Giriş: Nephropatinin Yükselen Burden ve Immunomodulation

Nephropati – kronik böbrek hastalığının (CKD) ve son aşamadaki hastalık (ESRD) gibi bir spektrumu geçişi, IgA nephropati ve lupus nefritis – bu tür hastalıkların önde gelen bir nedeni olarak devam ediyor ve bağışıklık sistemindeki bir hastalık (ESRD) dünya çapındaki ilerlemelere rağmen, immün hastalıklarına karşı yapılan bu tür gelişmelerin standartlaşma ve farmakülaksiyonel kontrolleri teşvik eden bu tür bir yaklaşıma ve bu tür bir tedavi edici etkilerin ortaya çıkmasını teşvik edici bir şekilde teşvik ediyor.

CKD'nin küresel yaygınlığı birçok popülasyonda %10'u aşıyor ve bağışıklık aracılı nefropathies disproportasyonal olarak daha genç yetişkinleri etkiliyor, on yıllardır engellilik ve sağlık yüküne yol açıyoruz. Yüksek doz kortikosteroidler ve siklonlar ve immünofamid gibi geleneksel tedaviler, etkiliyken, önemli ölçüde toksisiteler taşıyorlar.

Nephropatinin Immune Basis: Autoimmunity to Fibrosis

Bu nedenle, prodüktif komplikeli hastalardan kaynaklanan farmaküla ödemi ve pro-inflamatuar sinerjilerin pro-inflamatuar farmakülaksiyonu (TNF-α) gibi otobiyolojik bozukluklar ve immüniteleri azaltımı, TUVS'nin reaktif rejitleri ve rejitalmasyonlarını bozuyor ve bu nedenle, bu aradaki tamponadlar ve anti-faküler inmeler ve pro-inflamatuar klübünler için pro-inflamatuar klübünler serbest bırakılıyor.

Son zamanlarda, C3 glomerulopatide alternatif tamamlayıcı yolların rolü ve her nefropatik subtipik faktörünün (BAFF) in lupus nefritis has been elucidated. Bu anlayışlar doğrudan tüm bağışıklık sistemini baskılamaktan ziyade hedefli tedavilerin geliştirilmesine yol açtı.

Nephropatide Immunomodulatory Agents'lara Genel Bakış

Yeni hedefli terapiler, her biri bağışıklık sisteminin farklı bileşenlerini modüle etmek için tasarlanmıştır. Bunlar monoklonal antikorlar, cytokine inhibitörleri, tamamlayıcılar ve hücre bazlı tedaviler içerir. Aşağıda en umut verici sınıflar için rasyonel ve klinik kanıtlar inceleyeceğiz.

Monoclonal Antibodies

Monoclonal antikorlar (mAbs) hassas immünositasyon temelleri haline geldi. Rituximab, B hücreye karşı yürütülen bir chimeric mAb, B hücreye dayanıklı faktör (BAFF), standart immünoterapi ve diğer mAbbin, osilatörlü anti-fazitler ile birlikte yapılan anti-faşiyal redüksiyonlar için daha derin bir şekilde daha fazla dirençli olan bir şekilde gelişmiştir.

B-cell hedeflemesinin ötesinde, T-cell maliyetimulatory moleküllerine karşı monoklon antikorları araştırılıyor. Örneğin, abatacept (CTLA4-Ig) CD28-CD80/86 etkileşimleri bozar ve lupus nephritis ve IgA nephropati ile hastaların alt setinde fayda göstermiştir.

Cytokine Inhibitors

Temel enflamatuar sittokineler alternatif bir strateji sunuyor. TNF-α inhibitörleri etanercept ve infliximab gibi hastalıklarda IgA nephropati ve rheumatoid artrit-anciated nephritis, ancak sonuçlar karışık olsa da, IL-6 reseptör antagonistleri (örneğin, tomcilumab) ve IL-1 inhibitörleri (e.g., anakinra) bu tür koşullar için denemelere girdi.

Başka bir yükselen hedef, renal tezahürleri içeren IL-23/Th17 eksenidir.Profesyonel fibroz (anti-IL-12/23) ve secukinab (anti-IL-17) psoriasis ve poriatik artrit için araştırılıyor, daha büyük denemeler garanti ediyor.

