Razumevanje učinkov zdravila na lipidne profile

Razmerje med farmakološkimi zdravili in presnovo lipidov je temelj za obvladovanje srčno-žilnega tveganja. Lipidni profili, ki se običajno merijo kot skupni holesterol, holesterol lipoprotein nizke gostote (LDL), holesterol visoke gostote lipoprotein (HDL) in trigliceridi, služijo kot spremenljivi biomarkerji za aterosklerotično kardiovaskularno bolezen (ASCVD). Medtem ko so številna zdravila predpisana posebej za izboljšanje teh parametrov, lahko širok spekter zdravil, ki se uporabljajo za druge pogoje nenamerno spremeni ravni lipidov, bodisi koristno ali negativno. Kliniki morajo prepoznati te učinke za optimizacijo bolnikovih izidov in se izogniti nenamernemu povečanju tveganja za bolezni srca.

Zdravila, ki so predpisana za zdravljenje lipidov

Statini: prvolizni LDL znižanje

Statini ali zaviralci HMG-CoA reduktaze so najpogosteje uporabljeni zaviralci zniževanja lipidov. Z zaviranjem stopnje, ki omejuje hitrost sinteze holesterola v jetrih, statini nadgrajujejo izražanje LDL receptorjev, kar vodi do povečanega očistka LDL delcev iz obtoka. Otožna klinična preskušanja so pokazala, da statini znižujejo LDL holesterol za 30 do 50 %, odvisno od jakosti in odmerka, z ustreznim zmanjšanjem dogodkov ASCVD, kot sta miokardni infarkt in ishemična kap. Pogosta zdravila v tej skupini vključujejo atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin in pravastatin.

Poleg znižanja holesterola imajo statini pleiotropne učinke, vključno z izboljšano endotelijsko funkcijo, zmanjšanim vnetjem žil in stabilizacijo aterosklerotičnih plakov. Vendar pa niso brez neželenih učinkov: mišični simptomi (mialgija, rabdomioliza v redkih primerih), zvišanje transaminaz in majhno povečanje tveganja za novonastale sladkorne bolezni so dokumentirani. Kljub tem pomislekom pa neto koristi zdravljenja s statini pri sekundarni preventivi in primarni preventivi z visokim tveganjem ostajajo velike v skladu s smernicami iz Ameriškega združenja za srce.

Ezetimib: Dopolnilni zaviralec holesterolske absorpcije

Ezetimib zmanjša absorpcijo holesterola v črevesju z zaviranjem beljakovine Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), izražene na enterocitih. Pogosto se dodaja statinski terapiji za bolnike, ki ne dosežejo ciljev LDL ali zahtevajo dodatno zmanjšanje brez stopnjevanja odmerka statina. V preskušanju IMPROVE-IT je bilo potrjeno, da je dodajanje ezetimiba simvastatinu dodatno zmanjšalo večje kardiovaskularne dogodke za 6,4 % v primerjavi s simvastatinom samim, zlasti pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu. Ezetimibe ima ugoden varnostni profil z minimalnimi sistemskimi stranskimi učinki, zaradi česar je dragoceno orodje pri kombiniranem upravljanju lipidov.

Zaviralci PCSK9: Injicirani biološki dejavniki

Monoklonska protitelesa, kot sta evolokumab in alirokumab, usmerjena v proproteinsko konvertazo subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9), beljakovina, ki razgrajuje LDL receptorje. Z zaviranjem PCSK9 so ta zdravila znatno povečala razpoložljivost receptorjev, kar je povzročilo dramatično znižanje LDL za 50–60 %, če so bila dodana maksimalni terapiji s statini. Klinična preskušanja izidov, vključno s FOURIER in ODYSSEY, so pokazala pomembno zmanjšanje kardiovaskularne smrti, miokardnega infarkta in možganske kapi. Njihova visoka cena in in injekcija lahko omeji uporabo pri bolnikih z družinsko hiperholesterolemijo, je bila vzpostavljena ASCVD, ki ne more doseči ciljev LDL, ali tiste s statinsko intoleranco.

