Kaj pomeni presajanje otočnih celic za sladkorne bolezni

Diabetes mellitus prizadene več kot 500 milijonov posameznikov po vsem svetu, pri čemer diabetes tipa 1 predstavlja avtoimunsko uničenje pankreatičnih beta celic, ki prisili bolnike v vseživljenjsko odvisnost od insulina. Kljub napredku pri analogih insulina in stalni tehnologiji za spremljanje glukoze, ohranjanje stabilne glukoze v krvi ostaja stalen izziv za mnoge bolnike. Ta boj neposredno povečuje tveganje za zaplete, vključno z retinopatijo, nefropatijo, nevropatijo in kardiovaskularnimi boleznimi. Za skrbno izbrane bolnike, presaditev otočkov ponuja način za obnovitev naravne proizvodnje insulina in potencialno zmanjšanje teh dolgotrajnih zapletov. Ta članek preučuje, kako presaditev celic vpliva na zaplete, povezane s sladkorno boleznijo, in raziskuje trenutno stanje tega razvijajočega se pristopa zdravljenja.

Razumevanje transplantacije otočnih celic

Transplantacija otočnih celic je celična nadomestna terapija, namenjena bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 1, ki imajo hudo hipoglikemijo ali nestabilno urejenost glukoze kljub optimalnemu zdravljenju. Postopek vključuje izoliranje otočkov Langerhanov iz trebušne slinavke umrlega darovalca organov. Te celične skupine, ki vsebujejo beta celice, ki proizvajajo insulin, se očistijo in nato vstavijo v prejemnikova jetra skozi portalno veno. Ko otočki vstavijo in vzpostavijo oskrbo s krvjo, začnejo izdelovati insulin kot odziv na ravni glukoze v krvi, ki replicira naravni mehanizem povratnega učinka telesa.

Postopek infundiranja običajno traja eno do dve uri in se izvaja v okviru lokalne ali splošne anestezije. Za razliko od celotne presaditve trebušne slinavke, presaditev otočkov ne zahteva večjih trebušnih operacij, ker se celice infundirajo neposredno v jetra. Vendar pa morajo prejemniki jemati vseživljenjska imunosupresivna zdravila za preprečevanje zavrnitve celic darovalcev. Zgodovinsko gledano je bila presaditev otočkov rezervirana za bolnike s hudo hipoglikemijo nezavedanja, ki niso mogli doseči stabilnih krvnih sladkorjev s standardno inzulinsko terapijo. Z izboljšanjem imunosupresivnih protokolov in tehnik izolacije otočkov je postopek postal bolj zanesljiv in je zdaj na voljo širši populaciji odraslih s sladkorno boleznijo tipa 1 v specializiranih transplantacijskih centrih po vsem svetu.

Register sodelujočih presajenih otokov, ki spremlja rezultate iz centrov po Severni Ameriki, Evropi in Avstraliji, je dokumentiral pomembne izboljšave v preživetju presadka in kliničnih izidih v zadnjih dveh desetletjih. Glede na podatke iz registrov se je stopnja neodvisnosti insulina po letu po presaditvi izboljšala s približno 40 % v začetku 2000 na več kot 60 % v zadnjih letih, kar kaže na napredek pri izolaciji otočkov, prečiščevanju in obvladovanju imunosupresije.

Osnovne koristi transplantacije otoških celic

Primarni cilj presaditve otočnih celic je izboljšati glikemični nadzor in zmanjšati breme obvladovanja sladkorne bolezni. Več kliničnih preskušanj in študij registrov je dokumentiralo več ključnih koristi, ki neposredno vplivajo na izid bolnikov in kakovost življenja.