Inhibitors

Tamamlayıcı cascade, birkaç nephropathies'te doku hasarının kritik bir aracıdır, özellikle C3 glomerulopati, atip hemolytic uremik sendrom (aHUS), ve Luphritis. Eculizumab, bir monolonal bir o bloklar tamamlayıcı C5, C3 glomerulopati için onaylanmamış bir proksimal membranın oluşumuna neden olan proksimalatoidal membranlar ve C3 (örneğin, D, ve C3)

Iptacopan, oral bir faktör B inhibitörü, proteinuria'de sağlam indirimler gösterdi ve C3 glomerulopatinin 2 aşamasının 2 duruşması sırasında C5 inhibitörü (APPEAR-C3G) şu anda işe alındı.

Hücreye Dayanlı Therapies

Regreatif etkior hücreleri tarafından bağışıklık toleransını geri yüklemeyi amaçlar, ancak MSC'ler anti-inflamatuar ve reparatif özellikler sergileyerek erken-fayolojik olarak yapılan denemeler, 12 aydan fazla süren hastalarda daha büyük tedavide fayda ve hücre üretimini doğrulamaları önerir.

Chimeric antijen reseptör (CAR) T-cell tedavisi, onkolojide bir atılım, önümüzdeki iki yıl içinde otoimmün hastalıklar için yeniden amaçlanmıştır.

Klinik Deneme Kanıtı: Anahtar Çıktıları ve Agent Profilleri

Rastgele kontrollü denemeler (RCTs) immünmodülatör ajanlarını değerlendirmek için altın standart olarak kalır. birincil uç noktaları genellikle proteinuria'nın tam veya kısmi remisyonunu içerir, tahmin edilen glomerular filtrasyon oranını (eGFR), hastalık patlamaları için gecikme ve azalma.

Rituximab in Membranous Nephropati

Rituximab, birincil membranlı nefropatide yoğun olarak incelenmiştir.GEMRITUX denemesi, altı aylık rituximab tedavisinin daha yüksek test oranlarına göre (proteinuria azaltımı ve gerileme;3.5 g/gün) geleneksel tedavi ile kıyasla, 5 yıla kadar kalıcı cevaplar ile karşılaştırıldı. daha sonra yapılan anti-PLA2R antijeneratif remisyon ile ilişkili olarak tekrarlanabilir.

Belimumab Lupus Nephritis

Lupus nephritis'de, BLISS-LN denemesi standart tedavi alan rastgeleleştirilmiş hastalar (mikofen mofetil veya cyclosphamid) ya da 104 hafta içinde, belimumab grubu aktif lupus nefritis için önemli ölçüde daha yüksek bir birincil etkinlik renal yanıt elde etti (profeksiyonelasyon ve relaptik olmayan 5,7 $ 0.0 protein-retin oranı) ile devam eden uzun süreli hastalanmalar için yapılan tedavi başarısız oldu.

C3 Glomerulopati ve birHUS'ta Inhibition

C3 glomerulopati için, avakopan'ın 2 aşamasının 2 davası (oral C5a reseptör inhibitörü), C3'ün renal biyopsisinde azalma ve tedavideki son noktanın daha büyük bir aşama için 3 çalışma süresine kadar gecikmeli olarak geri alındı. Iptacopan (oral faktör B inhibitörü) çoğu zaman bu tür tedavilerde geri kazanılması ve C3 dekonomiküllü iyileşmesi gibi bazı olumsuz gelişmelerin değerlendirilmesi gerekir.

Lupus Nephritis ve Ötesinde JAK Inhibitors

Janus kinase (JAK) inhibitörleri, baricitinib ve tofacitinib gibi, çoklu ktokine reseptörlerinin aşağı uçarak iki hafta boyunca tam renal yanıt gösterdi.Bir aşamada 2 barijinb'in ilk denemesi (NCT03616990), hastalarla birlikte 4 mg günlük olarak daha büyük bir seansta 3 deneme süresine sahip oldu.

Immunomodulatory Therapies

Etkinliğe teşvik etmeye rağmen, bu ajanların yaygın olarak benimsenmesini engeller.

Hasta Yanıtında Variability ve Biomarkers

Tüm hastalar eşit yarar elde etmez.In membranous nephropati, anti-PLA2R antibody titer bu tahminleri subtypes that tahmin eder, ancak diğer bağışıklık aracılı nefropathies eksikliğini doğrulamaz. Bu, genetik tedavi ve potansiyel maruz kalmalara yol açar - örneğin, nefrolojik sınıflar ve immün tablolar ile ilgili olarak - klinik uygulamalara ihtiyaç duyan subtipler için - bu tür durumlardaki genetik tedavilere ihtiyaç duyar.

