Fibroblast Büyüme Faktörü 21 (FGF21), farmakoloji ve metabolik adaptasyonun merkezi bir düzenleyicisi olarak ortaya çıktı, araştırmacılardan ve kliniklerden gelen yoğun ilgiyi yakalamak, 2000'de fibroblast büyüme faktörü (FGF) ailesi tarafından, FGF21 hızlı bir şekilde kendisini, metabolik yanıtları koordine etmek için uzak organlarda ayırarak tedavi edilebilir.

FGF21'in Keşif ve Biyolojisi

FGF21, kromozom 19'un endokrin alta ait, bu FGF19 ve FGF23'e bağlanır ve FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c) sadece kromozomda 19'un varlığıyla ilgilidir.

FGF21 ifadesi, çeşitli fizyolojik ve farmakolojik stimuli tarafından belirlenir. karaciğerde, peroxisome proliferator-aktiv reseptör α (PPα) aktivasyon ve amino asit deprisyon FGF21 salgılaması ile yapılır.Birkaç dokuda, soğuk pozlama ve hidroksit FGF21'i PPAR ⁇ ve cAMPT-binding proteini ile karıştırır.

Metabolik Hastalıkta Biyomarker Olarak FGF21'i Aşık

Örneğin, hiperjeneratif ve potansiyel çalışmalar FGF21 seviyelerinin obezite, insülin direnci ve tip 2 diyabeti ile sağlıklı kontrollere kıyasla önemli ölçüde yüksek olduğunu göstermiştir.Örneğin, hiperjeneratif farelerde (BMI) hiperjeneratif olarak yüksek dozda FGF21 düzeylerinin yüksek oranda azaldığını ve daha sonra insan soruşturmalarının 30'dan sonra tekrarlanan plazma FGF21 konsantrasyonunun pozitif korelasyonlar ile pozitif ilişkili olduğunu bildirdi.

FGF21'in metabolik yüksekliği FGF21 direncinin varlığını göstermektedir, T2D'de insülin direncine karşı bir konsept analog olarak, dirençli bir durumda, hedef dokular yüksek dolaşım seviyesine rağmen FGF21 seviyelerinin tamamen ilişkili olduğunu bildirdi.FGF21 direnci altındaki mekanizmalar tamamen anlaşılamaz, ancak T2D'de LR-Klotof, FGFR sinyali veya post-receptor kusurlarına daha fazla bağlı rollerde bulunabilir.

FGF21 ve Diyabetin Gelişimi

Diyabet bağlamında FGF21, hipo metabolizma üzerinde çok sayıda faydalı etkiler yaratıyor. Hayvan modelleri FGF21 tedavisi, ob/ob farelerde kan şekerinin daha düşük olduğu ve kaslarda yüksek oranda hidroksitle ilişkili olarak, FGF21'in hipotozunu teşvik ettiği ve yüksek çözünürlükte yüksek oranda azalttığını gösterdi.

İnsanlarda klinik çalışmalar bu avantajları kullanmaya çalıştı. Uzun vadede FGF21 analog (PF-0523 veya FGF21-Fc füzyon) ile ilişkili olarak, hastalardaki şekerleme etkilerini azaltma konusunda söz verdi, ancak şeker-düşük olmayan etkilerdeki farmaküla ödemi (NASH) ile ilişkili olarak, FGF21 tanısıyla ilişkili olarak, FGF21 tedavisine bağlı olarak değerlendirildi.

FGF21 ve Obesity: Mechanisms ve Tedavisi Implikasyonlar

Obesity kronik düşük derece inflamasyon, insülin direnci ve değiştirilmiş hormon sinyali ile karakterize edilir. FGF21 seviyelerinin sürekli olarak obese bireylerde yüksek olduğunu, ancak yüksek çözünürlük derecesi ile karakterize edilebilir hale geldiğinde, kilo kaybı - bariatrik cerrahi ile ilgili olarak, kalori kısıtlaması veya farmakoterapi -tipik olarak FGF21 seviyelerini azaltır FGF21 seviyelerini azaltır, hiper-FGF21eminin hiper-FGF21eminin sürekli olarak sağlıksız hale gelmesi için bir yanıt olduğunu destekler.