Glicemični nadzor in presnovna stabilnost

Bolniki, ki prejemajo funkcionalni otoček, običajno dosežejo skoraj normalne ravni hemoglobina A1c pod 7,0 % brez skrajnih nihanj glukoze, opaženih pri eksogeni terapiji z insulinom. Stalni podatki o spremljanju glukoze dosledno kažejo več časa, ki ga preživijo v ciljnem območju glukoze od 70 do 180 mg/dl, skupaj z znatno zmanjšano variabilnostjo glukoze. Ta stabilnost je še posebej pomembna, ker je variabilnost glukoze sama povezana z oksidativnim stresom in endotelijsko okvaro, neodvisno od povprečnih ravni glukoze. Obnavljanje endogenega izločanja insulina tudi izboljša presnovo glukoze v jetrih in zmanjša tveganje za hiperglikemijo in hipoglikemijo.

Zmanjšanje potreb po insulinu

V prvem letu po presaditvi 50 do 70% prejemnikov doseže popolno neodvisnost od insulina, kar pomeni, da ne potrebujejo eksogenega insulina za vzdrževanje ciljnih ravni glukoze v krvi. Sčasoma lahko nekateri bolniki ponovno potrebujejo majhne odmerke insulina, vendar so splošne potrebe po insulinu dramatično zmanjšane v primerjavi z ravnmi pred presaditvijo. Pri bolnikih, ki po presaditvi potrebujejo nekaj insulina, so odmerki običajno veliko nižji in lažje obvladljivi, pogosto zahtevajo le bazalni insulin, ne da bi bilo treba izračunati kompleksne bolusne izračune. To zmanjšanje bremena insulina predstavlja pomembno izboljšanje dnevnega upravljanja sladkorne bolezni.

Izločanje hude hipoglikemije

Ker presajeni otočki izločajo insulin samo kot odgovor na naraščajoče ravni glukoze, je tveganje za hude hipoglikemične dogodke bistveno zmanjšano. Klinične študije dosledno poročajo 90% ali večje zmanjšanje hudih epizod hipoglikemije po uspešni presaditvi otočkov. Za bolnike, ki so prej doživeli hipoglikemijo nevednost, obnovitev sposobnosti za zaznavanje in odziv na nizko glukozo v krvi je ena od najpomembnejših koristi. To izboljšanje zavesti o hipoglikemiji je verjetno posledica obnovljenih protiregulativnih hormonov odzivov in zmanjšanje splošne variabilnosti glikemije, ki omogoča bolnikom, da ponovno vzpostavi zaščitne avtonomne opozorilne znake.

Kakovost življenja

Bolniki pogosto poročajo o odsotnosti stalnega štetja ogljikovih hidratov, manj pregledov glukoze in zmanjšanega strahu pred hipoglikemijo po uspešni presaditvi. Mnogi se lahko vrnejo k običajnim vsakodnevnim dejavnostim, vadba brez stalnega spremljanja in uživajo večjo prožnost prehrane. Standardizirane ocene kakovosti življenja z uporabo validiranih instrumentov, kot sta vprašalnik o kakovosti življenja sladkorne bolezni in zdravstvena raziskava SF-36, kažejo pomembne izboljšave v fizičnem delovanju, duševnem zdravju in splošnem dobrem počutju po presaditvi. Psihološko olajšanje zaradi stalnega nadzora, ki je potrebno za intenzivno zdravljenje z insulinom, ni mogoče precenjevati za mnoge prejemnike.

Vpliv na specifične zaplete sladkorne bolezni

Poleg vsakodnevnega nadzora glukoze, je bistveno vprašanje, ali lahko presaditev otočkov upočasni, ustavi ali obrne dolgoročne zaplete sladkorne bolezni. Opazovalne študije in dolgoročni podatki o spremljanju kažejo, da trajno normoglikemijo po presaditvi prinaša zaščitne učinke na končne organe. Vendar pa je korist najbolj izrazita, ko presaditev opravi pred nepopravljivo strukturno škodo.

