Globalno breme debelosti in diabetesa tipa 2

Eksplozivna bolezen je po vsem svetu dosegla veliko gospodarsko in klinično breme. Po Svetovna zdravstvena organizacija] se je od leta 1975 skoraj potrojila, pri čemer je bilo leta 2016 več kot 650 milijonov odraslih, ki so bili debeli. Ta epidemija je tesno povezana z naraščajočo pojavnostjo sladkorne bolezni tipa 2 (T2DM). CDC poroča, da ima več kot 37 milijonov Američanov sladkorno bolezen, pri čemer je 90–95 % tip 2. Gospodarski davek presega 327 milijard USD letno v neposrednih zdravstvenih stroških in izgubi produktivnosti. Medtem ko je odnos med preveliko adicijo in hiperglikemijo znan že stoletja, mehanistična povezava dolgo pripisuje izključno presnovnim posledicam kopičenja maščob.

Disfunkcija maščobnega tkiva: vnetni motor

Adipose tkivo je bilo nekoč obravnavano kot pasivno energijsko depo. Danes je priznana kot visoko aktiven endokrini organ, ki izloča široko paleto bioaktivnih molekul, ki se skupaj imenujejo adipokini. Pri debelosti, adipociti podvrženi hipertrofiji (povečani velikosti celic) in hiperplaziji (povečano število celic). Ko maščobne celice razširijo preko svoje normalne zmogljivosti, doživljajo hipoksijo, mehanski stres in endoplazemski retikulum stres. Ti stresi sprožijo sproščanje kemotaktičnih signalov, zlasti monocitne kemoattraktant protein-1 (MCP-1), ki v adipozno tkivo vgrajujejo imunske celice, predvsem makrofage.

Polarizacija makrofagov in adipokine Milieu

Pri vitkem tkivu se makrofagi (ATM) pretežno kažejo z M2 (protivnetni, alternativno aktivirani) fenotip, izločanjem citokinov, kot je interlevkin-10 (IL-10) in vzdrževanjem homeostaze tkiva z eferocitozo in remodelacijo tkiva. Pri debelosti se lahko fenotipsko stikalo pojavi proti M1 (provnetni, klasično aktivirani) makrofagi. Te celice M1 proizvajajo visoke ravni TNF-α, IL-6 in se upirajo. Število bankomatov se lahko poveča z 10 % na več kot 50 % celotnih adipoznih tkiv pri hudi debelosti. Hkrati se ravnovesje adipokinov dramatično spreminja: leptin (ki spodbuja vnetje in poganja odpornost na leptin) se povečuje, medtem ko adiponektin (kinara poveča občutljivost in deluje proti vneto delovanje).

Molekularni mehanizmi za inflamacijsko odpornost na insulin

Mediatorji, ki se sproščajo iz disfunkcionalnega adipoznega tkiva, aktivirajo več znotrajceličnih signalnih poti, ki neposredno vplivajo na delovanje insulina. Med najbolj znanimi so beljakovine serinskih/treoninskih kinaz, kot sta IκB kinaza (IKK) in c-jun N-terminalna kinaza (JNK). Te kinaze fosforilirajo beljakovine insulinskih receptorjev na serinske ostanke, ki zavirajo njihovo zmožnost sodelovanja z inzulinskim receptorjem in širijo sunkovito fosfatidino 3-kinazo (PI3K)/Akt signalizacijo. Ta serin fosforilizacija ustvarja sterilno hindranco, ki blokira tirozin fosforilacija IRS, ključni korak za normalno transdukcijo signalov.

Signalizacija TNF-α in IL-6

Med prvimi citokini, ki so neposredno povezani z odpornostjo proti insulinu, ki jo povzroča debelost, aktivira tako IKK/NF-κB kot tudi JNK poti skozi receptor TNFR1. V mišicah in jetrih TNF-α zmanjša izražanje prenašalca glukoze tipa 4 (GLUT4), omeji privzem glukoze in spodbuja lipolizo v adipocitih, povečuje FFA, ki še dodatno zmanjšujejo občutljivost za insulin. IL-6 ima bolj kompleksne, vsebinsko odvisne učinke: medtem ko lahko akutno sproščanje IL-6 iz mišic, ki se krčijo med vadbo, izboljša občutljivost insulina preko aktivacije AMPK, kronično zvišan IL-6 iz adipoznega tkiva spodbuja odpornost proti insulinu z zvišanjem jetrne glukoneogeneze s signalizacijo in aktiviranjem citokinskih signalizacijskih proteinov (SOCS), ki vplivajo na signalizacijo insulinskih receptorjev na ravni IRS-1 in insulinskih receptorjev.

