezni, če se daje selenov-replektivni posamezniki. Te ugotovitve imajo pomembne posledice za klinično prakso in javno zdravje sporočil.

Praktične posledice: priporočila za selen vložke za diabetične bolnike

Glede na kompleksno razmerje med selenim statusom in kardiovaskularnim tveganjem pri sladkorni bolezni priporočilo za vse ni niti primerno niti varno. Namesto tega je treba klinično svetovanje posamezniti na podlagi zemljepisne lege, vzorcev prehrane in izhodiščnega stanja selena.

Priporočena prehranska dodatek za selen pri odraslih znaša 55 mikrogramov na dan, kar se med nosečnostjo poveča na 60 mikrogramov in 70 mikrogramov med dojenjem. Dovoljena zgornja raven vnosa je za odrasle določena na 400 mikrogramov na dan, čeprav so bili pri vnosih opaženi neželeni presnovni učinki, ki so bili precej pod tem pragom, zlasti v okviru dodajanja. Za posameznike s sladkorno boleznijo je optimalno uživanje selena verjetno v ožjem oknu: dovolj za podporo izražanja selenoproteinov in antioksidativne obrambe, vendar ne tako visoko, da bi lahko sprožili insulinsko odpornost ali prooksidantne učinke.

V koncentraciji se različni viri selena. Brazilski oreški so najbogatejši znani vir, z enim orehom, ki zagotavlja 68 do 91 mikrogramov selena, čeprav so ravni odvisne od vsebnosti tal selena v rastoči regiji. Morska hrana, organsko meso, mišična mesnate in zrna prav tako prispevajo znatne količine. V Združenih državah Amerike je tipični vnos selena v prehrani od 100 do 200 mikrogramov na dan, na splošno srečanje ali presega RDA brez dodatka. V delih Evrope in regijah s selenijsko-poornih tleh, vnos hrane lahko bistveno nižji, in dopolnitev bi lahko bila upravičena pod zdravniškim nadzorom.

Pri sladkornih bolnikih se uporabljajo naslednji praktični premisleki:

  • Izogibajte se dodajanju selena, razen če je bilo z laboratorijskimi preiskavami dokazano pravo pomanjkanje, vključno s selenom in aktivnostjo GPx v polni krvi.
  • Omejitev porabe brazilskih orehov na največ eno ali dve na dan, saj lahko samo ti poženejo celotni vnos selena proti suprafiziološkim ravnem
  • Zavedajte se, da veliko multivitamičnih pripravkov vsebuje 50 do 200 mikrogramov selena; bolniki s sladkorno boleznijo, ki uporabljajo več dodatkov, lahko nenamerno presežejo raven varnega vnosa.
  • Upoštevajte geografsko regijo: bolniki na območjih, kjer selen je replete, kot so Združene države, Kanada in Japonska, verjetno ne bodo imeli koristi od dodatnega selena in se lahko soočajo s škodo, medtem ko bodo bolniki v regijah, ki so brez selena, kot so deli Kitajske, Vzhodne Evrope in Nove Zelandije, morda potrebovali ciljno dopolnilo
  • Spremljanje znakov toksičnosti selena, ki vključujejo krhke nohte in lase, česen dih, kovinski okus, prebavne motnje, in v hudih primerih, periferno nevropatijo in selenozo

Klinična ocena stanja selena

Natančno ocenjevanje statusa selena zahteva laboratorijsko merjenje, saj so klinični znaki pomanjkanja nespecifični in pogosto manjkajo, dokler stanje je resno ogrožena. serumska koncentracija selena odraža nedavni vnos in je najpogosteje uporabljen biomarker. Plazemske ravni selena pod 70 mikrogramov na liter kažejo na pomanjkanje, povezano z zmanjšano aktivnostjo GPx. Selenoprotein P, merjen v plazmi, odraža stanje selena celotnega telesa in je bolj občutljiv na spremembe vnosa kot samo selen. Aktivnost glutationa peroksidaze v celi krvi zagotavlja funkcionalno merilo selenijeve odvisne antioksidativne zmogljivosti.

