Fibroblast Rastni faktor 21 (FGF21) je presnovni hormon z močnimi učinki na energijsko ravnovesje, homeostazo glukoze in presnovo lipidov. FGF21, odkrit v zgodnjih 2000-ih, izloča predvsem jetra, čeprav je izražen tudi v maščobnem tkivu, trebušni slinavki in skeletni mišici. Za razliko od mnogih dejavnikov rasti fibroblastov, ki delujejo lokalno kot parakrinski signali, FGF21 deluje kot endokrini faktor, potuje skozi krvni obtok, da bi uravnaval presnovne odzive v oddaljenih tkivih. Njegova edinstvena sposobnost posnemanja vidikov fiziologije posta – kot sta povečana oksidacija maščobnih kislin in izboljšana občutljivost insulina – je to v zadnjih dveh desetletjih postala prepričljiv cilj zdravljenja debelosti in sladkorne bolezni tipa 2.

Razumevanje FGF21: struktura, receptorji in proizvodnja

FGF21 je 181-aminokislinska beljakovina, ki spada v družino rastnega faktorja fibroblata (FGF), ki vključuje 22 članov pri ljudeh.

Jetrna proizvodnja FGF21 je dramatično nadrejena v obdobjih stradanja, stradanja ali v odziv na prehranske izzive, kot je prehrana z visoko vsebnostjo maščob. Ta upregulacija je posledica transkripcijskega faktorja peroksisomskega proliferatorja receptorja α (PPARα), ki se veže na promotor gena FGF21. Poleg tega lahko drugi jedrski receptorji, vključno z receptorjem PPARγ in retinoidnim receptorjem X, spremenijo izražanje FGF21 v maščevju. V normalnih pogojih se ravni FGF21 v obtoku nihajo s hranilnim stanjem: v stanju hrane so nizke in se med postom povečujejo, dosežejo najvišje ravni po 24–48 urah pomanjkanja hrane. Ta vzorec podpira mnenje FGF21 kot hormona, ki ga povzroča post, ki povzroča presnovne prilagoditve energetskemu primanjkljaju.

Poleg jeter se FGF21 proizvaja tudi v belem in rjavem maščobnem tkivu, trebušni slinavki in skeletnih mišicah. Pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2 so koncentracije FGF21 v obtoku pogosto dvakrat do trikrat višje kot pri vitkem in zdravem posamezniku. Ta dvig naj bi predstavljal kompenzacijski odziv na presnovni stres, vendar pa tudi nakazuje razvoj odpornosti FGF21 – stanje, v katerem se tarčna tkiva manj odzivajo na hormon. Razumevanje ravnovesja med proizvodnjo FGF21 in signalno učinkovitostjo je ključnega pomena za razvoj učinkovitih zdravil.

FGF21 in energetska homeostaza: učinki na energetske izdatke in lipidno presnovo

Eden izmed najbolj dobro opredeljenih ukrepov FGF21 je njegova zmožnost povečanja porabe energije. Pri živalskih modelih dajanje FGF21 vodi do znatnega povečanja porabe kisika in proizvodnje toplote, kar je učinek, ki ga posreduje predvsem porjavitev belega maščobnega tkiva. Rjave se nanašajo na pretvorbo belih adipocitov, ki varčujejo z energijo, v bejge ali brite adipocite, ki izražajo nevezan protein 1 (UCP1). UCP1 omogoča mitohondriji, da sprostijo protonski gradient kot toploto in ne proizvajajo ATP, s čimer se poveča poraba energije. FGF21 spodbuja neposredno rjavenje tako z delovanjem na komplekse adipocitov FGFR1/β-kloto in posredno z aktivacijo simpatičnega živčnega sistema in izločanjem drugih dejavnikov, kot sta irisin in norepinefrin.

