Hiperglikemija, opredeljena kot glukoze v plazmi na tešče 126 mg/dl ali višje ali naključno glukozo 200 mg/dl ali višje, je eden od najpogostejših laboratorijskih nepravilnosti v primarni oskrbi, endokrinologija, in bolnišnično zdravilo. Ko bolnik predstavi povišano glukozo v krvi brez očitnega prepada, kot so znana sladkorna bolezen tipa 2, debelost, ali uporabo glukokortikoidov, diferencialna diagnoza znatno razširi. V teh primerih, avtoimunski presejalni postane bistveno diagnostično orodje za ugotavljanje imunsko posredovane etiologije. Ta članek preučuje utemeljitev, metodologijo in klinični vpliv avtoimunskega presejanja pri bolnikih, ki so prisotni s hiperglikemijo nejasnega vzroka.

Zakaj avtoimunske presejalne zadeve v nerazložljivi hiperglikemije

Razločevanje med različnimi oblikami sladkorne bolezni ni vedno enostavno. Medtem ko diabetes tipa 1 (T1D) običajno predstavlja akutno pri otrocih in mladih odraslih, se lahko razvije v katerikoli starosti. Latent avtoimunski diabetes pri odraslih (LADA) lahko maskira kot diabetes tipa 2 mesecev ali celo let, preden avtoimunska narava postane očitna. Monogeni diabetes, kot je zrelost-nastala sladkorna bolezen mladih (MODY), sekundarni vzroki, vključno pankreatitis, cistična fibroza, in hemokromatoza, in droge povzročena hiperglikemija dodatno zaplet diagnostična slika. Avtoimunski presejalni testi pomaga zožiti to diferencial z ugotavljanjem, ali imunski napad na celice pankreatičnega beta je gonilo hiperglikemijo.

Brez jasne etiologije lahko bolniki prejmejo suboptimalno zdravljenje. Diabetikov režim tipa 2, ki uporablja metformin ali sulfonilsečnine, bo sčasoma spodletel pri avtoimunski sladkorni bolezni, kar bo upočasnilo uvedbo potrebnega zdravljenja z insulinom. Zgodnja identifikacija beta-celične avtoimunosti spremeni obvladovanje, izboljša glikemično urejenost in zmanjša tveganje za diabetično ketoacidozo (DKA). Pregled tudi zahteva oceno za soobstoječa avtoimunska stanja, kot so avtoimunska bolezen ščitnice, celiačna bolezen in Addisonova bolezen, ki se pojavijo z večjo pogostnostjo pri bolnikih z avtoimunsko sladkorno boleznijo.

Patofiziologija avtoimunske mediativne hiperglikemije

Avtoimunost celic beta

Avtoimunska hiperglikemija izhaja iz T-celice, ki je posledica uničenja beta celic, ki proizvajajo insulin v otočkih trebušne slinavke Langerhans. Ta proces se začne več mesecev do let, preden postane očitna klinična hiperglikemija. V tej predklinični fazi, avtoprotiteles proti beta celic antigenov postanejo zaznavne v serumu. Ti avtoprotitelesa niso primarni vzrok poškodb beta celic, vendar služijo kot zelo specifični biomarkerji poteka avtoimunski proces. Kot napreduje imunsko posredovano uničenje, beta celic masa upada, na koncu vodi do absolutnega pomanjkanja insulina in ketoze-prone hiperglikemija.

Genetska dovzetnost in okoljski sprožilci

Okoljski sprožilci, vključno z virusnimi okužbami, kot so enterovirusi in kokssakievirusi, dietni dejavniki in spremembe v črevesnem mikrobiomu, naj bi sprožili avtoimunost pri genetsko dovzetnih posameznikih. Nošenje visoko tveganih HLA haplotipov, zlasti DR3-DQ2 in DR4-DQ8, poveča verjetnost razvoja avtoimunske sladkorne bolezni. Razumevanje teh sprožilcev ostaja aktivno področje raziskav, vendar je klinični cilj enak: progresivna odpoved celic beta, ki se sčasoma kaže kot hiperglikemija. Stopnja uničenja celic beta se med posamezniki precej razlikuje, kar pojasnjuje širok spekter kliničnih predstavitev od akutne DKA do postopnega nastopa ponovitve sladkorne bolezni tipa 2.

Testiranje avtoprotiteles: kotiček presejanja

Testiranje avtoprotiteles je temelj avtoimunskega presejanja v nepojasnjeni hiperglikemije. Pozitivni rezultat potrjuje prisotnost avtoimunosti celic beta in močno podpira diagnozo T1D ali LADA. Multiple avtoprotiteles se meri, ker pozitivnost za dve ali več protiteles daje skoraj 100 odstotkov specifičnost za avtoimunsko sladkorno bolezen, medtem ko je eno pozitivno protiteles še vedno zelo sugestivno, vendar se lahko občasno pojavijo pri zdravih sorodnikih prve stopnje, ki ne napredujejo v klinično bolezen.

