Uvod: Dvojna obremenitev hipertiroidizma in sladkorne bolezni pri zdravljenju ran

Ko hipertiroidizem in diabetes soobstajajo, ustvarjajo zakoreninjeno presnovno motnjo, ki dramatično poslabša sposobnost telesa za zdravljenje ran in boj proti okužbam. Hipertiroidizem poganja stanje hipermetabolizma, medtem ko diabetes mellitus – še posebej tipa 2 – zavira regulacijo glukoze, vaskularno celovitost in imunske funkcije. Skupaj ti pogoji motijo skoraj vsako fazo popravila ran, od začetnega vnetja do preoblikovanja tkiva. Ta članek raziskuje posebne mehanizme, s katerimi hipertiroidizem poslabša diabetično rano, posledično tveganje za okužbe, in strategije, ki temeljijo na dokazih za optimizacijo bolnikovih izidov. Kliniki morajo priznati, da upravljanje obeh pogojev hkrati ni neobvezno, ampak bistveno za preprečevanje kroničnih ran, amputacije in življenjsko nevarnih okužb. Prevalenca teh kompulzivnih pogojev narašča, s ščitničnimi disfunkcijami, ki vplivajo do 10-15% bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, zaradi česar ta križišče kritično klinično fokus območje.

Hipertiroidizem in sladkorna bolezen: patofiziološki intersekt

Presnovna prevožena vožnja se kaže z odpornostjo na insulin

Hipertiroidizem povečuje bazalno presnovno hitrost, povečuje porabo kisika in porabo energije za 30 do 60 % nad normalno. To stanje pospešuje promet beljakovin, lipidov in ogljikovih hidratov. Pri osebi s sladkorno boleznijo, ki se že sooča z okvarjenim signaliziranjem in porabo glukoze, lahko dodatni presnovni stres zaradi čezmernega delovanja ščitničnega hormona poslabša glikemični nadzor. Študije kažejo, da nezdravljen hipertiroidizem pri sladkornih bolnikih pogosto vodi do višjih ravni HbA1c – povprečno za 1,5–2 % – in pogostejše epizode hiperglikemije. Zvišana glukoza v krvi se nato ponovno hrani v ciklus oksidativnega stresa in vnetja, ki sta značilna za obe bolezni. Odziv jeter na ščitnični hormon – poveča glukoneogenezo in glikogenolizo – nadalje zavira diabetično bolezen, ki je sposobna uravnavati serumsko glukozo.

Disregulacija imunskega sistema

Ti citokini spodbujajo sistemsko vnetje, ki je posledica kroničnega vnetja sladkorne bolezni, ki je nižje stopnje, in zmanjšujejo izražanje receptorjev. Sladkorna bolezen dodatno ogroža funkcijo nevtrofilcev zaradi hiperglikemije in glikacije imunskih beljakovin, vključno z imunoglobulinskimi in komplementarnimi dejavniki. Skupaj te pomanjkljivosti pustijo bolnike ranljive za odložene ozdravitve in oportunistične okužbe. Populacija makrofagov kaže tudi spremenjeno polarizacijo, s prevlado predoblikovalnega učinka na mikofenolne celice, ki povzroča hipertiroidizem-6 (IL-6) in interlevkin-1 beta (IL-1β).

Za pregled delovanja ščitničnih hormonov na imunske celice glejte pregled delovanja ščitnično-imunskih interakcij[.

Vpliv na signalizacijo rastnega faktorja

Interferenca hipertiroidizma in sladkorne bolezni moti signalne poti rastnega faktorja, ki so nujne za popravilo ran. Pretirani hormoni vplivajo na izražanje žilnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), ki pogosto zmanjšuje razpoložljivost VEGF na mestih ran, hkrati pa ga povečuje v drugih tkivih. Diabetes hkrati vpliva na signale receptorjev VEGF prek naprednih glikacijskih končnih produktov (AGE), ki se kopičijo na endotelijskih celicah. Rastni faktor, pridobljen iz trombocitov (PDGF) in transformacija rastnega faktorja beta (TPGF-β), kaže tudi disregulirano izražanje v tem kombiniranem stanju, kar vodi v neustrezno zaposlovanje fibroblastov in gladkih mišičnih celic v ranice. Nizka raven inzuzulina podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1), pogosta pri slabo nadzorovani sladkorni bolezni, te sestavine, ker je IGF-1 ključni posrednik anabolnih učinkov hormonov ščitnice na popravilo tkiva.