Retinopatija in ohranjevanje vida

Diabetična retinopatija ostaja vodilni vzrok za slepoto med odraslimi po vsem svetu. Kronična hiperglikemija poškoduje mikrovaskulaturo mrežnice, kar vodi do kapilarnega puščanja, ishemije in nenormalne neovaskularizacije, ki lahko povzroči vitre krvavitve in tranzicijski odstop mrežnice. Po uspešni presaditvi iztokov bolniki s stabilno glikemično kontrolo kažejo stabilizacijo retinopatije in v nekaterih primerih regresijo prejšnjih neproliferativnih lezij. Študija 2022, objavljena v Zdravljenje z diabetes[] je ugotovila, da bolniki, ki so ostali brez insulina vsaj pet let, niso imeli 50 % manjšega tveganja za napredovanje v proliferativno retinopatijo v primerjavi z ustreznimi kontrolami na intenzivni terapiji z insulinom. Vendar pa napredna proliferativna retinopatija ali makularni edem, ki je prisoten pred presaditvijo, morda ne bo povsem spremenil, kar bo poudarilo pomen zgodnjega intervencije, preden se pojavi ire retinopatije.

Nefropatija in ohranjanje ledvične funkcije

Diabetična nefropatija je značilna za zgoščevanje glomerulne kletne membrane, povečanje mezangialne sluznice in morebitno glomerulosklerozo, ki vodi do progresivne izgube delovanja ledvic. Hiperglikemija te spremembe vodi skozi oksidativni stres, aktivacijo sistema renin- angiotenzin in kopičenje napredovalih končnih produktov glikacije. Dokazano je bilo, da presajanje otočja, ki obnovi skoraj normalne ravni glukoze, zmanjša albuminurijo in upočasni zmanjšanje ocenjene hitrosti glomerulne filtracije. V multicentričnem evropskem preskušanju so bolniki s kronično ledvično boleznijo stopnje 1 do 2 ohranili stabilno eGFR do 10 let po presaditvi, medtem ko je kontrolna skupina s podobnimi izhodiščnimi značilnostmi doživela progresivno zmanjšanje. Tisti z uveljavljeno makroalbuminurijo ob izhodišču so opazili zmanjšanje izločanja beljakovin, kar kaže, da se lahko ledvice delno povrnejo, če se odstrani strupeno glikemično okolje.

Nevropatija in avtonomna funkcija

Periferna nevropatija povzroča bolečino, otrplost in razjede stopal, medtem ko avtonomna nevropatija vpliva na regulacijo srčnega utripa, gastrointestinalno gibljivost in nadzor krvnega tlaka. Dokazi za razveljavitev nevropatije po presaditvi otočkov so mešani, vendar spodbudni. Več študij je poročalo o izboljšanju hitrosti živčne prevodnosti in kvantitativnih senzoričnih testov pri bolnikih z blago do zmerno nevropatijo. Natančneje, avtonomni simptomi, kot sta gastropareza in ortostatska hipotenzija, se lahko izboljšajo z obnovljeno glikemično stabilnostjo. Analiza 2019 iz kanadske multicentrične transplantacije Otoka Cohort je pokazala, da so bolniki s hudo avtonomno nevropatijo v času presaditve imeli zmanjšano smrtnost po presaditvi, verjetno zaradi manjšega števila hipoglikemičnih epizod in boljšega splošnega presnovnega zdravja. Za periferno nevropatijo dokazi kažejo, da je lahko napredna senzorična izguba nepopravljiva, lahko napredovanje okvare živcev ustavi, in se lahko pri bolnikih, ki vzdržujejo odlično glikemično regeneracijo, za več let po presaditvi.