Ključna avtoprotitelesa v klinični praksi

  • GAD65 Avtoprotitelesa: Usmerjena proti 65-kDa izooblike glutaminske kisline dekarboksilaze. To so najpogosteje izmerjena avtoprotitelesa in ostanejo pozitivna še leta po diagnozi. So prisotni pri 70 do 80 odstotkov na novo diagnosticiranih bolnikov s T1D in so najpogostejša protitelesa, ki jih najdemo v LADA.
  • IA-2 Avtoprotitelesa: Ciljni z insulinom povezani antigen 2, imenovan tudi ICA512. Ta protitelesa kažejo visoko specifičnost za T1D in pogosto sookurijo s protitelesi GAD65. Njihova prisotnost krepi diagnozno gotovost avtoimunske sladkorne bolezni.
  • Zinc Transporter 8 (ZnT8) Avtoprotitelesa:[ Usmerjena proti sekretorni prenašalec granule cinka, ki je pomemben za pakiranje insulina. Protitelesa ZnT8 izboljšujejo diagnostično občutljivost, še posebej pri bolnikih, ki nimajo drugih avtoprotiteles. Vključno z ZnT8 v presejalnih ploščah lahko zmanjša stopnjo avtoprotitelesnih negativnih primerov.
  • Insulin Avtoprotiteles (IAA): Pogostejša pri mlajših otrocih v času nastanka T1D. Po eksogenem zdravljenju z insulinom teh protiteles ni mogoče zanesljivo razlagati, ker telo tvori protitelesa proti injiciranemu insulinu. Te so manj koristne pri odraslih, razen če jih izmerimo pred začetkom zdravljenja z insulinom.

Interpretacija vzorcev avtoprotiteles

Večina kliničnih laboratorijev ponuja ploščo, ki vključuje GAD65, IA-2 in ZnT8 protiteles. Prisotnost dveh ali več teh protiteles potrjuje avtoimunsko etiologijo. Eno samo GAD65 protiteles, zlasti na visoki titer, je tudi diagnostična, zlasti pri odraslih, kjer obstaja sum LADA. Pri bolnikih, ki test negativno za avtoprotiteles, vendar imajo močan klinični sum za avtoimunsko sladkorno bolezen, morajo zdravniki razmisliti testiranje za otočkovnih celic protiteles (ICA) ali ponavljanje panel po 6 do 12 mesecih, kot serokonverzija lahko zgodi sčasoma.

Pomembno je razumeti, da avtoprotitelesna pozitivnost ne količinsko opredeli preostale funkcije celic beta. C-peptidno merjenje dopolnjuje testiranje protiteles: nizek ali neopazen C-peptid potrjuje absolutno pomanjkanje insulina, medtem ko ohranjen C-peptid nakazuje na rezidualno funkcijo celic beta, ki je pogosta v zgodnjem LADA. Merjenje C-peptida hkrati s glukozo v krvi zagotavlja najbolj klinično uporabne informacije.

Poleg klasične sladkorne bolezni tipa 1: LADA in Autoimunski poliendokrini sindromi

Latent Avtoimunska sladkorna bolezen pri odraslih

LADA predstavlja 2 do 12 odstotkov vseh primerov sladkorne bolezni in je pogosto napačno razvrščena kot diabetes tipa 2. Bolniki so običajno ne-obletni odrasli, starejši od 30 let, ki ne potrebujejo insulina ob diagnozi, vendar kažejo razmeroma hitro napredovanje do odvisnosti od insulina v mesecih do let. Vsaj eno avtoprotitelesa, običajno GAD65, je pozitivna. Prepoznati LADA je kritična, ker zgodnje zdravljenje z insulinom ohranja delovanje beta celic dlje kot ustna sredstva. Imunologija Diagnostična merila sladkorne bolezni vključujejo starost 30 let ali več, pozitivna avtoprotiteles, in nobene potrebe po insulinu za vsaj 6 mesecev po diagnozi. Ko postane potreben insulin, klinično pot natančno zrcali, da klasična T1D.