Mehanizem slabokrvnega zdravljenja ran pri bolnikih z hipertiroidno diabetiko

Sinteza kolagena in zunajcelična matica

Optimizacija je odvisna od pravilnega odlaganja in navzkrižne povezave kolagena. Hipertiroidizem pospešuje kolagensko preobrazbo, vendar paradoksno moti ravnovesje med sintezo in razgradnjo. Presežek ščitničnega hormona stimulira matriks metaloproteinaze (MMP), zlasti MMP-1, MMP-2 in MMP-9, encime, ki razgrajujejo zunajcelično matrico. Hkrati zavira inhibitorje tkiv metaloproteinaz (TIMP), kar vodi do neoptiranega proteolitičnega okolja. Neto rezultat je rana, ki ne more doseči natezne moči, potrebne za zaprtje. Sladkorne spojine, ki jih povzroča neencimska glikacija kolagenskih vlaken, zaradi česar so togi in odporni na preoblikovanje. Glicinirani kolagen je bolj dovzeten za encimično razgradnjo, vendar manj sposoben za oblikovanje stabilnih navzkrižnih vezi z novo sintetiziranimi vlakni.

Angiogeneza in dovajanje kisika

Novo nastajanje krvnih žil (angiogeneza) je nujno za oskrbo zdravilnih tkiv s kisikom in hranili. Hipertiroidizem lahko paradoksno poveča angiogenezo v nekaterih tkivih, kot sta ščitnica sama in skeletna mišica, vendar sistemska vazodilatacija in povečana iztok srca, ki jo povzroča, ne vplivata na izboljšano perfuzijo ran. Pravzaprav lahko prekomerna presnovna potreba hipertiroidnih tkiv povzroči relativni primanjkljaj kisika na mestu rane zaradi iztekanja pretoka krvi od zdravilnih območij proti presnovno aktivnim organom. Sladkorna bolezen dodatno poslabša angiogenezo zaradi endotelijske disfunkcije, zmanjša biološko uporabnost dušikovega oksida in nenormalen signal rastnega faktorja. Hiperglikemija povzroči apoptozo endotelijskih celic in zmanjša preživetje novonastalnih kapilaracij. Kombinacija povzroči slabo vaskularizirano poškodbo, ki je dovzeta za hipoksijo in nekrozo. Transkutane meritve kisika pri bolnikih z obema pogojema pogosto razkrije vrednosti pod 30 mmHg v primerjavi z normalnimi vrednostmi 50-70 mmHg. Ta stopnja hipoksije v tkivih predvideva odpovedne rane in potrebo po reva

Oksidativni stres in vnetna diregulacija

Tako hipertiroidizem kot sladkorna bolezen neodvisno ustvarjajo visoke ravni reaktivnih vrst kisika (ROS). Hipertiroidizem povečuje delovanje mitohondrijske dihalne verige, proizvaja več superoksidnih anionov in vodikovega peroksida. Diabetična hiperglikemija poganja ROS proizvodnjo po več poteh, vključno s polioli in heksosaminskimi potmi, aktivacijo proteinske kinaze C in povečano glikolizo. Ko ROS preplavi antioksidantno obrambo, poškoduje celične membrane, beljakovine in DNK, kar sproži podaljšano vnetje. Škoduje na mitohondrijsko DNA, kar ovira proizvodnjo ATP in dodatno ogroža celično energijo, potrebno za popravilo ran.

Celična migracija in ponovna epithelializacija

Keratinociti in fibroblasti se morajo seliti v rano, da se ponovno pojavijo okvare. Hipertiroidizem spreminja znotrajcelične signalne kalcijeve receptorje in aktinsko citoskelonsko dinamiko, upočasnjuje gibljivost celic z moteno goriščno tvorbo adhezije. Hormon ščitnice neposredno vpliva tudi na proliferacijo keratinocitov z modulacijo ekspresije epidermalnih rastnih receptorjev in nadaljnjih signalnih poti MAKK. Sladkorna bolezen dodaja še eno pregrado: visoka glukoza zavira keratinocitne migracije z deregulacijo epidermalnih rastnih faktorjev in poveča proizvodnjo naprednih glikacijskih končnih produktov, ki navzkrižno povezujejo zunajcelične matrične proteine, kar ustvarja fizično oviro za gibanje celic. Skupni učinek je zapoznela ponovna epitelizacija, pušča rane daljše in povečuje tveganje okužbe. In vitro študija je pokazala, da je presežek hormona ščitnice v rani mikrookoljski zmanjšal proliferacijo dermalne fibroblastke za do 40 % in zmanjša fibroblast sposobnost za konvulacije.

