Introduksiyon: Isang Bagong Frontier sa Paggamot ng Diabetes

Ang beta cell retail ay lumitaw bilang isa sa pinaka-mapagkakatiwalaang paraan sa transplantation medicine, partikular na para sa mga indibiduwal na nabubuhay na may diabetes. Ang kakayahan na ibalik ang katawan ⁇ s ⁇ s ⁇ s ⁇ s ⁇ -producing cells ⁇ ang mga buhay ng angaw-milyon na umaasa sa araw-araw na pag-iniksiyon o pump therapy. Habang ang mga buong-pancreas at islet transplant ay isinagawa na sa loob ng mga dekada, ang kanilang long-term tagumpay ay nananatiling limitado sa pamamagitan ng kakulangan ng provider tissue, pagtanggi sa immune, at ang unti-unting pagkawala ng function.

Sa artikulong ito, sinusuri natin ang biyolohiya ng mga beta cell, kung bakit binabago ang mga bagay - bagay, ang kasalukuyang kalagayan ng paglilipat ng mga sangkap, ang mga hadlang na nananatili, at ang bagong mga estratehiya na ginagawa upang itaguyod ang pagbabagong - anyo ng beta cell kapuwa sa katawan ng mga tagahabi at sa loob ng tumatanggap na mga taga - Ghana.

Ano ang mga Selula ng Beta at Bakit Mahalaga ang mga Ito?

Ang mga beta cell ay pantanging mga selula ng endocrine na matatagpuan sa mga isla ng Langerhan, maliliit na kumpol na nakakalat sa lapay. Sa isang malusog na adulto, ang lapay ay naglalaman ng halos isang milyong maliliit na pulo, bawat isa'y naglalaman ng ilang daang beta cell sa tabi ng alpha, delta, at gamma cell na naglalabas ng glucagon, somatostatin, at iba pang hormone. Ang pangunahin at kilalang - kilalang gamit ng mga beta cell ay ang produksiyon, imbakan, at paglalabas ng insulin bilang pagtugon sa tumataas na antas ng glucose.

Ang mga beta cell ay sensitibo sa mga pagbabago sa glucose at binabago ang likido ng insulin sa tunay na panahon, isang feedback loop na hindi kayang gayahin ng panlabas na sistema ng insulin.

Ang Mapanganib na Papel ng Regeneration ng mga Selula ng Beta

Sa Type 1 na diyabetis (T1D), sinisira ng aactional attack ang karamihan ng mga beta cell, anupat kadalasan nang hindi ito nawawala sa panahon ng diyagnosis.

Ang muling paglitaw ng beta cells feedge mula sa umiiral na mga selula, pagdami, at kapaki - pakinabang na pag - aayos ng mga selulang inilipat sa normal na paraan ay maaaring maisauli sa normal na antas ng insulin.

Muling Pagsilang ng Bet Cell sa Katutubong Pancreas

Bago isaalang-alang ang transplantasyon, nakatutulong na maunawaan kung paano likas na nagpaparami ang mga beta cell. Sa mga malulusog na indibiduwal, ang mga beta cell ay may limitadong kapasidad na mag-gaya ng 0.1–0.5% ng mga beta cells ay naghahati sa anumang ibinigay na panahon. Sa panahon ng pagbubuntis, ang mga pagtaas ng hormone sa paglaki ay tumataas, at pagkatapos ng bahagyang pasikut-ikot na pancreatectomy, ang replikasyong ito ay maaaring magresulta ng ilang mga uri ng selulang alpha.May katibayan din ng neogenesis (beta cell mula sa duktal o iba pang mga selulang epistiko) at transporasyon (paglipat ng iba pang mga selulang alpha, gayunpaman ay hindi sapat na nabubuo, hindi sapat na mga selulang alpha.

Upang ang paglilipat ay maging higit pa sa pansamantalang lunas, kailangan nating gamitin ang likas na mga mekanismong ito na mga superyor ng inhinyerong si Eipiowitin sa kapaligirang graft.