Avtoimunski poliendokrini sindromi

Bolniki z avtoimunsko sladkorno boleznijo so povišano tveganje za druge avtoimunske endokrinopatije. Presejanje za ščitnične peroksidaze protiteles, tkiva transglutaminaze protiteles za celiakijo, in 21-hidroksilaza protiteles za Addison bolezni je priporočljivo ob diagnozi in redno po njej, še posebej, če se pojavijo simptomi. Avtoimunska hiperglikemija je lahko sedlinel stanje, ki signalizira bolj razširjeno imunsko disregulacijo. Pojem avtoimunskega poliendokrinskega sindroma (APS) je pomembno, da se ohrani v mislih, saj lahko bolniki razvijejo več endokrinih žlez odpovedi skozi čas. Tip 1 APS običajno vključuje Addison bolezen, hipoparatiroidizem, in kronično mukokutano kandidozo, medtem ko tip 2 APS vključuje Addison bolezen z avtoimunsko ščitnico ali T1D.

Klinične posledice pozitivnega avtoimunskega zaslona

Odločitve o zdravljenju

Pri avtoimunski sladkorni bolezni je treba z uporabo bazalno-bolusne sheme ali insulinske črpalke upočasniti zmanjšanje števila celic beta, izboljšati dolgoročni nadzor glikemike in zmanjšati tveganje za hipoglikemijo. Sulfonilsečnine, ki spodbujajo izločanje insulina, lahko pospešijo izčrpanost celic beta in se jim je treba izogibati. Metformin in zaviralci SGLT2 imajo omejeno vlogo v državah, ki nimajo insulina, vendar se lahko uporabljajo dodatno, če je prisoten rezidualni C-peptid. agonisti receptorjev GLP-1 niso priporočljivi pri avtoimunski sladkorni bolezni zaradi slabe učinkovitosti v državah z nizko C-peptidom in možnega tveganja DKA. Prisotnost avtoprotiteles mora z bolnikom sprožiti odkrito razpravo o naravni anamnezi bolezni in pričakovani potrebi po zdravljenju z insulinom.

Spremljanje pridruženih avtoimunskih stanj

Avtoprotiteles pozitivnost bi morala sprožiti presejalne za povezane avtoimunske bolezni. Ameriško združenje za diabetes priporoča preverjanje TSH, prosti T4, in celiaki serologija pri diagnozi pri vseh bolnikih z avtoimunsko sladkorno boleznijo. Pregled nadledvične insuficience z jutranjimi protitelesi kortizola in 21-hidroksilaze je indicirana, če se pojavi nepojasnjena utrujenost, hujšanje ali hiperkaliemija. Periodična ponovna ocena je preudarna, ker se lahko avtoimunske bolezni razvijejo leta po nastopu sladkorne bolezni. Celijska bolezen, zlasti, je lahko tiha in se lahko odkrije le s serološkim presejalnim testiranjem. Če se ne zdravi, poveča tveganje za hipoglikemijo zaradi nepravilne absorpcije hranil in lahko prispeva k suboptimalnemu zdravju kosti.

Omejitve in nasprotja pri avtoimunskem presejanju

Test ni popoln. Avtoprotitelesne plošče so lahko negativne pri do 10 odstotkov bolnikov s klasično T1D, stanje, včasih imenovano avtoprotitelesnega negativnega ali idiopatskega tipa 1 diabetes. Nasprotno, eno samo nizko titer GAD65 protiteles lahko občasno najdemo pri zdravih posameznikih, ki ne napredujejo k diabetesu. Stroški in zavarovanje pokritost razlikujejo, vendar je pregled priporočljivo za vse otroke s hiperglikemijo in za odrasle z atipičnimi lastnostmi, vključno z mlajšo starostjo, pusto telesno habitus, osebno ali družinsko zgodovino avtoimunske bolezni, in hitro napredovanje do odvisnosti od insulina.

Drugo področje polemika vključuje uporabo avtoprotiteles presejalne pri asimptomatskih prvostopenjskih sorodnikih bolnikov T1D. Stage 1 T1D, opredeljena kot normoglikemija z dvema ali več avtoprotiteles, je vedno bolj priznana, klinične raziskave imunoterapevtov pa se vpletejo v take posameznike. Ali za zaslon sorodnikov izven raziskovalnih nastavitev ostaja odločitev za skupno bolnikovo-kliničansko razpravo. Razpoložljivost preventivnih terapij v kliničnih preskušanjih lahko spremeni razmerje med tveganjem in koristjo v korist presejalnih pregledov, vendar trenutno to ni standardna praksa v večini kliničnih nastavitev.

Praktični pristop k vključevanju presejanja v klinično prakso

Za klinike, ki se srečujejo z bolnikom s hiperglikemijo nejasen vzrok, je priporočljivo strukturiran pristop. Naslednji koraki zagotavljajo sistematičen okvir za ocenjevanje in upravljanje.