Fibrati: Predvsem trigliceridni agenti

Fibrates (npr. fenofibrat, gemfibrozil) aktivira peroksisomski proliferator aktiviran receptor alfa (PPAR-α), poveča lipolizo in zmanjša sintezo jetrnih trigliceridov. Najbolj učinkoviti so pri bolnikih s hudo hipertrigliceridemijo (>500 mg/dl) za preprečevanje pankreatitisa in tudi zmerno zvišajo HDL holesterol. Študije FIELD in ACCORD-Lipid so pokazale, da fenofibrat zmanjša srčnožilne dogodke pri bolnikih z visokimi trigliceridi in nizkimi HDL, vendar je skupna korist pri mešani dislipidemiji manj izrazita kot pri statinih. Potrebna je previdnost glede interakcij z zdravili, zlasti z gemfibrozilom in statinimi, ki povečajo tveganje za miopatijo.

Niacin: vloga za odstavitev

Niacin (nikotinska kislina) zviša HDL holesterol in znižuje trigliceride in LDL preko več mehanizmov, vključno z zaviranjem sproščanja prostih maščobnih kislin iz maščobnega tkiva. Vendar pa se je njegova uporaba zmanjšala po obsežnih preskušanjih izida (AIM-HIGH, HPS2-THRIVE) ni pokazala aditivnih kardiovaskularnih koristi, če so dodani terapiji s statini, kljub ugodnim spremembam lipidov. Niacin povzroča tudi moteče zardevanje (posredovano s prostaglandinom) in lahko pride do hepatotoksičnosti ali intolerance za glukozo. Formuli s podaljšanim sproščanjem blažita splakovanje, vendar ne odpravljata tveganja. Trenutno je niacin rezerviran za omejene primere, kjer so druga zdravila nezadostna.

Zamrzovalniki žolčnih kislin

Te smole (holestiram, holesevelam, holestipol) vežejo žolčne kisline v črevesju, preprečujejo njihovo reabsorpcijo in spodbujajo pretvorbo holesterola v žolčne kisline v jetrih. Znižujejo LDL za 10–20 %, vendar lahko povečajo trigliceride. Njihova uporaba je omejena z gastrointestinalnimi stranskimi učinki (napenjanje, zaprtje) in motnje pri absorpciji drugih zdravil. Colesevelam je bolj tolerančen in tudi izboljša glikemični nadzor pri sladkorni bolezni tipa 2, kar ji daje nišo vlogo.

Nelipidna zdravila, ki vplivajo na lipidne profile

Blokirne celice beta

Antiadrenergični antagonisti beta so bistveni za zdravljenje hipertenzije, angine pektoris, srčnega popuščanja in po miokardnem infarktu. Vendar pa lahko nekateri zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zlasti starejši, neselektivni učinkovini, kot sta propranolol in atenolol, povečajo trigliceride za 20–30 % in zmanjšajo holesterol HDL za 5–10 %. Mehanizmi naj bi vključevali zmanjšano aktivnost lipoproteinov lipaze in adrenergično blokado alfa-2, ki povečuje izločanje lipoproteina (VLDL) zelo nizke gostote. Vazodilatativni zaviralci beta (karvedilol, nebivolol) imajo bolj nevtralen ali ugoden lipidni profil, zaradi česar so ti prednostni pri bolnikih z dislipidemijo ali presnovnim sindromom. Kljub tem učinkom, kardioprotektivne koristi antagonistov beta-a v ustreznih populacijah odtehtajo diregulacijo lipidov, če se izvaja spremljanje lipidov.