Pot NF-κB in JNK

Poleg tega aktivacija JNK spodbuja izražanje provnetnih citokinov prek transkripcijskih faktorjev AP-1, ki se prepletajo z dvema potema. Jedrski faktor kappa-svetlobnih celic B (NF-κB) je glavni transkripcijski faktor za vnetne gene. V debelem adipoznem tkivu NF-κB je konstitutivno aktiven, kar spodbuja nastajanje TNF-α, IL-6 in MCP-1. MCP-1 nadalje združuje makrofage, kar ustvarja pozitivno povratno zanko, ki ohranja vnetje. JNK, aktivirana z vnetnimi citokini in FFA, spodbuja odpornost proti insulinu tudi s fosforiliranjem IRS-1 na serinu 307 (pri glodalcih) ali enakovrednim človeškim ostankom, ki zavira signalizacijo insulina. Študi v preklapnih miših manjka JNK1 v adipozip in jetrih kažejo na zaščito pred dieto in insulinsko odpornostjo, kar potrjuje pomen poti.

NLRP3 Vnetje in IL-1β

Drug ključni igralec je NLRP3 inflammasom, multiproteinski kompleks, ki deluje kot senzor presnovne nevarnosti. NLRP3 se aktivira s signali, ki so pogosto povišani v debelosti: ceramidi, nasičene maščobne kisline (npr. palmitate), reaktivne kisikove vrste (ROS) in sečna kislina. Po aktivaciji NLRP3 zasede ASC in prokaspazo-1, kar vodi v dekolte prokaspaze-1 v aktivno kaspazo-1. Caspase-1 nato pro-IL-1β in pro-IL-18 pro-il-18 propro- aktivira v njihove zrele, prorevmatične oblike. IL-1β močno prispeva k poškodbi beta celic (prek aptoptoze in okvarjenega izločanja insulina) in neposredno poslabša odpornost insulina v perifernih tkivih z aktiviranjem NF-κB. Genetsko brisanje NLRP3 ali farmakološko zaviranje z majhnimi molekul (npr. MCC950) je pokazalo izrazite izboljšave v inzvočnosti inzulina in glukozne tolerance v živalskih modelih debelosti in sladkorne bolezni.

Vnetje z lipidi: ceramidi in TLR4

Nasičene maščobne kisline ne aktivirajo samo NLRP3 inflammasoma, ampak tudi neposredno sodelujejo Toll-like receptor 4 (TLR4) na makrofage in adipocite. TLR4 signali, preko MyD88 in TRIF, vodi do aktivacije NF-κB in JNK. Ceramidi, ki se kopičijo v maščobnem tkivu debelih posameznikov, delujejo kot drugi prenašalci, ki zavirajo signalizacijo in spodbujajo mitohondrijsko disfunkcijo, dodatno povečajo ROS in vnetje. Ta lipidno posredovana vnetna pot zagotavlja neposreden molekularni most med odvečnim hranilom in okvarjenim delovanjem insulina.

vnetje perifernih ciljnih tkiv insulina

Vnetni napad ne ostane omejen na maščobno tkivo. Sega v skeletne mišice, jetra in otočke trebušne slinavke, vsak z izrazitimi posledicami, ki kolektivno spodbujajo sistemsko hiperglikemijo.

mišičje okostja

Mišice predstavljajo približno 80% poprandialne odstranitve glukoze. Pri debelosti, intramiocelularni lipidi (diacilgliceroli, ceramidi) kopičijo, in makrofagi infiltrirajo v mišico intersticij. Lokalni TNF-α ovira inzulinski privzem glukoze z zmanjševanjem prekrivnosti GLUT4 v plazemsko membrano in zmanjšanjem izražanja genov GLUT4. Poleg tega IL-6 in uporin inducirata ekspresijo SOKS3, ki zavira aktivacijo insulinskih receptorjev z vezavo na citoplazemsko domeno receptorja. Neto rezultat je zmanjšana sinteza glikogena in oksidacija glukoze, ki prispeva neposredno h hiperglikemije. Odpornost insulina je pogosto najzgodnejša zaznavna napaka pri napredovanju proti T2DM.