  1. Potrdite hiperglikemijo s ponavljajočimi se glukozami na tešče, HbA1c ali peroralnim tolerančnim testom glukoze. Posamezne meritve so lahko zavajajoče, še posebej pri akutnih boleznih ali stresu.
  2. Pridobite celotno anamnezo, vključno s starostjo, telesno maso, trajanjem simptomov, družinsko anamnezo avtoimunske bolezni ali sladkorne bolezni, predhodno virusno boleznijo in osebno anamnezo drugih avtoimunskih bolezni.
  3. Preverite naključno C-peptid in glukozo v krvi hkrati. Nizek C-peptid pod 0,2 nmol/l s hiperglikemijo kaže na hudo pomanjkanje insulina in močno kaže na avtoimunsko ali monogeno sladkorno bolezen.
  4. Če so ti znaki negativni, vendar klinični sum ostaja velik, razmislite o testiranju protiteles proti otočnim celicam ali ponovite panel v 6 do 12 mesecih.
  5. Če so avtoprotitelesa pozitivna, takoj začnite z insulinsko terapijo. Če so avtoprotitelesa negativna, vendar je C-peptid majhen, razmislite o genetskem testiranju za monogeno sladkorno bolezen, kot je MODY.
  6. Zasloni za druga avtoimunska stanja s preverjanjem TSH, prostih T4, protiteles proti TPO, tkivnih transglutaminaz IgA in 21-hidroksilaznih protiteles.
  7. Za kompleksne primere, pri bolnikih s sumom na LADA ali pri pretehtanju genetskega testiranja glejte endokrinologijo.

Kliniki morajo tudi vzdrževati nizek prag za ponavljanje avtoprotiteles testiranje pri bolnikih, katerih klinični potek ne ustreza začetni diagnozi. Bolnik, ki je bil sprva razvrščen kot ima sladkorno bolezen tipa 2, ki hitro napreduje na potrebo po insulinu, izgubi težo, ne da bi poskušali, ali razvije DKA, je treba opraviti avtoimunsko oceno, tudi če je bilo prejšnje testiranje negativno.

Nastajajoča napredovanja in navodila za prihodnost

Napredek pri avtoimunskih presejalnih pregledih vključuje razvoj platform multipleks, ki merijo več protiteles hkrati z večjo občutljivostjo in nižjimi stroški. Te tehnologije lahko sčasoma omogočajo testiranje na točki nege v kliniki. Raziskave novih avtoantigenov in T-celic lahko dodatno izboljšajo diagnostično natančnost z zajetjem imunske aktivnosti, ki jo avtoprotiteles testiranje ne. Na primer, testi, ki merijo T-celice odzive na beta celičnih antigenov lahko zagotovijo bolj neposredno oceno avtoimunskega procesa.

V območju preprečevanja, klinične študije anti-CD3 zdravljenja, rituksimab, in antigen specifične imunoterapevti raziskujejo načine za zavlačevanje ali preprečevanje beta celic izgube pri posameznikih, ugotovljenih s presejalnimi pregledi. Uspeh teplizumaba pri zavlačevanju nastopa klinične T1D pri posameznikih z visokim tveganjem predstavlja pomemben mejnik in lahko utremo pot širšim presejalnim programom. Za bolnike, ki so že diagnosticirani, se uporabljajo biomarkerji, kot so avtoprotiteles titer in kinetika C-peptida za stratifikacijo aktivnosti bolezni in napoved odziva na imuno terapijo. Cilj teh prizadevanj je, da se premaknejo preko reaktivnega zdravljenja hiperglikemije za proaktivno ohranjanje delovanja beta celic.

Sklep

Avtoimunska presejalna preiskava je bistven diagnostični korak pri bolnikih, ki predstavljajo hiperglikemijo nejasnega vzroka. Prisotnost avtoprotiteles proti beta celičnim antigenom, vključno z GAD65, IA-2, ZnT8, in inzulina, zagotavlja jasne dokaze o avtoimunskem procesu in razlikuje T1D, LADA, in druge imuno-posredovane oblike od diabetesa tipa 2 in sekundarnih vzrokov. Zgodnje odkrivanje vodi ustrezno zdravljenje z insulinom, ohranja delovanje beta celic in spodbuja nadzor nad sočasnimi avtoimunskimi boleznimi. Z vključitvijo sistematičnega testiranja avtoprotiteles v rutinsko klinično oceno lahko kliniki izboljšajo rezultate za populacijo, ki je bila dolgo premalo diagnosticirana in napačno upravljana. Za nadaljnje branje, ameriški standardi združenja sladkornih bolezni zagotavljajo celovito vodstvo pri razvrščanju in diagnosticiranju. Nacionalni inštitut za diabetike in prebavljive in ledvične bolezni ponuja bolnikovo naravnane vire o avtoimunski sladkorni bolezni, ter nedavne preglede podrobno opisujejo razvijajočo vlogo avtoprotiteljev pri upravljanju sladkorne bolezni.