Kasalukuyang Paglipat ng Estado ng Bet Cell

Ang transplantation of donor ng mga islat (islet allotransplantation) ay malaki ang ipinagbago simula noong unang matagumpay na pamamaraan noong huling bahagi ng 1980s. ipinakita ng Edmonton Protocol, na inilathala noong 2000, na ang kombinasyon ng corticosteroid-free immunosuppression ay maaaring magkamit ng pagsasarili ng insulin sa karamihan ng mga tumatanggap ng T1D. Mula noon, sampu-sampung libong pasyente sa buong mundo ang nakatanggap ng mga let transplant, bagaman ang pamamaraan ay nananatiling limitado sa mga may matinding hypoglycemia sa kabila ng di-malayensiyal na pagkontrol sa glucose o o o o o o o pag-Graile na paggamot.

Sa kabila ng mga tagumpay na ito, ang mga pangmatagalang-term na kinalabasan ay halu-halo. limang taon pagkatapos ng transplant, ang mga 50–60% ng mga tumatanggap ay nananatiling insulin-independent, ngunit ang karamihan ay nangangailangan pa rin ng ilang mga eksogenous insulin. Ang graft ay kadalasang nabibigo dahil ang mga transfered beta cells ay hindi maaaring makaligtas sa pamamaraan, hindi sapat na muling mag-ebolb, o kaya ay nasisira sa pamamagitan ng regulatasyon ng autoimmunidad o sa pamamagitan ng mga immunosuppressive drugs mismo (na maaaring maging nakalalason upang maging mga selulang beta).

Ang Problema ng Donor sa Kakapusan

Ang isang malalim na limitasyon ay ang kakulangan ng mataas na-quality donor pancreata. Islet separations technically ques 30–50% ng mga islets ay nakaliligtas sa proseso ng pagbubukod. Isa pa, ang isang tumatanggap ay karaniwang nangangailangan ng mga maliit na maliit na pulo mula sa dalawa o higit pang donor pancreata. Ang supply-demand mismatch ay mahigpit na naghihigpit sa bilang ng transplantasyon na maaaring isagawa, na nag-iiwan sa malawak na karamihan ng mga pasyente ng diabetes nang walang access.

Mga Hamon sa Muling Paglipat ng mga Selula ng Beta Pagkatapos ng Paglipat ng mga Katawan

Upang maging isang mabisang lunas ang paglilipat ng tanim, kailangang harapin natin ang mga hadlang na humahadlang sa paglipat ng mga beta cell upang hindi muling ma - regeneration at mapanatili ang isang kapaki - pakinabang na masa.

Pagtanggi sa Immune at Pag - uulit ng Autoimmunity

Ang sistemang imyuno ay ang nag-iisang pinakamalaking banta sa transfered beta cell. Sa kabila ng immunosuppression, maraming pasyente ang nakakaranas ng unti-unting pagkawala ng graft function dahil sa isang kombinasyon ng allogeneic refusion (ang receive communication system na sumasalakay sa mga selulang donor bilang banyaga) at reflific action (ang parehong proseso na sumira sa pasyente na mga beta cells mismo). Ang dual na ito ay matinding tumama sa regenerative na kapasidad ng graft. New archsticlection ay kinabibilangan ng antigens-sipic antigens, enduculadaced na mga inducult ay ang mga induculture at ang mga lokal na mga selulang intified adculation.

Pagkabigo ng Payaso

Pagkatapos na maipasok sa portal vein, ang mga maliliit na pulo ay dapat na pumasok sa atay parenchyma at magtatag ng isang bagong suplay ng dugo (revascularization). Ang prosesong ito ay hindi mabisa. Sa loob ng unang linggo, 50–70% ng mga transfered islats ay namamatay dahil sa hypoxia, pamamaga, at kakulangan ng trophic support. lamang ang mga nakaligtas ay maaaring dumami nang husto, ngunit ang atay micro-environment ay hindi likas na nakatutulong sa pagbago ng beta cell.

Limitadong Intrinsic Regenerative Capacity ng mga Selula ng Donor Beta

Kahit na sa ilalim ng mga kanais-nais na kondisyon, ang mga adult human beta cells ay may napakababang replikasyon na ⁇ far mas mababa kaysa sa mga rodent beta cells. ito ay nangangahulugan na ang isang graft na nagsisimula sa, halimbawa, 500,000 islet na katumbas (IEQs) ay natural na bababa kung hindi nito maaaring palitan ang mga selulang nawala sa apoptosis o sensence. ang mga mananaliksik ay naobserbahan na ang ilang mga beta cell sa long-term graft ay nagpapakita ng mga palatandaan ng pagdami, ngunit hindi sapat upang matumba ang at matriksiyon.