FGF21 spodbuja tudi oksidacijo maščobnih kislin v jetrih in maščevju. Med postom povišana FGF21 signalizira jetra za povečanje β-oksidacije maščobnih kislin, ki nastanejo pri lipolizi maščobnega tkiva. Ta proces ustvarja ketonska telesa (acetoacetat in β-hidroksibutirat), ki služijo kot alternativni viri goriva za možgane in druga tkiva. Pri debelih živalih zdravljenje FGF21 zmanjšuje steatozo jeter in znižuje cirkulirajoče trigliceride, deloma s povečanjem izražanja genov, ki sodelujejo pri oksidaciji maščobnih kislin (npr. CPT1A, ACOX1), in z zmanjševanjem ekspresije lipogenega gena (npr. SREBP-1c, FAS). Ti učinki skupaj zmanjšujejo maso maščob in izboljšujejo presnovno zdravje.

Poleg tega FGF21 vpliva na trgovanje z lipidi z izboljšanjem očistka lipoproteinov zelo majhne gostote (VLDL) in zmanjšanjem sinteze holesterola. Študije z analogi FGF21 so dosledno pokazale zmanjšanje trigliceridov in holesterola LDL, skupaj z zvišanjem holesterola HDL. Kombinacija povečanih izdatkov za energijo, povečanega oksidacije maščob in izboljšanega profila lipidov FGF21 kot močnega sredstva za boj proti dislipidemiji, povezani z debelostjo.

Vloga FGF21 v osrednjem živčevju

FGF21 lahko prestopi krvno-možgansko pregrado in deluje neposredno na možgane, zlasti na hipotalamus in predele možganov, ki sodelujejo pri energetskem ravnovesju. Centralno upravljanje FGF21 zavira apetit in povečuje porabo energije. Presenetljivo pa periferno upravljanje FGF21 pogosto ne vodi v izrazito anoreksijo pri ljudeh; namesto tega se zdi, da primarni učinek na energijsko ravnovesje poteka s povečanjem termogeneze in ne z zmanjšanjem vnosa kalorij. Kljub temu pa FGF21 signalizacija v možganih prispeva k uravnavanju cirkadianskih ritmov, odzivov stresa in preferenc prehrane.

Paradoks odpornosti FGF21 na debelost

Čeprav se raven FGF21 povečuje v debelosti, se pričakovane presnovne koristi pogosto zmanjšajo. Ta pojav, znan kot odpornost FGF21, odraža dobro uveljavljeno odpornost proti insulinu, ki se kaže pri sladkorni bolezni tipa 2. V odpornih državah se tarčna tkiva, kot so belo maščobno tkivo in jetra, kljub visokim koncentracijam v obtoku ne odzovejo ustrezno na FGF21. Natančni mehanizmi, na katerih temelji odpornost FGF21, so kompleksni in večfaktorski, kar vključuje zmanjšanje receptorja, zmanjšano razpoložljivost koreceptorjev in znotrajcelične signalne okvare.

Molekularni mehanizmi odpornosti

Eden od glavnih dejavnikov je zmanjšanje β-kloto izražanja v maščobnem tkivu. β-klotho je obligatni soreceptor za FGF21; brez njega se FGF21 ne more učinkovito vezati na FGFR. Pri debelih miših in ljudeh se raven β-klotho mRNA in beljakovin zniža v subkutanem in visceralnem maščevju, kar omejuje signalizacijo FGF21. Poleg tega lahko kronična izpostavljenost visokim koncentracijam FGF21 spodbuja internalizacijo in razgradnjo kompleksa receptorjev FGF21. Obstajajo tudi dokazi o poslabšanju signalizacije v spodnjem delu verige, kot sta zmanjšana fosforilizacija ERK1/2 in STAT3, in povečana aktivnost negativnih regulatorjev, kot je SOCS3 (supresor citokinskega signaliziranja 3).

Vnetje je še en ključni igralec odpornosti FGF21. Debelost je značilna za kronično vnetje nizke stopnje, s povišanim faktorjem tumorske nekroze-α (TNF-α), interlevkin-6 (IL-6) in drugimi vnetnimi citokini. Ti citokini lahko vplivajo na signalne poti FGF21, zlasti z aktiviranjem c-jun N-terminalne kinaze (JNK) in IκB kinaze (IKK), kar lahko škoduje delovanju insulina in FGF21. Poleg tega lahko endoplazemični stres retikulum, ki je skupen debelosti, zmanjša izražanje β-kloto in občutljivost FGF21.