Oslabljena odpornost na biofilm

Virusna biofilmska zdravila so glavna ovira za celjenje ran, hipertiroidizem in diabetes pa ustvarjata pogoje, ki podpirajo nastanek biofilmov. Hiperglikemija zagotavlja obilne substrate za rast bakterij, medtem ko oslabljen imunski očistek omogoča dozorevanje biofilmov. Pretirani hormon ščitnice lahko posredno vpliva na raven peptidov za zaščito ran, ki spreminjajo pH in zaščito gostitelja. Zvišana koncentracija laktata v hipertiroidnih tkivih zagotavlja ugodno okolje za bakterije, ki tvorijo biofilm, ki uporabljajo laktat kot vir ogljika. Diabetične rane, ki jih kolonizirajo bakterije, ki tvorijo biofilm, kot so ]Stafilococcus aureus in Pseudomonas aeruginosa, se zdravijo bistveno počasneje in bolniki s sočasnim hipertiroidizmom pogosto potrebujejo agresivno debridizacijo in dolgotrajno antibiotično terapijo. Biofilmikomikoline so tudi v koncentracijah 100-1000krat višje od tistih, ki so potrebne za uničevanje neionnih funkcijskih funkcij.

Za več o biofilmskih mehanizmih pri kroničnih ranah glej celovit pregled na biofilmih diabetičnih ran[.

Tveganje okužbe: popolna nevihta

hiperglikemija in imunska paraliza

Zvišana raven glukoze v krvi ovira delovanje levkocitov z več mehanizmi: zmanjšano fagocitozo, okvarjeno kemotaks in zmanjšano znotrajcelično ubijanje bakterij. Hiperglikemija zavira tudi komplementarni sistem – specifično opozonizacijo – zmanjšuje sposobnost nevtrofilcev, da prepoznajo in vežejo patogene. Pri hipertiroidizmu lahko metabolizem poveča potrebo po glukozi, vendar je sposobnost telesa, da jo izkoristi, pri sladkorni bolezni omili. Posledično oscilirajoča hiperglikemija poškoduje imunske celice, kar je še bolj pomanjkljivo kot trajna hiperglikemija. Poleg tega lahko ščitnični hormon sam zavre dihalni izbruh pri nevtrofilih z zaviranjem aktivnosti NADPH oksidaze, kar omejuje njihovo sposobnost za proizvodnjo superoksida in ubijanje patogenov. Skupaj ti primanjkljaji ustvarjajo možnost, da bakterije kolonizirajo in vdre. Imunska disfunkcija se razširi na adaptivno imunost, kot tudi z oslabljeno proliferacijo T-celiferenco in tvorbom pri bolnikih z obema pogojema.

Specifične okužbe: celulitis, absces in osteomielitis

Bolniki s hipertiroidizmom in sladkorno boleznijo so izpostavljeni povečanemu tveganju za okužbe mehkih tkiv, vključno s celulitisom in globokimi abscesi. Kombinacija slabe perfuzije (iz mikrožilnih bolezni) in oslabljenega imunskega nadzora omogočata hitro širjenje okužb, pri čemer celulitis pogosto presega vidni rob rane za 2-3 cm ali več. Osteomielitis je še posebej zaskrbljujoč pri diabetičnih razjedah stopal; hipertiroidizem lahko pospeši resorpcijo kosti prek receptorjev ščitničnega hormona na osteoklastih, kar lahko poslabša izid okužbe kosti. hormon ščitnice neposredno spodbuja osteoklast aktivnost z RANKL upregulacijo, poveča tveganje za uničenje kosti in oteži zdravljenje osteomielitisa.

Posledice sistemskih okužb

Okužbe ran pri hipertiroidnih-diabetičnih bolnikih predstavljajo tveganje, ki presega lokalno uničevanje tkiva. Sistemski vnetni odziv na okužbo lahko sproži nevihto ščitnice – življenjsko nevarno poslabšanje hipertiroidizma, za katerega je značilna zvišana telesna temperatura, tahikardija in spremenjeno duševno stanje. Thyroid neurje prinaša stopnjo smrtnosti 10-30% tudi z optimalnim zdravljenjem. Okužbe povzročena hiperglikemija še poslabša izide s spodbujanjem dodatne imunske disfunkcije in povečanjem oksidativnega stresa. Sepsa v tej populaciji pogosto predstavlja atipično, z otopelo zvišano telesno temperaturo odziv zaradi oslabljenega signaliziranja citokinov in minimalnih lokalizacijskih znakov, kar vodi do zapoznele diagnoze. Bolniki lahko razvijejo tudi hitro poslabšanje ledvične funkcije zaradi kombiniranih učinkov izgube volumna zaradi hipertiroidizma, z okužbo povzročene akutne poškodbe ledvic in diabetične nefropatije. Kliniki morajo imeti nizek prag za uvedbo antibiotikov širokega spektra in agresivno podporno oskrbo, kadar je okužba pri tej ranljivi populaciji sum.