Mga Paraan Upang Itaguyod ang Muling Pag - aanak ng Selula ng Beta sa Pagtatanim

Ang dumaraming arsenal ng mga pamamaraan ay naglalayon na mapagtagumpayan ang mga hadlang na ito at hikayatin ang mga transfered beta cellsitor na bagong gawa na ⁇ at muling mag-ebolb.

Mga Stem Cell-Derived Beta Cell

Marahil ang pinaka-kapananabik-wiling pagsulong ay ang paggamit ng mga pluripotent stem cell (embryonic stem cells o mga inspiradong pluripotent stem cell) upang lumikha ng walang hangganang bilang ng mga functional beta cell sa laboratoryo.CCCS tulad ng Vertex Pharmaceuticals ay nagpasimula ng mga klinikal na pagsubok na may stem cell-derived islet cells (VX-880) na nag-aalis na ng mga suplay na nakapagpakita na ng kakayahan na maibalik ang endogenous insulin sa ilang mga pasyente. Ang mga selulang ito ay maaaring magawa sa malaki, na pamantayan, na pag-i-express.

Si Gene Editing to Enharance Cell Survival and Proliferation

Ang CRISPR-Cas9 at iba pang mga kasangkapang gene-edit ay pumapayag sa mga mananaliksik na i-inhinyerong mga selulang beta na mas hindi tinatablan ng pag-atakeng immune, hypoxia, at apoptosis. halimbawa, ang pagpapasok ng mga gene na nag-iingat laban sa mga cytokine o na nagtataguyod ng anagiogenesis (pagbubuo ng daluyan ng dugo) ay maaaring magpabuti ng unsiyon ng mga selulang undukta.

Pag - opera at Pag - unlad sa Pamamagitan ng Commune

Upang maingatan ang mga transfer beta cell mula sa pagkasira ng imyunidad nang walang systemic immunosuppression, dalawang pangunahing estratehiya ang isinasagawa sa pagsusuri: macro-encapsulation, kung saan ang mga islet ay inilalagay sa isang semi-permeableng aparato na nagpapahintulot sa glucose at insulin na pumasa ngunit ang mga selulang immune ay maaaring makaligtas sa loob ng mga buwan, ngunit ang mga fibrosring ay naipahid sa alginate o iba pang hydrogel. Ang mga maagang klinikal na mga selulang encapsuled ay maaaring mabuhay sa loob ng mga buwan, ngunit ang mga fibros (mga elementong partikulo) ay nananatiling isang problemang nasa mga modelong pang-pang-gham na nasa mga modelong hydrogel.

Mga Salik ng Paglago at Pagtanda sa Pathway Modition

Ang pagkilala sa mga salik na likas na nagpapasigla sa paggaya ng beta cell ay naging isang pangunahing tunguhin sa pananaliksik. Ang pagbabago sa mga salik ng pagpaparami ay maaaring mapabilis ang replikasyon. Halimbawa, ang metabol, osteoprotangerin, at ang hormone na prolactin ay pawang ipinakita upang pasiglahin ang paglawak ng beta cell sa mga modelong hayop.

Paglipat ng mga Selulang Hindi-Beta

Ang isa pang pamamaraang regenerative ay ang pagbago sa mga pasyenteng feedit na pagmamayari ng mga hindi-beta pancreatic cell (mga selulang exocrine) upang maging mga beta cell. Sa mga daga, ang sapilitang pagpapahayag ng mga pangunahing transcription factor tulad ng Pdx1, Ngn3, at MafA ay maaaring magbawas ng pangangailangan ng mga selulang exocrine na reprogram sa mga function cell na ito ay naging mga selulang mahirap gawin ng tao. Sa transplantation, kung ang isang maliit na porsiyento ng mga regrecrewentation ng mga pwersa ng mga pwersance mancening preass, maaari nitong bawasan ang mga selulang may tisyu.