Srčnožilno tveganje in rezultati

Diabetes dramatično povečuje tveganje za koronarno arterijsko bolezen, kap in periferno žilno bolezen. Dober glikemični nadzor s kakršnim koli načinom zmanjšuje srčnožilno tveganje, vendar presaditev otočkov lahko ponudi dodatne koristi z izboljšanjem lipidnih profilov in vnetnih označevalcev. Nekatere študije poročajo o višjih HDL holesterola in nižjih trigliceridih po presaditvi. Poleg tega izogibanje visokim odmerkom eksogenim insulinom zmanjšuje tveganje lipohipertrofije in protivnetnih učinkov, povezanih z ravnmi suprafiziološkega insulina. Vendar pa vseživljenjska imunosupresija, potrebna za presaditve otočkov, vključuje kalcinevinske zaviralce, kot je takrolimus, ki lahko sprožijo hipertenzijo, dislipidemijo in odpornost insulina v jetrih. Randomizirani poskusi, ki neposredno primerjajo kardiovaskularne izide pri presaditvah in netransplantacijskih skupinah, ne zadostujejo, zaradi česar so neto kardiovaskularne koristi za aktivno preiskavo. Predhodni podatki iz študij registra kažejo, da so stopnje kardiovaskularnih dogodkov nižje pri prejemnikih v primerjavi s kontrolnimi pregledi, ki so na presadkih, vendar selekcionizirajo in razlike pri izbiri pri interpretaciji zdravstvenega stanja.

Merila za izbiro in upravičenost bolnikov

Ni vsakdo s sladkorno boleznijo tipa 1 kandidat za presaditev otočkov. Merila primernosti na splošno vključujejo odrasle od 18 do 65 let s sladkorno boleznijo tipa 1, ki so najmanj pet let doživeli hudo hipoglikemijo ali pogoste hude hipoglikemične dogodke kljub optimiziranemu zdravljenju. Dodatne zahteve vključujejo dobro nadzorovan krvni tlak, odsotnost pomembne jetrne bolezni, indeks telesne mase pod 30 do 35 kg/m2 in dokazano motivacijo za upoštevanje vseživljenjske imunosupresije in tesnega spremljanja. Absolutne kontraindikacije vključujejo aktivno okužbo, trenutno malignost, napredno poškodbo organov, kot so eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 ali na koncu srčnega popuščanja, in katero koli stanje, ki bi povečalo tveganje imunosupresije. Odločitev za nadaljevanje je sprejeta v multidisciplinarni ekipi, ki vključuje endokrinologe, kirurge za presajanje, imunologe in psihologe. Zaradi tveganj, povezanih z imunosupresijo, presajanje otočkov nikoli ne velja za prvo linijo zdravljenja, to je možnost za tiste, ki ne morejo varno nadzorovati svoje sladkorne bolezni s konvencionalnimi metodami, vključno s pomočjo insulinskih črpalk in neprekinjenim spremljanjem glukoze.

Trenutni izzivi in omejitve

Transplantacija otočkov se kljub dokazanim koristim sooča z več ovirami, ki omejujejo široko posvojitev. Najbolj pereče težave so pomanjkanje organov darovalcev, potreba po kronični imunosupresiji in spremenljivo dolgoročno preživetje presadka, ki zahteva skrbno izbiro in upravljanje bolnikov.

Razpoložljivost organov darovalcev

Število primernih darovalcev trebušne slinavke je veliko nižje od števila potencialnih prejemnikov. Medtem ko so napredek pri izolaciji in prečiščevanju otočkov povečali učinkovitost uporabe posameznih darovalcev, mnogi bolniki še vedno potrebujejo otočke dveh ali treh darovalcev, da bi dosegli neodvisnost inzulina. Prizadevanja za razširitev bazena darovalcev vključujejo uporabo trebušne slinavke iz darovanja po krvožilnih darovalcih, optimizacijo donosa izločka z izboljšanimi mešanicami encimov kolagenaze in tehnikami čiščenja ter razvoj protokolov za presaditev enega darovalca z izbiro darovalcev z optimalnimi značilnostmi, kot so mlajša starost, višji indeks telesne mase in krajši čas hladne ishemije. Javno izobraževanje in spremembe v praksah organizacije za pridobivanje organov počasi povečujejo ponudbo, vendar zahtevajo daleč presega razpoložljivost, kar omejuje postopek na majhen del potencialno primernih bolnikov.