Govedo

V jetrih se odpornost proti insulinu kaže kot povečana glukoneogeneza in kopičenje lipidov (hepatična steatoza). Vnetni citokini, zlasti TNF-α in IL-6, aktivirajo IKKβ/NF-κB, kar zavira zmožnost insulina za zaviranje glukoneogenega encima, kot sta glukoza-6-fosfataza in fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK). To vodi v prekomerno sproščanje glukoze v jetrih, kar je znak hiperglikemije na tešče v T2DM. Poleg tega se celice Kupffer (makrofagi v obliki iverne Rezidence) aktivirajo pri debelosti, kar sprošča citokine, ki spodbujajo vnetje jeter, fibrozo in brezalkoholno maščobno bolezen jeter (NAFLD).

Otoki trebušne slinavke

Vnetje napada tudi celice beta- trebušne slinavke, ki so odgovorne za izločanje insulina. Dolgotrajna izpostavljenost IL-1β in TNF-α inducira beta-celično apoptozo, zmanjšuje izražanje genov za insulin in zmanjšuje sposobnost izločanja. Otočki sami lahko nabirajo imunske celice (makrofage, T celice) s sproščanjem kemokina, tvorijo otočje povezane limfne strukture, ki so podobne tistim, ki jih vidimo v sladkorni bolezni tipa 1, vendar imajo poseben profil citokinov. To vnetje trebušne slinavke kritično prispeva k prehodu iz insulinske rezistence na overt diabetes, saj se beta-celica masa in funkcija sčasoma zmanjšujeta. Agregati amiloidnega polipeptida (IAP), ki se običajno nahajajo v otočkih T2DM, prav tako aktivirajo NLRP3 inflammasom znotraj otolet makrofagov, kar ustvarja lokaliziran začaktični cikel vnetja in beta-celic.

Strategije za boj proti vnetju pri sladkorni bolezni, povezani s debelostjo

Glede na osrednjo vlogo vnetja, ciljanje ponuja racionalen terapevtski pristop. Intervencije segajo od modifikacije življenjskega sloga do farmakoloških učinkovin, ki specifično blokirajo vnetne mediatorje.

Farmakološka zdravila proti vnetju

Več zdravil, ki so bila prvotno razvita za druga vnetna stanja, so testirali za preprečevanje in zdravljenje sladkorne bolezni, z različnimi uspehi.

  • Salsalat: Neacetilirani salicilat, ki zavira IKKβ/NF-κB. Klinična preskušanja, kot so ciljno vneto vnetje s Salsalatom (TINSAL) so pokazala zmerno, vendar dosledno znižanje HbA1c (za 0,3–0,5 %) in glukoze na tešče pri bolnikih s T2DM, skupaj z zmanjšanimi koncentracijami CRP in sečne kisline v obtoku.
  • Anti-TNF biologi []: Infliksimab, adalimumab in etanercept, ki se široko uporabljajo za revmatoidni artritis in psoriazo, so povzročili mešane rezultate v presnovnih izidih. Nekatere majhne študije kažejo izboljšano občutljivost za insulin, vendar metaanalize ne kažejo pomembnega učinka na HbA1c in zaskrbljenost zaradi povečanega tveganja za okužbo omejujejo njihovo uporabo samo pri sladkorni bolezni.
  • IIL-1 antagonisti receptorjev[: Anakinra, rekombinantni antagonist receptorjev IL-1, izboljšano delovanje celic beta (ocenjeno s C-peptidnimi ravnmi) in zmanjšano delovanje sistemskih vnetij pri bolnikih z nedavno na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novo na novonastal na novo na novonastalnem začetku v
  • Kanakinumab[: monoklonsko protitelo, usmerjeno proti IL-1β. V preskušanje CANTOS (Canakinumab V študiji protivnetne tromboze), ki je vključevalo več kot 10.000 bolnikov s predhodnim miokardnim infarktom in visoko občutljivostjo CRP ≥ 2 mg/L, je bilo ugotovljeno, da kanakinumab pomembno zmanjša srčnožilne dogodke.