Obstoj odpornosti FGF21 ima pomembne posledice za zdravljenje. Z dodajanjem dodatkov ali genskega zdravljenja je lahko neučinkovito, če se tarčna tkiva ne odzivajo. To je vodilo k razvoju analogov in variant FGF21, ki imajo večjo jakost, daljši razpolovni čas in sposobnost za obvod mehanizmov odpornosti. Nekatere inženirske različice so pokazale učinkovitost tudi pri modelih uveljavljene odpornosti, morda zato, ker se vežejo na širši spekter podtipov FGFR ali interakcijo z β-klotho z večjo afiniteto.

FGF21 in glukoza Presnova: Posledice za sladkorno bolezen

FGF21 ima izrazit vpliv na homeostazo glukoze, kar je obetaven cilj zdravljenja sladkorne bolezni. Hormon izboljšuje občutljivost za insulin, spodbuja privzem glukoze v perifernih tkivih in zavira nastajanje glukoze v jetrih. Ti ukrepi se posredujejo z usklajenim signaliziranjem v jetrih, maščobnem tkivu in trebušni slinavki.

Učinki na jetra

V jetrih FGF21 zavira glukoneogenezo z zmanjšanjem ekspresije ključnih encimov, kot sta fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK) in glukoza-6-fosfataza (G6Pase). Ta učinek deloma poteka z aktivacijo poti ERK1/2 in zavrtjem transkripcijske aktivnosti CREB in FoxO. FGF21 spodbuja sintezo glikogena, pomaga pri shranjevanju glukoze kot rezerve. Ti ukrepi skupaj znižujejo izločanje glukoze v jetrih in prispevajo k zmanjšanju glukoze na tešče. Pri živalskih modelih debelosti in sladkorne bolezni zdravljenje FGF21 normalizira glukozo v krvi na tešče in izboljšuje toleranco za peroralno glukozo.

Poleg tega FGF21 zmanjšuje jetrno steatozo, ki je pogosto povezana z odpornostjo proti insulinu in brezalkoholno maščobno jetrno boleznijo (NAFLD). FGF21 s povečanjem oksidacije maščobnih kislin in zmanjšanjem de novo lipogeneze zmanjšuje kopičenje maščob v jetrih, kar je primarno gonilo jetrne odpornosti proti insulinu. Klinična preskušanja z analogi FGF21 so pokazala pomembno zmanjšanje vsebnosti maščob v jetrih in izboljšanje biomarkerjev poškodb jeter, kot sta alanin aminotransferaza (ALT) in aspartat aminotransferaza (AST). Ta dvojna korist – znižanje glukoze in zmanjšanje maščob v jetrih – sta položaja FGF21 kot možna terapija za sladkorno bolezen tipa 2, ki jo zakomplicira NAFLD.

Učinki na maščobno tkivo

FGF21 spodbuja privzem glukoze v maščobno tkivo s translokacijo prenašalca glukoze tipa 4 (GLUT4) v celično membrano. Ta učinek je neodvisen od insulina, zaradi česar je FGF21 še posebej dragocen v primerih hude odpornosti proti insulinu. V belem maščobnem tkivu FGF21 pod nekaterimi pogoji zavira lipolizo, kar zmanjšuje krožeče proste maščobne kisline, ki bi sicer poslabšale odpornost proti insulinu (pojav, znan kot lipotoksičnost). Hkrati FGF21 spodbuja širjenje presnovno zdravega maščobnega tkiva, kar lahko pomaga sekvesterju lipidov stran od jeter in mišic. V rjavem in bežem adipoznem tkivu FGF21 poveča privzem glukoze za spodbujanje termogeneze.