Zahteve za zaviranje imunske odzivnosti

Interakcija z imunosupresivnimi zdravili za indukcijsko zdravljenje je dobro dokumentirana. Ta zdravila lahko poslabšajo krvni tlak, delovanje ledvic in profil lipidov, delno izravnajo koristi normoglikemije. Novejše strategije so namenjene spodbujanju imunske tolerance, da lahko bolniki sčasoma zmanjšajo ali prekinejo imunosupresijo. Belatacept, sredstvo, ki blokira draženje celic T, in antitimocitni globulin, se preučuje v kliničnih protokolih, namenjenih zmanjšanju izpostavljenosti inhibitorjem kalcinevrina. Nekateri centri uporabljajo tudi kombinacijo infuzije darovalca kostnega mozga z otočkom za spodbujanje mešanega himerizma, stanje, v katerem imunski sistem prejemnika sprejema tkiva darovalca kot samoposebno, kar lahko omogoči morebitno imunosupresivno odtegnitev.

Dolgotrajno preživetje presadka

Podatki iz registrov kažejo, da se stopnja neodvisnosti insulina postopoma zmanjšuje, pri čemer približno 50 % prejemnikov ostane brez insulina pri petih letih in 25 do 30 % pri desetih letih. Vzroki za pozno izgubo presadka vključujejo kronično zavrnitev, ponavljajočo avtoimunost, toksičnost zaviralcev kalcinevrina za celice beta in presnovno izčrpanost zaradi trajne odpornosti proti insulinu. Strategije za izboljšanje dolgoročnega preživetja presadka vključujejo optimizacijo postopka priprave otočkov za maksimiranje izvedljive beta-celične mase, z uporabo protivnetnih sredstev v obdobju pred presaditvijo za zmanjšanje zgodnje izgube presadka zaradi prirojenega imunskega odziva in razvoj imunosupresivnih protokolov, ki ohranjajo delovanje beta celic, hkrati pa preprečujejo alomimunsko in avtoimunsko zavrnitev.

Nastajajoče rešitve in navodila za prihodnost

Razvitih je več obetavnih pristopov za odpravo omejitev presaditve celic iz otočkov in razširitev njihove razpoložljivosti na več bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1.

Stemsko celično-desno otočje

Da bi premagali pomanjkanje otočkov darovalcev, raziskovalci razvijajo celice, pridobljene iz matičnih celic, ki proizvajajo insulin. Humane zarodne matične celice in inducirane pluripotentne matične celice se lahko diferencirajo v funkcionalne beta-podobno celico v kulturi s pomočjo protokolov, ki posnemajo razvoj trebušne slinavke. Vertex Pharmaceuticals je pred kratkim poročal o zgodnjem uspehu v fazi 1/2 preskušanja, pri katerem se uporabljajo popolnoma diferencirani otočki, pridobljeni iz matičnih celic, pri bolniku s sladkorno boleznijo tipa 1, ki dosega neodvisnost inzulina ter odličen glikemični nadzor. Če se v večjih študijah in za proizvodnjo ponovi, bi lahko ta tehnologija zagotovila neomejeno oskrbo celic za proizvodnjo insulina, kar bi v celoti odpravilo pomanjkanje darovalcev. Več drugih biotehotehnoloških podjetij se zavzema za podobne pristope, pri čemer se v prihodnjih letih pričakuje, da se bodo klinična preskušanja znatno razširila. Glavni izziv ostaja zagotavljanje varnosti in trajnosti proizvodov, pridobljenih iz matičnih celic, vključno s preprečevanjem nenadzorovanega širjenja in zagotavljanjem dosledne kakovosti celic v proizvodnih serijah.