Prehranske intervencije

dieta ima neposredno vlogo pri modulaciji sistemskih vnetij, neodvisno od izgube telesne mase. Srednja prehrana[], bogata z omega-3 maščobnimi kislinami (iz rib in oljčnega olja), polifenoli (brusnice, rdeče vino, ekstra deviško oljčno olje) in vlaknine, so bili prikazani v randomiziranih poskusih za zmanjšanje CRP, IL-6 in drugih vnetnih označevalcev. Omega-3 maščobne kisline, zlasti eikozapentaenojska kislina (EPA) in dokozaheksaenojska kislina (DHA), so predhodniki specializiranih prorespanzijskih mediatorjev (SPM), kot so resolucijski mediatorji (SPM), kot so resoluvini in varovalci, ki aktivno odpravljajo vnetje, ne pa ga samo blokirajo. Kalorična omejitev lahko, tudi brez izgube, zmanjša vnetne označevalce z zmanjšanjem adipne obremenitve tkiva in aktivacije makrofagov.

Telesna dejavnost

Redna vadba ima neposredne in posredne protivnetne učinke. Akutna vadba povzroči prehodno povečanje števila IL-6 iz pogodbenih mišic (miokine), kar paradoksno spodbuja protivnetne citokine, kot sta IL-10 in IL-1ra, medtem ko zavira nastajanje TNF-α. Sčasoma konsistentna telesna aktivnost zmanjša število makrofagov maščobnega tkiva in jih preusmeri proti fenotipu M2. Vadba povečuje tudi občutljivost za insulin z aktivacijo in preobrazbo GLUT4, neodvisno od izgube telesne mase. Kombinacija aerobnega in upornega treninga se zdi najučinkovitejša za zmanjšanje visceralne adizikacije in vnetnih označevalcev.

Bariatrična kirurgija

Pri posameznikih s hudo debelostjo (ITM ≥ 40 ali ≥ 35 s sočasnimi boleznimi) bariatrična kirurgija povzroči dramatično in trajno izboljšanje glikemičnega nadzora, kar pogosto vodi v sladkorno remisijo. Izredno, da se občutljivost za insulin izboljša v nekaj dneh po operaciji, in sicer precej pred znatno izgubo telesne mase. Ta zgodnji učinek pripisujejo hitremu zmanjšanju sistemskega vnetja zaradi kalorične omejitve, spremenjenemu izločanju črevesnega hormona (povečana GLP-1, PYYY) in spremembam mikrobioma v črevesju. Po posegu, vnetnih označevalcih, kot so CRP, TNF-α in IL-6, se v enem mesecu zmanjša za 50–80 %, presnovne koristi bariatrične kirurgije pa se izrazito zmanjšajo.

Dejavniki življenjskega sloga: spanje in stres

Nastajajoči dokazi vključujejo pomanjkanje spanja in kronični psihološki stres kot dodatno gonilo sistemskega vnetja, ki povečuje tveganje za sladkorno bolezen zaradi debelosti. Omejitev spanja povečuje ravni CRP in IL-6 ter zmanjšuje občutljivost za insulin, deloma s povečano aktivnostjo simpatičnega živčnega sistema in kortizolom. Programi za zmanjšanje stresa, ki temeljijo na premišljenosti, kažejo na skromnem zmanjšanju vnetnih označevalcev, čeprav pri sladkorni bolezni primanjkuje obsežnih preskušanj. Vključitev higiene spanja in obvladovanja stresa v celovite programe preprečevanja sladkorne bolezni lahko okrepi protivnetne učinke prehrane in telesne dejavnosti.

