Diyabet mellitus, kronik bir metabolik bozukluk, T2D yönetimi için önemli bir küresel sağlık yükü yükler, tip 2 diyabet (T2D) vakaların çoğunluğu için muhasebe. Son on yılda, sodyum-glucose kotransporter-2 (SGLT2) inhibitörleri, T2D yönetimi için tedavi edici bir şekilde dönüştürülürücüksel olarak uygulanan bu ajanlar, uzun süreli renalerjikler için uzun süreli bir tedavi için - uzun süreli sonuçlar sağlar.

SGLT2 Inhibitors'a Giriş

SGLT2 inhibitörlerinin gelişimi, böbreklerin bu taşımacıların% 90'ını, SGLT2 ajanlarını günde yaklaşık 180 gram şeker üretmesi, bu sınıfın onaylayıcısı, kanotuar, empagliflozin, diğer her bir farmakopeksi ve her bir çekirdek farkı ile birlikte 60-100 gramlıklı idrar şekerinin çıkarılmasını sağlamak.

Eylem ve Pleiotropic Etkileri

Glycemic kontrolü ötesinde, SGLT2 inhibitörleri, uzun vadeli yararlarına katkıda bulunan çeşitli pleiotropik etkiler üretmektedir. Bunlar, plazma hacmini azaltan oziyal sertlik ve metabolik değişimleri azaltan oksidatif stresle azaltan oxidatif stresle azaltan ozotropik etkiler içerir ve metabolik değişimlere karşı yağ kullanımı arttırılır.

Tarihsel Context ve Deneme Milestones

SGLT2 inhibitörü denemeleri EMPA-REG OUTCOME çalışması (2015) ile başladı ve bu, T2D ve kurulmuş kardiyovasküler hastalıklı hastalarda 38% göreceli risk azaltımı gösterdi.Her denemede, Canagliflozin, DECLARE-TIMI 58 denemesi için, ve VERTIS CV denemesi (2020) her denemede benzersiz içgörüler ve çeşitli hasta popülasyonları arasında uzun vadeli bir etkinlik ve güvenlikle birlikte katkıda bulundu.

Uzun süreli Klinik Çıktılar

Bu denemelerden uzun vadeli değerlendirmeler, 5-6 yıl takip edilene kadar uzanır, birden çok uç nokta arasında tutarlı bulgular elde etmiştir. İlginin birincil sonuçları önemli olumsuz kardiyovasküler olaylar (MACE), kalp yetmezliği (HHF), renal kompozit sonuçlar ve tüm ölümler için hastaneleşme içerir.

Cardiovascular Faydaları

SGLT2 inhibitörlerinin kardiyovasküler yararları diyabet yönetiminde bir paradigma değişikliği olmuştur. EMPA-REG OUTCOME denemesinde, empagliflozin %14 oranındaki 3 nokta MACE riskini azalttı (HR 0.86;% 95 CI 0.74-0.99), büyük ölçüde kardiyovasküler ölümdeki% 38 oranındaki azalmaya yol açtı ve Cfarklı 3 yıl takip eden Cgarenk 3'ün üzerinde devam etti.

Uzun süreli kardiyovasküler faydanın uzun süreli devam etmesi, T2D hastalarında kronik böbrek hastalığı (CKD) ve kardiyovasküler ölümlerin kompozitlerinde% 6 yıl boyunca takip edilen veriler, kardiyovasküler ölümdeki azalmanın (HR 0.80;% 95 CI 0.67-0.95), tüm dünyada yapılan klinik bulgularla birlikte, tüm klinik muayene ve bulguların % 20 oranındaki azalmayı göstermiştir.

Kardiyoloji koruma mekanizması hemodinamik ve metabolik etkileri, hem de diyabetik olmayan kalp yetmezliği popülasyonlarının bağımsız olarak içerir. SGLT2 inhibitör-indük osmotic diuresis, önceden yükleri azaltır ve yükten sonra, ketone metabolizmaya geçişin başarısız olan myocardal verimliliğini artırırken - hem diyabet durumlarında gözlemlenen etki, hem de nondiabetik kalp yetmezliği popülasyonları için temel başarısızlık olarak ağırlama.

Renal Koruma

Renal koruma muhtemelen dünya çapındaki en belirgin uzun vadeli sonuçlardan biridir, özellikle de Tnaldiyal böbrek hastalığının (DKD) bileşik renal hastalığının (ESRD) nedenini azalttı ve etkili müdahaleler ile sınırlıydı.

Daha sonra, T2D ile DAPA-CKD (CKD'de veya T2D olmadan) veya T2D olmadan CKD'de (D) veya T2D olmadan) değiştirilebilir, böbrek hastalığının spektrumunda sağlam renoktif etkiler doğruladı. DAPA-CKD, % 39,7 ila 2,5 oranında azaldı.

Uzun süreli geri dönüş avantajları birkaç mekanizmaya atfedilir: Preglomerular basıncı tubuloglomerular geri bildirimde, ilk haftalarda tedavinin düzeltilmesi veya talep edilen kofibrotik yol yollarının azaltılması, TGF-LR1 ve enflamatuar cytokines gibi, bu da büyük bir olumsuzlukta %33 oranında artış gösterdi.

Ölüm ve Ölüm Riski

Tüm ölüm azaltımı uzun vadeli bir sonuç kritik bir şekilde ölçülmektedir. EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin tüm ölümleri% 32 (HR 0.68;% 95 CI 0,5-0.82). DECLARE-TIMI 58 ve CANVAS sayısal olarak tüm ölümlerin istatistiksel olarak daha düşük olduğunu gösterdi; ancak tüm sınıf üyelerin dahil olduğu tüm sınıfların % 0,8-2), tüm ölümlerin tüm ölümlerinin% 10'u (% 10,8-2),8-2),7-95'i tamamen azalttı.