Diuretika

Tiazidi lahko povečajo skupni holesterol, LDL in trigliceride, ki se pogosto uporabljajo za hipertenzijo, imajo dobro dokumentirane učinke na serumske lipide. Tiazidi lahko kratkoročno povečajo skupni holesterol, LDL in trigliceride za približno 5–10 %, čeprav te spremembe pogosto oslabijo s podaljšanim zdravljenjem. Mehanizem ni jasen, vendar lahko vključuje zmanjšanje volumna, kar vodi v povečano mobilizacijo lipidov. Diuretiki, kot je furosemid, imajo manj izrazit lipidne učinke. Klinični pomen je skromen, vendar morajo zdravniki upoštevati te spremembe pri predpisovanju diuretikov bolnikom z obstoječimi motnjami lipidov ali velikim kardiovaskularnim tveganjem. Združevanje nizkih odmerkov tiazidov z drugimi zdravili, kot so zaviralci ACE ali zaviralci kalcijevih kanalčkov, lahko zmanjša presnovni učinek.

Kortikosteroidi

Glukokortikoidi (prednizon, deksametazon) imajo kompleksne učinke na presnovo lipidov. Zvišujejo izločanje VLDL jeter, aktivirajo lipolizo in prerazporedijo maščobno tkivo, kar vodi do zvišanja celokupnega holesterola, trigliceridov in LDL, medtem ko pogosto zmanjšujejo HDL. Te spremembe se še posebej nanašajo na kronična stanja, ki zahtevajo dolgotrajno uporabo steroidov, kot so avtoimunske bolezni ali imunosupresija po presaditvi. Opaženi so od odmerka odvisni učinki; odmerjanje izmenično in režimi varčevanja s steroidi lahko zmanjšajo perturbacijo lipidov. Izhodiščne in periodične lipidne plošče so priporočljive za bolnike, ki se zdravijo z dolgotrajnim zdravljenjem s kortikosteroidi.

Protiretrovirusna zdravila (ART)

Pri zdravljenju HIV so nekatera protiretrovirusna zdravila, zlasti starejši zaviralci proteaz (s ritonavirjem okrepljen lopinavir, indinavir) in nekateri nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (stavudin, didanozin), povezana z dislipidemijo – povišanimi trigliceridi, LDL in nizkimi zaviralci HDL. Integrase-set transfer (dolutegravir, bictegravir) imajo bolj nevtralne lipidne profile. Sodobni režimi ART zmanjšujejo te učinke, vendar je spremljanje nujno, ker HIV sam povečuje srčnožilno tveganje. National Heart, Lung in Blood Institute priporoča rutinsko oceno lipidov pri bolnikih s HIV.

Psihotropna zdravila

Antipsihotiki, posebno atipični dejavniki, kot so olanzapin, klozapin in kvetiapin, so znani po povzročanju povečanja telesne mase, odpornost na insulin in znatno povečanje lipidov – zlasti trigliceridi in LDL, medtem ko znižuje HDL. Mehanizmi vključujejo histaminske H1 receptorje, serotoninske 5-HT2C blokade in spremenjen simpatični izliv. Presnovni učinek se lahko pojavi v nekaj tednih. Izhodiščni in periodični nadzor lipidov na tešče je standard za oskrbo za bolnike na teh zdravilih. Prehod na sredstva z manjšim presnovnim tveganjem (aripiprazol, ziprasidon) se lahko šteje, ko se razvije dislipidemija.

Stabilizatorji razpoloženja, kot sta litij in valproat, imajo minimalne neposredne lipidne učinke, medtem ko so nekateri antidepresivi (npr. selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina) pri nekaterih bolnikih na splošno nevtralni ali lahko zaradi izgube telesne mase nekoliko izboljšajo lipidne profile.