Učinki na pankreas

FGF21 ščiti celice β-Klotho, ki jih povzročajo glukolipotoksičnost, oksidativni stres in endoplazemski retikulum. FGF21 spodbuja tudi izločanje insulina v pogojih hiperglikemije, čeprav je učinek zmeren v primerjavi z inkretinskimi hormoni. Pomembno je, da FGF21 zavira izločanje glukagona iz α-celic, kar lahko prispeva k boljši toleranci za glukozo. FGF21 torej deluje dvojno na trebušno slinavko: povečuje izločanje insulina in ohranja maso β-celic, hkrati pa zmanjšuje sproščanje glukagona. Ti učinki pankreasa so aditivni za delovanje na jetra in adipozne tkivo, kar FGF21 pomeni večorganski regulator presnove glukoze.

Terapevtski razvoj: FGF21 Analogi v kliničnih preskušanjih

Zaradi svojih širokih presnovnih koristi je bilo v kliničnih preskušanjih pri ljudeh razvitih in preizkušenih več analogov FGF21. Ti analogi so namenjeni izboljšanju farmakokinetike – naravni FGF21 ima kratek razpolovni čas približno 1–2 uri – in za povečanje učinkovitosti. Večina analogov vključuje modifikacije, kot so pegilacija, fuzija v domen protiteles Fc, ali aminokislinske substitucije za zmanjšanje proteolize ali izboljšanje vezave na receptorje.

Pegbelfermin (BMS-986036)

Pegbelfermin je pegilirani rekombinantni humani FGF21 analog, ki ga je razvil Bristol-Myers Squibb. V preskušanjih faze 2 za brezalkoholni steatohepatitis (NASH) in diabetes tipa 2 je pegbelfermin pomembno zmanjšal vsebnost maščob v jetrih, izboljšal fibroze in znižal raven HbA1c in glukoze na tešče. Bolniki so imeli tudi hujšanje in izboljšanje lipidnih profilov. Vendar so v nekaterih preskušanjih opazili neželene učinke v prebavilih, vključno z navzeo in diarejo, zdravilo pa ni vedno dosegalo primarnih ciljev za fibrozo. Razvoj pegbelfermina za NASH je bil po mešanih rezultatih faze 2b končno ustavljen, vendar je zagotovil dokaz za zdravljenje na FGF21.

Efruxifermin (ACR-001, prej AMG 876)

Efruxifermin je fuzijski protein Fc-FGF21, ki ga je razvilo Akeroterapevt. V preskušanjih faze 2b za NASH (npr. študija HARMONY) je efruxifermin dosegel pomembne stopnje izginotja NASH brez poslabšanja fibroze, prav tako pa je izboljšal maščobo v jetrih, HbA1c in telesno maso. Enkrat tedensko so bolniki dobro prenašali odmerke z blagimi do zmernimi gastrointestinalnimi učinki. Akero zdaj nadaljuje s poskusi faze 3. Ta uspeh kaže, da lahko analogi FGF21 postanejo temelj zdravljenja NASH in sladkorne bolezni.

Drugi analogi v razvoju

V zgodnejših fazah je več drugih zdravljenj na osnovi FGF21. LL-F22] (dolgodelujoči FGF21) iz LG Chema je pokazal obljubo v živalskih modelih. NNC0194-0499 je dolgodelujoči analog FGF21 iz Novo Nordiska, ki je bil testiran pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2; rezultati so pokazali izgubo telesne mase in izboljšanje glukoze.Edinstveni pristop je razvoj dvospecifičnih molekul, ki aktivirajo tako receptorje FGF21 kot GLP-1, katerih cilj je kombinirana presnovna korist. Ti zdravili naslednje generacije lahko z izboljšanim prenašanjem nudijo še večjo učinkovitost.