Pri sladkornih bolnikih s povečanim kardiovaskularnim tveganjem, zlasti tistih s slabim nadzorom glikemije kljub standardnemu zdravljenju, je lahko ocena selena razumna, če so viri prehrane vprašljivi ali če bolnik razmišlja o dopolnitvi. Vendar rutinski presejalni pregledi v odsotnosti kliničnega suma niso upravičeni glede na majhno razširjenost pomanjkanja odkritega selena v večini razvitih držav.

Zunanja referenca:] Nacionalni inštituti zdravstvenega urada za dietne dodatke: Selenum Fact Sheet for Health Professionals[]].

Nastajajoče raziskovalne smernice

Za izboljšanje kliničnih priporočil glede selena in tveganja za diabetično srčnožilno bolezen je potrebnih več neodgovorjenih vprašanj.

Vloga selenovih lastnosti si zasluži večjo pozornost. Različne kemične oblike selena (selenometionin, selenocistein, selenit, selenat) imajo izrazito farmakokinetiko in biološke aktivnosti. Večina prehranskih dopolnil vsebuje selenometionin ali seleniziran kvas, vendar pa, ali alternativne oblike lahko ponudijo varnejše terapevtsko okno za diabetikove bolnike, ostaja neraziskana.

Genetski polimorfizmi v genih selenoproteinov verjetno modulirajo individualno občutljivost na pomanjkanje selena in presežek. Varianti v genih, ki kodirajo glutation peroksidazo 1, glutation peroksidazo 4, selenoprotein P in tioredoksin reduktazo, so bili povezani s spremenjeno aktivnostjo encimov in diferencialnimi odzivi na vnos selena. Personalizirani pristopi, ki temeljijo na genotipu selenoproteina, bi lahko sčasoma vodili priporočila selena za diabetične bolnike.

Interakcija med selenom in drugimi mikrohranili, zlasti jodom, vitaminom E, cinkom in vitaminom D, zahteva nadaljnjo študijo v okviru sladkorne bolezni. Interakcije hranilnih snovi lahko močno vplivajo na biološko uporabnost, metabolizem in biološke učinke, vpliv selena pa je treba razumeti v tem širšem okviru.

Končno so potrebna prospektivna klinična preskušanja, ki so posebej zasnovana za testiranje učinkov dodajanja selena na kardiovaskularne izide pri sladkornih bolnikih z dokumentiranim pomanjkanjem selena. Taka preskušanja morajo vključevati ustrezne velikosti vzorcev, dovolj dolgo obdobje spremljanja in natančno oceno tako glikemičnih kot kardiovaskularnih končnih točk.

Praktične smernice za prehrano za zdravje diabetičnih srčnožilnih zdravil

Medtem ko selen zavzema posebno nišo v kompleksni sliki diabetično kardiovaskularno tveganje, je treba upoštevati v okviru celotnega vzorca prehrane, ki podpira metabolizem in vaskularno zdravje. Mediteranska prehrana, dietni pristopi k ustavitvi hipertenzije (DASH) prehrane, in rastlinskih vzorcev prehrane so pokazali znatne kardiovaskularne koristi pri sladkornih populacijah. Ti prehranski pristopi zagotavljajo selen preko naravnih virov hrane v matrici drugih zaščitnih hranil, vključno z vlakni, kalija, magnezija in polifenolov, in se izogibajo koncentrirani izpostavljenosti selenu, ki se lahko pojavijo z dopolnjevanjem.