Mehanizmi sprememb lipidov, ki jih povzročajo zdravila

Razumevanje osnovnih mehanizmov pomaga predvideti in obvladovati te učinke. Ključne poti vključujejo:

  • Alterirana sinteza jetrnih lipidov: Na primer kortikosteroidi upregulirajo acetil-CoA karboksilazo in sintazo maščobnih kislin, kar povečuje nastajanje trigliceridov.
  • modulacija lipoproteinske lipaze (LPL): Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta zavirajo LPL in zmanjšujejo očistek lipoproteinov, bogatih s trigliceridi.
  • Spremembe pri ekspresiji LDL receptorjev: Statini upregulirajo receptorje za očistek; kortikosteroidi jih znižujejo, povečujejo LDL.
  • Insulinska odpornost in hiperglikemija: Zdravila, ki poslabšajo delovanje insulina (glukokortikoidi, atipični antipsihotiki), pogosto povzročijo čezmerno izločanje VLDL iz jeter.
  • Neposredne motnje presnove lipidov: Retinoidi, kot je izotretinoin, povzročijo reverzibilno povečanje trigliceridov z zaviranjem očistka.

Vpliv na tveganje za srčno bolezen: celovit pogled

LDL holesterol: primarni gonilnik

Vsako 1 mmol/l (približno 38,7 mg/dl) znižanje LDL holesterola korelira z 20–25 % zmanjšanjem tveganja za večje srčnožilne dogodke, kot so ga ugotovili z metaanalizo preskušanj statinov. Zdravila, ki zvišajo LDL (kortikosteroidi, nekateri diuretiki), lahko izravnajo koristi drugih zaščitnih terapij. Nasprotno, zaviralci PCSK9 in statini z visoko intenziteto povzročijo znižanje LDL, ki se odraža v znatnem zmanjšanju tveganja, tudi pri bolnikih, ki so dosegli nizko izhodiščno LDL.

Trigliceridi: Samostojen dejavnik tveganja

Zvišani trigliceridi (≥150 mg/dl) so povezani s povečanim tveganjem za ASCVD, zlasti v kombinaciji z nizko HDL ali visoko gostoto LDL. Fibrates, niacin in visoke odmerke omega-3 maščobnih kislin nižje trigliceridov; vendar pa lahko zdravila, kot so beta blokatorji, atipični antipsihotiki in kortikosteroidi jih povzdignejo. Framingham Heart Študija in Copenhagen Splošna študija populacije so potrdili, da zelo visoke trigliceride (≥500 mg/dl) poveča tveganje za pankreatitis in kardiovaskularne dogodke. Odločitve o zdravljenju ne smejo upoštevati samo številčne vrednosti, ampak tudi splošni aterogene lipidne profil.

HDL holesterol: Zaščitni lipoprotein

HDL posreduje reverzni holesterol transport, antioksidacijo in protivnetne učinke. Zdravila, ki nižje HDL (beta blokatorji, anaboličnih steroidov, progestinov) lahko teoretično zmanjša srčnožilno zaščito. Vendar pa dvig HDL z niacin ali fibrati ni dosledno preveden v izboljšane rezultate v zadnjih preskušanjih, kar kaže, da HDL kakovost in funkcijo je več kot količina. Nizka HDL pogosto signalizira presnovne bolezni in bi morala takoj oceniti način življenja in učinke zdravil.

Posebne populacije z večjim tveganjem

Bolniki z diabetesom

Diabetes je močan dejavnik tveganja za ASCVD, in ti bolniki imajo pogosto značilno dislipidemijo: zvišane trigliceride, nizke HDL in majhne goste LDL. Zdravila, ki poslabšajo hiperglikemijo ali lipide – kot so kortikosteroidi, tiazidni diuretiki (v visokih odmerkih) in nekatere antipsihotike druge generacije – lahko pospešijo srčnožilne bolezni. Preferencialna uporaba zdravil z nevtralnimi ali ugodnimi lipidnimi učinki (npr. zaviralci SGLT2, agonisti receptorjev GLP-1 za nadzor glukoze; karcililol za hipertenzijo) je priporočljiva. American Diabetes Association poudarja spremljanje lipidov vsake 3–12 mesecev, odvisno od stabilnosti in sprememb zdravljenja.