Izzivi in navodila za prihodnost

Kljub obljubam zdravljenja na podlagi FGF21 ostaja še veliko izzivov. Prvič, odpornost FGF21 na debelo – bodisi zaradi zmanjšane ekspresije β-kloto, kroničnega vnetja ali desenzibilizacije receptorjev – lahko omeji učinkovitost eksogenih analogov FGF21 pri bolnikih, ki so najbolj metabolično ogroženi. Nekatere študije kažejo, da analogi FGF21 lahko premagajo odpornost zaradi njihove trajne aktivacije receptorjev in večje učinkovitosti, vendar je treba potrditi dolgoročno trajanje odziva.

Slednji učinki[] so še ena skrb. Najpogostejši neželeni učinki v kliničnih preskušanjih so gastrointestinalni (navzea, driska, bruhanje), ki so na splošno blagi, vendar lahko vplivajo na skladnost. Poleg tega lahko FGF21 povzroči zmanjšanje mineralne gostote kosti v predkliničnih modelih, čeprav tega učinka v dosedanjih raziskavah na ljudeh niso jasno opazili. Pred široko uporabo so potrebni dolgoročni podatki o varnosti kardiovaskularnih izidov in zdravju kosti.

Odmerjanje in dajanje je tudi izziv. Večina analogov FGF21 zahteva tedenske subkutane injekcije, ki so lahko manj privlačne za bolnike v primerjavi z zdravili za oralno uporabo. Razvoj daljših različic ali formulacij za peroralno dajanje (npr. uporaba peptidov z izboljšano stabilnostjo ali nanoprenašalci) bi lahko izboljšal prikladnost in privrženost.

Prihodnje smernice vključujejo raziskovanje kombiniranih terapij. Glede na komplementarne mehanizme FGF21 z agonisti receptorjev GLP-1, agonisti GIP in tiazolidindioni lahko sočasna uporaba povzroči sinergistične učinke na hujšanje in nadzor glikemike. Predhodne študije pri glodalcih so pokazale, da kombinacija analogov FGF21 z agonisti GLP-1 povzroči večjo izgubo telesne mase in boljšo toleranco glukoze kot pri vsakem posameznem zdravilu.

Poleg tega bi razumevanje uredbe o specifičnosti za tkiva] signala FGF21 lahko omogočilo bolj ciljno zdravljenje. Na primer, krepitev delovanja FGF21 v možganih, ne da bi vplivala na periferna tkiva, lahko zmanjša apetit brez izgube kosti. Podobno bi lahko razvoj pristranskih agonistov, ki prednostno aktivirajo nekatere podtipe FGFR, ločil koristne presnovne učinke od neželenih stranskih učinkov.

Nazadnje, aktivno raziskujejo vlogo FGF21 pri drugih boleznih, kot so bolezni srca in ožilja, kronične bolezni ledvic in brezalkoholne maščobne bolezni jeter. Hormonove protivnetne in antiapoptotične lastnosti lahko razširijo njegovo uporabnost na druge kot presnovne motnje. V naslednjih letih bo verjetno na voljo val kliničnih podatkov, ki bodo razjasnili celoten potencial in omejitve zdravil na osnovi FGF21.

Sklep

Fibroblast Rastni faktor 21 je kritičen presnovni hormon, ki združuje energetsko ravnovesje, homeostazo glukoze in presnovo lipidov. Njegova dejanja v jetrih, maščobnem tkivu, trebušni slinavki in možganih so edinstven regulator presnove celega telesa. Pri debelosti in diabetesu tipa 2 je odpornost FGF21 izziv, vendar so inženirski analogi pokazali izjemno sposobnost za zmanjšanje maščob v jetrih, izboljšanje občutljivosti insulina in spodbujanje hujšanja v kliničnih preskušanjih. Čeprav ovire, kot so stranski učinki prebavil in dolgoročna varnost, je terapevtski cevovod robusten, pri čemer je več agentov, ki napredujejo k regulativni odobritvi. Nadaljnje raziskave molekularnih mehanizmov delovanja FGF21 in odpornosti bodo te terapije izboljšale in lahko sprostijo nove aplikacije. Glede na svojo osrednjo vlogo v presnovnem zdravju je FGF21 pripravljen postati temelj zdravljenja globalnih epidemij debelosti in sladkorne bolezni.