Za diabetikov zaskrbljene zaradi srčno-žilnega tveganja, bi morala biti prednostna naloga doseganje in ohranjanje prehranskih vzorcev dokazano, da zmanjša srčno-žilne dogodke, kot so sredozemska prehrana, ki poudarja zelenjavo, sadje, stročnice, polnozrnata zrna, oreščke, oljčno olje in zmerno uživanje rib. V okviru takšnega prehranskega vzorca, vnos selena iz naravnih virov hrane verjetno spada v optimalni razpon za večino posameznikov. Uporaba selenijevih dodatkov kot sredstva za zaščito srca in ožilja pri sladkorni bolezni ni podprta s trenutnimi dokazi in ima potencial za škodo.

Dopolnjevanje selena v specifičnih kliničnih scenarijih

Obstajajo klinični scenariji, v katerih je treba selen dopolnila za diabetikov, čeprav je treba te skrbno oceniti. Bolniki s sindromi gastrointestinalne malabsorpcije, kot so Crohnova bolezen, sindrom kratkega črevesa, ali po-bariatrična kirurgija anatomija, lahko razvijejo pomanjkanje selena kljub ustreznemu peroralnemu vnosu. Bolniki na dolgotrajnem parenteralnem prehranjevanju potrebujejo selen v formulacijah. Posamezniki, ki živijo v regijah z močno selenijsko-deficitna tla, ki nimajo dostopa do uvoženih živil, lahko tudi v nevarnosti.

V teh okoliščinah je treba dodatek usmeriti k doseganju in ohranjanju ravni selena v zmernem območju (serum selen 100 do 130 mikrogramov na liter), z rednim spremljanjem, da se prepreči preseganje. Uporabiti je treba najmanjši učinkoviti odmerek, dodatek pa je treba ukiniti, ko selenov status normalizira. Rutinske dopolnitve za diabetike brez dokazanega pomanjkanja ni mogoče priporočiti.

Zunanja referenca: ]Selenij in delovanje ščitnice: trenutni dokazi in klinične posledice (Dnevnik klinične endokrinologije in presnove)].

Sklep

Selen ima kompleksen položaj na presečišču prehranske biokemije, presnove glukoze in kardiovaskularne patofiziologije. Čeprav je njegova bistvena vloga pri antioksidativnem obrambi, ki jo posreduje selenoprotein, nesporno, pa razmerje med selenskim statusom in kardiovaskularnim tveganjem pri sladkornih bolnikih sledi nelinearnemu vzorcu, ki kljubuje preprostim posegom na osnovi dodajanja. Zmeren vnos selena, skladen s prehranskimi vzorci, kot je sredozemska prehrana, podpira optimalno delovanje selenoproteina in lahko prispeva k kardiovaskularnemu zdravju. Vendar pa se zdi, da tako nizek kot visok selenski status povečujeta tveganje z različnimi mehanizmi, ki vključujejo oslabljeno antioksidativno zmogljivost na eni strani, in odpornost na insulin s prooksidantnimi učinki na drugi strani.

Za zdravstvene delavce, ki upravljajo s sladkorno boleznijo, je ključno sporočilo eno od previdnosti glede dodajanja selena. Namesto da si prizadevamo za dopolnitev selena, se morajo klinična prizadevanja osredotočiti na zagotavljanje ustreznega, vendar ne pretiranega vnosa selena z uravnoteženimi prehranskimi viri, ocenjevanje stanja selena, kadar se pojavi klinični sum na pomanjkanje, in izogibanje dodajanju selena-replete posameznikov. Raziskave še naprej osvetljujejo genetske, presnovne in okoljske dejavnike, ki spreminjajo potrebe posameznega selena, personalizirani pristopi lahko sčasoma nadomestijo trenutne smernice na ravni populacije. Do takrat načelo, da več ni nujno bolje, velja s posebno silo za selenium in diabetično kardiovaskularno tveganje.

Zunanja referenca: Selenska in kardiovaskularna bolezen: sistematični pregled in metaanaliza (BMJ Open)].

Zunanja referenca: Selenijevo dopolnilo in tveganje za sladkorno bolezen tipa 2 v Programu za preprečevanje sladkorne bolezni (Diabetes Care).