Bolniki s kronično boleznijo ledvic

Kronična ledvična bolezen (CKD) je povezana s spremembo presnove lipidov in povečanim kardiovaskularnim tveganjem. Statini zmanjšujejo dogodke pri nedializi CKD, vendar nekatera zdravila, kot so diuretiki visoke doze zanke, lahko poslabšajo lipidne profile. Fibrate se uporabljajo previdno pri CKD zaradi povečanega tveganja toksičnosti. Lipidne spremembe, opažene pri CKD (npr. povišane trigliceride, zmanjšano HDL) lahko poslabšajo z nekaterimi zdravili, kar upravičuje skrbno izbiro in prilagoditev odmerka na podlagi ledvične funkcije.

Bolniki s presnovnim sindromom

Metabolični sindrom – ki ga je zaznamovala abdominalna debelost, odpornost proti insulinu, zvišan krvni tlak in dislipidemija – predstavlja zelo tvegano stanje. Številna zdravila za svoje sestavine (hipertenzivnih, antipsihotiki, kortikosteroidi) lahko še dodatno deranžira lipide. Celosten pristop, ki poudarja modifikacijo življenjskega sloga (diet, vadba, hujšanje) je osnovan, sledi farmakoterapija, ki zmanjšuje presnovno škodo. Na primer, uporaba kardilola namesto atenolola za hipertenzijo, ali metformin in zaviralci SGLT2 nad sulfonilurea za sladkorno bolezen, lahko ohrani lipidno ravnovesje.

Strategije spremljanja in upravljanja

Izhodiščne in nadaljnje lipidne plošče

Vsak bolnik, ki uvede zdravilo, znano, da vpliva na presnovo lipidov, mora imeti izhodiščno lipidno ploščo (skupni holesterol, LDL, HDL, trigliceridi). Za zdravila z zmernimi učinki, je ponovno testiranje na 3–6 mesecev razumno; za močna ali hitro učinkovanje zdravil (antipsihotiki, visoki odmerki kortikosteroidov), ponoviti na 4–8 tednov. FDA oznake za številna zdravila priporočajo periodično spremljanje. Persistentna dislipidemija mora takoj upoštevati modifikacijo zdravila ali dodatek zdravljenja z zniževanjem lipidov.

Intervencije življenjskega sloga kot prva line obramba

Pred prilagoditvijo zdravil, okrepiti srčne-zdrave navade: sredozemska prehrana bogata z omega-3 maščobne kisline, topnih vlaken in rastlinskih sterolov; vsaj 150 minut zmerne intenzitete aerobne vadbe na teden; prenehanje kajenja; in zmerno uživanje alkohola. Ti ukrepi lahko preprečijo blage spremembe lipidov, ki jih povzročajo droge. Na primer, hujšanje in vadba izboljšati dislipidemijo, povezano z beta blokatorji ali antipsihotiki.

Farmakološke strategije za kompenzirajočo dislipidemijo

Kadar so ukrepi za način življenja nezadostni in se zdravila, ki kršijo, ne da spremeniti, razmislite o dodajanju sredstva za zniževanje lipidov:

  • Za zvišan LDL (>160 mg/dl[]) na zdravljenju z zdravili: statin nizke do zmerne gostote (atorvastatin 10–20 mg, rosuvastatin 5–10 mg).
  • Za povišane trigliceride (>500 mg/dL[]): Fibrat (fenofibrat) ali maščobne kisline z visokim odmerkom omega-3 (4 g/dan ikozapent etil).
  • Za nizko HDL (<40 mg/dL]): Fokus na trigliceride in način življenja; niacin je zaradi neželenih izidov v preskušanjih redko prvi izbor.