Inkapsulacijsko tehnologijo

Otočke, ki se vgradijo v biokompatibilno, polpropustno membrano, lahko zaščitijo pred imunskim napadom, pri čemer se omogoči prosto difuzijo glukoze in insulina. V kliničnih preskušanjih so preizkusili več naprav za makroenkapsulacijo in mikrokapsulacijo, vključno s sistemom ViaCyte in vrečko Sernovaovih celic. Te naprave so namenjene odpravi ali zmanjšanju potrebe po sistemski imunosupresiji s fizično ločitvijo otočkov darovalca iz imunskih celic prejemnika. Čeprav so izzivi z dovajanjem kisika in odzivom tujega telesa še vedno prisotni, lahko izboljšave biomaterialov, predvaskularizacijske strategije in dopolnjevanje s kisikom kmalu omogočijo presaditev otočkov brez sistemske imunosupresije. V kombinaciji z otočki, pridobljenimi iz matičnih celic, bi lahko vkapsulirane cepljene cepljene cepljence razdelili kot standardizirano off-the-f zdravljenje za sladkorno bolezen tipa 1, podobno kot je zdravljenje z nadomeščanjem encimov trebušne slinavke, predpisano za eksokrine insuficience.

Ksenotransplantacija

Drug pristop k obravnavi pomanjkanja darovalcev je uporaba otočkov prašičev, ki jih je mogoče izdelati v velikem številu iz gensko spremenjenih prašičev. Napredki pri urejanju genov so omogočili nastanek prašičev z več genetskimi spremembami, ki zmanjšujejo imunsko zavrnitev, vključno z nokavtiranjem gena alfa-1,3-galaktoziltransferaze, ki je odgovoren za hiperakutno zavrnitev in izražanje regulatornih proteinov človeškega komplementa. Otočki prašičev se lahko presadijo bodisi brez enkapsulacije ali znotraj zaščitnih pripomočkov, odvisno od posebnega protokola. Klinični poskusi enkapsuliranih otočkov prašičev so pokazali nekaj dokazov o delovanju presadka in glikemičnem izboljšanju pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, čeprav je stopnja neodvisnosti insulina dosežena do sedaj nižja kot pri presadi človeških otočkov. Stalne raziskave so namenjene optimizaciji tako genskih sprememb kot tudi strategij za inkapsulacije za doseganje rezultatov klinične stopnje.

Klinični izidi in obeti za prihodnost

Transplantacija otočnih celic se je razvila iz poskusnega postopka v klinično učinkovito zdravljenje za izbrane bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1, ki se soočajo z nesprejemljivimi tveganji zaradi konvencionalnega zdravljenja z insulinom. Zagotavlja robustno izboljšanje glikemičnega nadzora, odpravlja hude epizode hipoglikemičnih bolezni in zmanjšuje napredovanje diabetičnih zapletov, vključno z retinopatijo, nefropatijo in nevropatijo. Medtem ko pomanjkanje darovalcev in potreba po imunosupresiji ostajata ovira za široko uporabo, potekajoče raziskave otočkov, pridobljenih iz matičnih celic, indukcija imunske tolerance in in tehnologija enkapsulacije obljubljajo, da bodo terapijo z otočki spremenili v dostopnejšo možnost zdravljenja.

Za bolnike, ki se borijo s krhko sladkorno boleznijo ali hipoglikemijo ne vedo, presaditev otočkov, ki se ponuja v specializiranih centrih, kot so ]Sodelovanje registra presajenih otokov[], zagotavlja pot do boljšega zdravja in manjšega tveganja za dolgoročne zaplete. Ko se bo na terenu nadaljeval, bo končni cilj ostal jasen, zagotoviti varno in trajno zdravilo za inzulinsko odvisno sladkorno bolezen, ki je na voljo vsem bolnikom, ki jo potrebujejo. Kombinacija biologije matičnih celic, imunomodulacije in bioinženiring pristopov, ki se izvajajo v laboratorijih po vsem svetu, kaže, da lahko ta cilj postane dosegljiv v naslednjem desetletju.