Okužbe sečil in dihal

Čeprav so okužbe ran primarni poudarek, hipertiroidno-diabetični bolniki trpijo tudi zaradi povečane stopnje okužb sečil (UTI) in pljučnice. Hiperglikemija glikozilates uromodulin in poslabša obrambo mehurja, medtem ko lahko presežek ščitničnega hormona spremeni mukociliarni očistek v dihalnih poteh, zmanjša sposobnost za čiščenje dihalnih patogenov. Te okužbe lahko ustvarijo sistemske stresorje, ki dodatno deranže nadzor glukoze in celjenje ran. Pnevmonija zlasti lahko povzroči hudo hipoksijo, ki poslabša oksigenacijo tkiva rane in poslabša delovanje nevtrofilcev. UTI se lahko zaplete z naraščajočo okužbo, kar vodi v pielonefritis in bakteriemijo. Smernice priporočajo agresivno presejanje za te okužbe, saj lahko predstavljajo minimalne simptome v prisotnosti diabetične nevropatije ali spremenjene imunske odzive.

Strategije kliničnega upravljanja

Obnavljanje stanja Evtiroida

Temelj zmanjšanja tveganja za celjenje ran in okužbo v tej populaciji je doseganje in vzdrževanje stanja evtiroidov. Antitiroidna zdravila (methimazol, propiltiouracil), radioaktivna ablacija joda ali kirurška tiroidektomija morajo biti prednostno razvrščena. Hitra normalizacija ravni ščitničnega hormona je pokazala, da izboljša glikemično kontrolo v tednih, s povprečnim zmanjšanjem HbA1c za 0,5-1,5%, o katerem poročajo v kliničnih serijah. Vendar je potrebna previdnost: pri bolnikih z okuženimi ranami ali sepso je lahko prevelika počasna poprava za presnovo in tudi slabša celjenje ran zaradi zmanjšane sinteze beljakovin in zmanjšane imunske funkcije. Previdno titriranje z endokrinološkimi smernicami je nujno, pri čemer so testi delovanja ščitnice spremljani vsake 4-6 tednov med prilagajanjem odmerka. Pri bolnikih z okuženo rano ali sepso je hiter nadzor hipertiroidizma še posebej nujen zaradi tveganja burje ščitnice. Beta blokatorji (npr. propranol) zagotavljajo simptomatsko olajšanje adrenergičnih simptomov, medtem ko antitiroidno zdravljenje začne učinkovati, in lahko zmanjša bolečino in anksioznost.

Optimizacija glikemičnega nadzora

Zahteve po insulinu pri hipertiroidnih bolnikih so običajno 20-50% višje kot pri bolnikih z diabetičnimi motnjami, zato je treba pričakovati prilagoditev, saj je normaliza stanja ščitnice normalna, če se zaradi okužbe ali dehidracije poslabša delovanje ledvic. Zahteve po insulinu pri hipertiroidnih bolnikih so običajno 20-50% večje kot pri bolnikih z diabetiki, zato je treba pri bolnišničnih bolnikih z infuzijo in z bazalno bolusno terapijo, ki so v splošnem priporočljivi za hospitalizirane bolnike, vendar je individualizacija ključna, pri čemer se lahko pri bolnikih brez znatnejše kardiovaskularne bolezni ali tveganja za hipoglikemijo upoštevajo nižji razpon glukoze v krvi.

Napredna skrb za rane

Optimalna nekrotična tkiva in biofili, pri čemer je treba pogosto razkrojiti (ostro, encimsko ali avtolitično) in odstraniti nekrotično tkivo in biofilm, pri čemer je treba ostro razkrojiti, da se zagotovi obsežna biofilmska ali nekrotična obremenitev. Negativna terapija s tlačno rano lahko pospeši zapiranje z zmanjšanjem edema, stimulacijo granulativnega tkiva in odstranjevanjem eksudata in bakterijske obremenitve. Pripravki rastnega faktorja (npr. rastni faktor iz trombocitov, PDGF) so lahko koristni za diabetične razjede, vendar pa lahko potrebujejo višje odmerke ali pogostejšo uporabo pri hipertiroidnih bolnikih zaradi povečane razgradnje, ki jo povzroča MMP. Hiperbarična terapija s kisikom (HBOT) se lahko upošteva pri hipoksnih ranah s transkormalno kisikovo stopnjo pod 30 mmHg, če je hipertiroidno stanje lahko pri bolnikih s hipertiroidnim stanjem, ki lahko poslabšajo prve sestavine, hipertiroidne reakcije, ki jih povzročajo hipertiroidne reakcije, hiperaktivne tekočine in hiperplak, ki se lahko povečajo.