Sprememba ali zmanjšanje odmerka zdravila

Ko je mogoče, nadomesti bolj metabolično nevtralno sredstvo. Na primer:

  • Atenolol zamenjajte z karbiralilolom ali nebivololom za hipertenzijo.
  • Namesto večjih odmerkov uporabite hidroklorotiazid v majhnih odmerkih (12,5–25 mg) ali pa se z lipidi preklopite na klortalidon.
  • Pri psihotičnih motnjah razmislite o aripiprazolu ali lurasidonu namesto olanzapina ali klozapina.
  • Pri HIV imajo prednost zaviralci integraze pred okrepljenimi zaviralci proteaz.

Vsaka sprememba mora biti uravnotežena z učinkovitostjo za primarno indikacijo. Skupno odločanje s pacientom in svetovalni specialisti (psihiatrija, nalezljiva bolezen) je lahko potrebno.

Klinični biseri in jame

  • Ne ukinjajte kardioprotektivnih zdravil samo zaradi blagih sprememb lipidov. Na primer, beta blokatorji pri bolnikih po MI zmanjšajo smrtnost za 20–30 %, kar močno prevlada nad povečanjem majhnih trigliceridov.
  • Priznajte, da so lahko z zdravilom povzročeni lipidni učinki reverzibilni. Po prenehanju uporabe užalilnega sredstva se lipidi običajno vrnejo na izhodiščno vrednost v nekaj tednih.
  • Poskrbeti za nenapenjanje lipidnih plošč za začetno presejanje. Nenapenjanje LDL in HDL sta razumno točna; huda hipertrigliceridemija se v večini primerov odkrije tudi brez postenja.
  • Drug interakcije so ključnega pomena: Fibrati (zlasti gemfibrozil) + statini povečajo miopatijo; holestiramin veže druga zdravila (zmanjšanje razmika med absorpcijami 2 uri).
  • Uporabite apolipoprotein B ali ne-HDL holesterol[ kot sekundarne tarče, ko so trigliceridi povišani, saj ti bolje zajamejo aterogene obremenitve delcev.

Prihodnja navodila in nastajajoče terapije

Novejši agenti, kot so bempedojska kislina (zaviralec ATP citrata liaze) nižje LDL z minimalnimi mišičnimi stranskimi učinki in so že v uporabi kot dodatno zdravljenje. Inclisiran, majhen moteči RNK, ki zavira sintezo PCSK9 ponuja dvakrat letno odmerjanje za zmanjšanje LDL. Ta zdravila lahko dodatno zmanjša odvisnost od zdravil, ki so znana za povzroča lipidne motnje. Poleg tega razumevanje genetskih determinant lipidov odziv na zdravila (farmakogenomika) bo omogočilo personalizirane strategije za ublažitev. Za zdaj, klinični budnost ostaja temelj upravljanja sprememb lipidov, ki jih povzročajo droge.

Sklep

Veliko število zdravil – tako zniževanje lipidov kot nelipid – ima možnost, da spremenijo lipidne profile in s tem vplivajo na tveganje za bolezni srca. Statini, ezetimibe, zaviralci PCSK9, fibrati in sekantini žolčnih kislin so namerno predpisani za izboljšanje lipidnih parametrov in zmanjšanje ASCVD. Nasprotno, beta blokatorji, diuretiki, kortikosteroidi, protiretrovirusna zdravila in psihotropna zdravila lahko povzročijo neželeno dislipidemijo, dvig trigliceridov, LDL, ali znižanje HDL. Neto učinek na srčnožilno tveganje je odvisen od indikacije, osnovnih lipidnih vrednosti, odmerek, in bolnikovega splošnega profila tveganja. Redno spremljanje, optimizacija življenjskega sloga, premišljena izbira zdravil in uporaba lipidov, kadar je to potrebno, lahko ublaži škodljive učinke, hkrati pa ohranja terapevtske koristi. Z vključevanjem teh načel lahko klinični delavci zaščitijo svoje bolnike pred izogljivimi poškodbami srca in dosežejo boljše dolgoročne rezultate.

Za nadaljnje branje glej 2018 AHA/ACC Smernico za holesterol in celovit pregled motenj lipidov, ki jih povzročajo zdravila[.