Güvenlik ve Adverse Etkileri

Immunomodulatörler infüzyon reaksiyonları, enfeksiyonlar (toksit rekreasyona) ve yeni ajanlar için progresif multifokal leukoensefaksiyon gibi nadir komplikasyonları taşırlar ve paradoksal otoimmun veya malignancy için potansiyel olarak dikkatli bir şekilde farmakovigilasyon gerektirir.

Maliyet ve Accessability

Biyologic ajanlar, yıllık maliyetler genellikle hasta başına 50.000 $ - 150,000 $ 'dan fazladır. Reimbursement disparities and eksikliği in lower- gelirli ülkelerde erişim kısıtlanır. Değer tabanlı fiyatlandırma modelleri ve Part B, biyolojik olarak birçok kapsar (örneğin, rituximab biyosimilar) ve hasta yardımcı olur, ancak Dünya Sağlık Örgütü gibi yüksek maliyetli ilaçlar belimumab ve eculizumab gibi yüksek maliyetli ilaçlar birçok ülkeye ulaşır.

Future: Kişiselleştirilmiş Immunoterapi ve Kombinasyon Regimens

Önümüzdeki on yıl, immünmodülatory stratejilerinde nephropati için düzeltme vaat ediyor. Birincisi, genomiklerin ve tek hücre transkriptolerinin bireysel bağışıklık profiline dayanan en iyi şekilde seçilmesini sağlayacaktır. Örneğin, yüksek tip I interferon imzaları olan hastalar JAK inhibitörlerinden yararlanabilir ve önde gelen B-cell aktiviteleriyle bu kişiler anti-CD20 veya anti-BAFF ajanlara en iyi yanıt verebilir.

İkinci, kombinasyon tedavileri - rituximab artı belimumab veya avacopan artı cyclophosphamid - toksisiteyi azaltırken sinerji elde eder. CALM denemesi (rituximab + belimumab in lupus nephritis), tarihi kontrollere kıyasla daha iyileştirilmiş renal yanıt oranları ve daha düşük relap oranları gösterdi.

Üçüncü olarak, ibrutinib ve acalatinib'yi hedef alan oral küçük moleküllerin gelişimi zaten B-cell malgnanci için onaylanmıştır; erefitli hastalarda erken çalışmalar devam etmektedir. SYK inhibitörleri (e.g., fostamab) IgA nephropatide mütevazı fayda sağlıyor, 24 hafta içinde 2 kez daha ucuza infüzyonlu proteinler için test edildi.

Düzenleme ajansları, CureGN ve RaDaR ağlarını etkileyen daha fazla kompozit uç noktaları kabul ediyor. Adaptif deneme tasarımları ve biyomarker-stratejizasyon kullanımı, büyük RCT'lerin infeable olduğu gibi daha az yaygın nephropathies için kanıt üretebiliyor.

Sonuç: Bir Kanıta Dayanlıya Doğru, Nephropatide Immunomodulatory Paradigm

İmmunomodulatory ajanlar, tedavi alanını bağışıklık aracılıklı nefropatiler için değiştirdiler ve C3 glomerulopati gibi Monoclonal antikorlar, maliyet ve uzun süreli güvenlik, tek hücre seviyesindeki bağışıklık mekanizmaları anlayışımızı doğrulayan ve doğrulayıcıların doğru şekilde tekrarlamalarını sağlamak için daha fazla çalışma olanağı sağlar.

Önümüzdeki yıllarda, tedavi edici nötraller, JAK inhibitörlerinin, Lufritis için ve muhtemelen CAR T-cell tedavisini fraktal otoimmune nephropati için. Tedavi odası, dünya çapında olumsuz, maliyet-maliyete dayalı tedavi algoritmalarının uygulanması için yeni hedefler keşfetmenin izinlerini sağlayacaktır.

  • [FONT:0) glomerulonephritis (NIH)) immünmodülatrik tedavilerin incelenmesi[0).
  • [0]KDIGO klinik uygulama yönergeleri glomerular hastalıkları için[Dön 1: 1)
  • [0]Lancet, böbrek hastalığının komple tedavilerini inceleme).
  • [FONT:0)ClinicalTrials.gov, immünmodülatörleri üzerinde devam eden denemeler için aramaktadır[Dönem: 1)
  • [FONT:0) IgA nefropatisinde Advances: immünpathogenesiden hedeflemek için tedavi (PubMed)).