Preprečevanje in zdravljenje okužb

Virusi, ki se uporabljajo za zdravljenje okužb z virusom HIV, so lahko zelo pogosti, če se pojavijo pri ljudeh, ki so okuženi z virusom HIV.

Nutritivna podpora in metabolična optimizacija

Hipertiroidno-diabetični bolniki imajo zaradi hipermetabolizma povečane potrebe po kalorijah in beljakovinah, pri čemer so izdatki za energijo med mirovanjem povišani za 20–40 % nad normalno. Malnutricija je pogosta in zavlačuje celjenje ran. Izčrpno je treba oceniti hranilno vrednost, vključno s serumskim albuminom, prealbuminom (ki je lahko lažno povišan v hipertiroidizmu zaradi povečane sinteze jeter) in 25-hidroksivitamin D. Dopolnjevanje z beljakovinami (1,2–2,0 g/kg/dan), vitaminom C (500–1000 mg/dan), cinkom (40–50 mg elementarnega cinka/dan) in morda argininom ali glutaminom je lahko koristno za celjenje ran. Pomanjkanje vitamina D je pogosto v obeh stanjih, ki se pojavijo pri 50–70 % bolnikov, in ga je treba popraviti za vzdrževanje ravni nad 30 ng/ml. Bolniki morajo prejeti tudi ustrezne vitamine B-kompleksa, ki so bistvenega pomena za celično presnovo in so lahko osi hipertiroidnih stanj.

Za smernice za nego ran na podlagi dokazov glejte Vir rane [].

Multidisciplinarni timski pristop

Optimalno upravljanje hipertiroidno-diabetičnih bolnikov z ranami zahteva usklajeno multidisciplinarno ekipo. Ta ekipa mora vključevati endokrinologa za zdravljenje ščitnice in glikemike, podiatrista ali specialista za nego ran za lokalno zdravljenje in raztovarjanje ran, specialista za zdravljenje okužb z antibiotiki, vaskularnega kirurga za ocenjevanje in obvladovanje periferne arterijske bolezni, dietetika za prehransko podporo ter fizioterapevta za strategije mobilnosti in raztovarjanja. Redne skupinske konference zagotavljajo, da so obravnavani vsi vidiki oskrbe, in da načrti zdravljenja ostanejo usklajeni z razvojem bolnikovega stanja. Ekipa se mora usklajevati tudi s ponudniki primarne oskrbe, da se zagotovi dolgotrajno spremljanje, priključitev zdravil in preprečevanje ponovnega pojava. Izobraževanja bolnikov je enako pomembno, da se osredotočijo na dnevne preglede stopal, ustrezno obutev in zgodnje poročanje o morebitnih spremembah ran.

Primer primera: upravljanje diabetičnega ulcer pri hipertiroidnem bolniku

Peroralno zdravljenje, ki ga je opravil zdravnik, je bilo opravljeno v štirih tednih. MRI potrjuje osteomielitis metatarzalne glave.

Sklep

Interval hipertiroidizma in sladkorne bolezni ustvarja velik izziv za celjenje ran in nadzor nad okužbami. Od oslabljene sinteze kolagena in angiogeneze do imunske disfunkcije in obstojnosti biofilma so osnovni mehanizmi številni, prekrivajoči se in sinergistični. Kliniki morajo sprejeti multidisciplinarni pristop, ki vključuje endokrinologijo, podiatracijo, specialiste za nego ran, strokovnjake za infekcijske bolezni in prehransko podporo. Zgodnje prepoznavanje sinergistične škode, ki jo povzročata ti dve endokrini motnji, lahko prepreči uničujoče zaplete, kot so izguba udov, sepsa in smrt. Z obnovo evtiroidnega statusa, optimizacijo glikemičnega nadzora, izvajanjem naprednih strategij za nego ran in zagotavljanjem agresivnega obvladovanja okužb se lahko rezultati bistveno izboljšajo. Dokazi jasno kažejo, da bo obravnavanje enega pogoja brez drugega prineslo suboptimalne rezultate, saj se bosta dve presnovni deferenci med seboj okrepili. Prihodnje raziskave bi se morale osredotočiti na nove terapije, ki bodo hkrati usmerjene na presnovne poti, kot so dejavniki, ki zmanjšujejo oksida stresne učinke, hkrati pa spodbujajo in spodbujajo in spodbujajo delovanje in s spodbujanjem delovanja.