Vloga gut mikrobioma in endotoksemije

[FLT][FLT:] in fekalno mikrobiotsko transplantacijo, ki je v predkliničnih raziskavah pokazala, da je zelo mastna in da vsebuje visokosladkorno dieto, povzroča dizbiozo – neravnovesje v sestavi črevesnih bakterij, za katero je značilna zmanjšana raznolikost, in večje razmerje med Firmicuti in Bacteroideti. Ta disbioza ogroža integriteto črevesne pregrade, omogoča, da se bakterijski lipopolisaharidi (LPS) iz Gram-negativnih bakterij translokalizirajo v portalni obtok – pojav, imenovan presnovna endotoksemija. LPS aktivira TMR4 na imunskih celicah in adipocitih, kar sproži NF-κB in povzroči odpornost proti insulinu.

Prihodnja navodila in neodgovorjena vprašanja

Kljub vse večjemu razumevanju vnetja pri sladkorni bolezni, ki jo povzroča debelost, je treba pri posameznikih upoštevati še več vrzeli. Prvič, heterogenost vnetnega odziva med posamezniki kaže, da so osebni pristopi potrebni. Nekateri bolniki imajo visoke ravni TNF-α, medtem ko so drugi povečali IL-6 ali IL-1β; ciljanje posebnega profila citokinov z uporabo strategije, ki jo poganja biomarker, bi lahko izboljšalo rezultate in zmanjšalo nepotrebno izpostavljenost široki imunosupresiji. Drugič, optimalen čas antirevmatičnega posega ni jasen. Zgodnje ciljno zdravljenje vnetja v preddiabetelih ali še prej, pri debelosti brez presnovnega sindroma, lahko prepreči nepopravljivo izgubo beta-celične mase. CANTOS preskušanje kaže koristi v sekundarnem kardiovaskularnem prevencioniranju, vendar so pri primarnih preventivnih poskusih pri visoko ogroženih populacijah potrebna večja količina. Tretjič, vloga črevesnega mikrobioma pri oblikovanju vnetnega odziva je bila v primerjavi z mikrobiomi, ki so bili v primerjavi z antibiotiki, probiotiki ali postbiotiki, ki so lahko zagotovili visoko raven tveganja pri uporabi in dolgotrajnenja.

Drug način je razvoj zdravil, ki spodbujajo raztapljanje vnetja, ne pa zgolj onemogočajo njegovo uvajanje. Pro-reševanje lipidnih mediatorjev, kot so resolvini (E1, D1), korezin in lipotoksini, pridobljeni iz omega-3 maščobnih kislin, so pokazali izjemno učinkovitost pri živalskih modelih za reverzno vnetje maščobnega tkiva, prenos makrofagov proti fenotipu M2 in izboljšanje občutljivosti za insulin. Klinična preskušanja s sintetičnimi analogi resolvinov (npr. resolvin E1) pri ljudeh za vnetne bolezni. Če so uspešna, bi lahko ti agenti zagotovili sredstva za aktivno odpravo kroničnega vnetja pri vožnji sladkorne bolezni brez toksičnosti, povezane s široko citokinsko blokado. Nazadnje lahko vključitev protivnetnih strategij s konvencionalnimi zdravili za zniževanje glukoze prinese sinergične koristi.

Sklep

Povezava med debelostjo in sladkorno boleznijo tipa 2 je v veliki meri posledica kroničnega vnetja nizke stopnje, ki izhaja iz disfunkcionalnega adipoznega tkiva. To vnetno stanje ogroža insulinsko signalizacijo v mišicah, jetrih in maščevju s serinsko fosforilacijo beljakovin IRS, aktivacijo NF-κB in JNK ter NLRP3 inflammasome, ki jih poganja IL-1β, hkrati pa spodbuja beta-celično apoptozo in disfunkcijo. Med ključnimi molekularnimi akterji so TNF-α, IL-6, upor in glavni transkripcijski faktorji NF-κB in AP-1. Na srečo obstaja več terapevtskih avenij – od sprememb življenjskega sloga, ki zmanjšujejo adipozni stres tkiva do bioloških učinkov, ki neposredno nevtralizirajo vnetne citokine. Dokazi iz obsežnih preskušanj, kot so CANTOS, dokazujejo, da lahko zmanjšanje vnetja in kardiovaskularnih učinkov zmanjšata tveganje za pojav bolezni.