Metabolic ve Kilo Etkileri

Uzun süreli kilo kaybı, SGLT2 inhibitörleri ile sürekli olarak gözlemlenir. Kilo azaltma aralıkları 2 ila 4 kg arasında değişir ve tedavi süresi için devam eder, ancak bir plazmin genellikle 6-12 ay sonra meydana gelir. Bu etki ağırlıklı olarak kas kütlesinden kaynaklanan ağır azalmadır, SGLT2 inhibitörlerinin korunması ile birlikte (yaklaşık 200 ila 300 kcal / gün) daha fazla kilo basıncında değişiklikler içerir ve muhtemelen iştahı azaltır.

Uzun süreli kullanımda güvenlik profili ve Adverse Etkileri

Yaşlı güvenlik verileri, 6 yıla kadar takip edilen hastaların -ve gerçek dünya çalışmaları daha uzun maruz kalma ile -% 5-10 ve daha yüksek kadınlarda ve güvenilmez erkek hastalarda (UTIs) daha hafif bir şekilde artış, özellikle de ilk birkaç ay içinde, mutlak risk altındaki vakalar (örneğin) daha düşük dozda (örneğin, daha yüksek dozda) daha yüksek dozda ve daha yüksek dozda, daha yüksek dozda (felci olmayan enfeksiyonlar) daha yüksek.

Diabetic Ketoacidosis (DKA) T2D

Nadir ama ciddi uzun vadeli bir güvenlik endişesi, 2020'de bir güvenlik uyarısında bulundu.[DKA] Klasik DKA'nın aksine, kan şekeri seviyeleri DANIŞİD:0) AMA 2020'de bir güvenlik uyarısı yayınladı).

Amputation Risk ve Fractures

CANVAS Programı, Amerika Birleşik Devletleri'nde kanagliflozin (CREDENCE) ile daha düşük bir riskin arttığını ve diğer SGLT2 inhibitörlerinin istatistiksel olarak önemli bir artış göstermesine rağmen, bu, yüksek çözünürlükte bir dozda veya nüfus özel bir etki olabileceğini ileri sürdü.

Renal Fonksiyonları

Dikkate alındığında, eGFR'de akut geri dönüş (genellikle 3-5 mL/min/1.73 m2) ilk 2-4 hafta boyunca bir sınıf etkisidir. Bu, yaralanma belirtilerine eşlik etmeden ilaç durdurmamalıdır. Uzun vadeli denemeler, yıllık eGFR korumasında, yılda 0,5-1.5 mL / 4 ila 7,73 m) çok düşük dozda PPV inhibitörlüğünden dışlanmış olabilir.

Diğer Uzun vadeli Güvenlik Endişeleri

Nadir olumsuz olaylar Fournier gangrene ( perineum fasciitisini) içerir ve cerrahi gerektiren hastalarda çok düşük bir hastada (% 0.08) ve acil cerrahi gerektirir. Akut pankreji, hipersensitivite reaksiyonları ve her zamanatooksisite uzun süreli verilerde önemli ölçüde yüksek değildir. Genel olarak, fayda riski yüksek oranda SGLT2 inhibitörlerinin kullanılmasında fayda sağlar.

Diğer Glucose-lowering Agents ile Karşılaştırmalı Efficacy with Other Glucose-lowering Agents

Uzun vadeli sonuçlar göz önüne alındığında, SGLT2 inhibitörleri, özellikle glucagon benzeri peptid-1 reseptör agonistler (GLP-1 RAs) ve DPP-4 inhibitörleri, a GLP-1 RAPO2 inhibitörleri genellikle DPP-4 inhibitörleri için daha iyi seçimdir ve GLP-1 RA'nin etkinliği GLP-1 RA'ye eklenir.

Araştırmada Future Yol

Devam eden araştırmalar, SGLT2 inhibitörlüğünün uzun vadeli etkilerini incelemeye hazırlanmaktadır. Çeşitli önemli alanlar aktif bir araştırma altında: SGLT2 inhibitörlerinin erken evre böbrek hastalığı (önetmezlik ve EM-KIDNEY) ile birlikte, mineralocorticoid reseptör antagonistleri (MRS) ile birlikte, bu ajanların klinik yararları (özellikle de DAPA-CKD ve EMPA-KIDNEY'de gösterilmiştir.

Başka bir sınır, DKA riskinin yüksek olduğu tip 1 diyabette SGLT2 inhibitörlerinin uygulanmasıdır. DEPICT (dapagliflozin) ve Tindem (sotagliflozin) tedavisinde geliştirilmiştir.

Hassas tıp yaklaşımları - biyomarkers tespit etmek gibi, olumsuz etkilere en uygun yanıt veya algılayıcıları tahmin etmek - SGLT2 inhibitörlerinin genel versiyonları mevcut hale gelir, erişim ve maliyet-te bu modülel sonuçları etkileyen genetik varyantlar tespit edilebilir. Ayrıca, uzun vadeli ekonomik etkiler ve kalite-yaşam değerlendirmeleri sağlık politikası kararları için önemlidir.

Uzun vadeli tavsiyelerin Özeti

Rastgele kontrollü denemelerden gelen kanıtların toplamına dayanarak, meta-analizler ve kardiyovasküler çalışmalarda uzun süreli yardımlar, takip edilenler ve tüm nedenlerle mortaliteler, özellikle de hasta sayısı 2 diyabetli hastalarda, çok sayıda risk faktörü, kalp yetmezliği veya kronik böbrek hastalığı sağlayan özel bir uyarı taşır.Initivistler, HHF, renal ilerlemesi ve tüm-toplayıcılar, özellikle de makul olan 25-toplayıcılar için gerekli olan geçici olarak devam eder.