Mga Pangmalas sa Hinaharap: Tungo sa Lunas Para sa Diabetes

Ang pagiging di - tiyak ng regenerative biology at transplantation ay may napakagandang pangako na isang matibay, marahil habang - buhay pa, na lunas para sa diyabetis.

  • AngPersonalized stem cell therapys: Ang isang autologous iPSC-derived beta cells ay maaaring umiwas sa lubusang pagtanggi sa imyunidad. Gayunpaman, ang mga pasyenteng may apendiks na apendiko ay nangangailangan pa rin ng proteksiyon mula sa orihinal na autoimmunity, na maaaring sumalakay sa bagong hinangong mga selula.Ang pagsasama ng mga personalisadong stem cell ay maaaring lumutas sa immune editing (hal., ginagawang disextilization ang mga selulang ⁇ sa pamamagitan ng pag-shellet sa mga selulang T sa pamamagitan ng mga molekulang HLA).
  • AngBioengineered pancreatic organoids[: Sa halip na maglipat ng indibiduwal na mga selula, ang mga mananaliksik ay nagtatayo ng tatlong-dimensional na organoids na gumagaya sa katutubong islet architecture, na kumpleto na may sumusuportang stroma at nakapaloob na vascuature. Ang mga organoid na ito ay maaaring gawin mula sa mga stem cell at maglakip ng oxygen-generating bio rehys upang mapabuti ang engrgration.
  • Closed-loop regenerative devices[: Ang isang after-generation device na hindi lamang nagpoprotekta sa mga beta cells kundi aktibo ring naglalabas ng mga growth factors o nag-aangkop ng kapaligiran nito upang ma-refugeation ang paglilipat mula sa isang one-time infusion tungo sa self-produceing therapy.
  • Combination na may bagong immunosuppressive regimes[[: Ang mga gamot na naghihikayat ng resistansiya ng imyunidad (e.g., anti-CD3 antibody, regulatory T cell therapys) na walang global immunosuppression ay maaaring payagan ang graft environment na maging maluwag sa reproduktation. Ang mga unang pagsubok na pagsasama ay anglet transplantasyon sa Treg infusion ay nagpakita ng mga resultang na nakapagpapatibay-loob.

Mahalagang pag-aasalin ang pagiging positibo sa realismo. ang beta cell reproduction ay hindi pa isang rutinang kasangkapang klinikal. maraming mga harang ay nananatili, kabilang ang pagtiyak sa kaligtasan ng gene-edited na mga selula (upang maiwasan ang kanser), pag-ahon ng produksiyon ng stem cell-derived na mga islet, at pagpapatunay ng mahabang-term na tibay sa mga malalaking klinikal na pagsubok. Gayunpaman ang bilis ng pagtuklas ay bumibilis. sa pamamagitan ng bilyon bilyong dolyar na pamumuhunan at daan-daang aktibong mga pangkat ng pananaliksik sa buong mundo, makatuwiran na asahan na ang isang kombinasyon ng transplant at pagbabago ay magiging isang pamantayang terapiyang pang-edukwensiyal.

Pagsasaayos

Ang beta cell rehabilitation ay ang susi sa pagbubukas ng buong potensiyal ng paglilipat ng sakit bilang lunas sa diyabetis. Kung ang pangunahing mga limitasyon ng designasyon ng donor, pagtanggi sa imyunidad, at di - magandang pag - iral ng mga ito, ang muling pagbabago ay magbibigay ng isang landas tungo sa permanenteng pagsasauli ng natural na paggawa ng insulin. Kung sa pamamagitan man ng pag - aayos ng stem cell, pag - aayos ng gene, pag - aayos ng imyunidad, o pagsasama ng mga estratehiyang ito, ang tunguhin ay magiging maliwanag: ibalik ang mga beta cellsicell na maaaring makadama, tumugon, at, maging mahalaga, ang pagsulong sa huling dekada na ito lamang ang magbibigay ng pag - asa sa hinaharap sa hinaharap sa hinaharap sa buong daigdig.

Para sa higit pang pagbabasa sa pinakabagong mga pagsulong, isaalang - alang ang mga kayamanan mula sa National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDK)[, ang [DRF[[T:3], at ang kamakailang mga pagrerepaso sa [T:Nature Reviews Endocrin at[T][T][TLLC.[T][T] [[T][TLLLCLC.[T][T][T][T][T.