Periferik dokularda rolünün ötesinde, FGF21, enerji harcamalarını ve gıda alımı düzenlemeyi denemektedir (WAT), enerji bazlı görüntülemeleri kullanarak enerji tasarrufu sağlar.Bu kahverengi adiptoz doku (BAT), LR-Klotho-FGFR1corifer kompleksinde ve hipo-parçacıklı görüntülemede ve hipotrositleri doğrulayan bir şekilde çözmüş olan bir süreçtir.

Merkezi sinir sisteminde FGF21, iştahı ve ödül odaklı beslenme davranışını azaltır.A study byETHFLT:0)Emanuelli et al. (2016)), FGF21'in yağ alımı için bir tercihi tetiklediğini, makronutaj seçimine bir rol önerdiğini gösterdi.

FGF21 Direnişi: Elevated Levels with Diminished Response

FGF21 direnci kavramı, ERKOL gibi yüksek dolaşımdaki FGF21 ve kalıcı metabolik hastalık ile ilgili olarak önerilen obese (DIO) fareler, FGF21-stimlenmiş fosforlu bir hidroksitt ile ortaya çıktı ve aynı şekilde, insanlarda hiperindik bir sinyal testi bulunan bu tür hedef genlerin ifadesiyle azaldı.

FGF21 direncinin potansiyel mekanizmaları şunlardır:

  • [FONT:0]Downregulation of LR-Klotho[DFLT:1), hedef dokularda, reseptör aktivasyonunu azaltır.
  • [FONT=0) FGFR1c'in (FLT:1) Desensitizasyonu, kronik lig ve maruz kalma nedeniyle.
  • [FONT:0]Post-receptor kusurları[Dönetici:0], IEK/ERK ve PI3K /Akt yol yolları içeren.
  • [0]Competitive engelion[[DÜT 1: 1 ) Diğer FGF ligands veya değiştirilmiş ko-fak bağlayıcı bağlayıcı bağlayıcı.
  • [FONT=0)Chronic inflamasyonu[[Dönetici: 1 ) TNF-α ve IL-6 tarafından medyaya aktarılabilir, bu FGF21 sinyalini bastırabilir.

FGF21 direncini anlamak etkili tedavilerin tasarlanması için önemlidir. PPAR ⁇ agonistleri veya metformin gibi, daha yüksek reseptör yakınlığına sahip olan analoglar da bazı direnç yönlerini aşabilir. FGF21'i geri yükleme ajanlarla birleştirin, FGF21'i PPAR ⁇ agonistleri veya metformin gibi, aynı zamanda etkinliğini artırabilir.

Tedavi Geliştirme: FGF21 Analog ve Receptor Agonists

FGF21 tedavi potansiyeli, ana FGF21 varyantlarının kısa yarı ömrü (yaklaşık 0,5-2 saat) ve α-Klotho-FGFR kompleksinin indüktif potansiyelleri tarafından takip edilmiştir. Erken gelişme, birkaç uzun süreli FGF21 anabilim mühendisi tarafından engellendi ve fibroblast aktivasyon gibi enzimlere proteolytic cleavage verildi.

Efruxifermin

Efruxifermin (ayrıca EFX veya AMG 876), yüksek oranda fibroz ve LDL kolesterolün geniş bir yarı ömrü ile FGF21 analogu olarak bilinir.2b BALANCED denemesinde, hafif gastrointestinal semptomlar ve artan iştahlar da dahil olmak üzere, hafif bir şekilde azaltıldı, ancak genel güvenlik profili şu anda HOMA-IR ve insülinde iyileştirmeler dahil edildi.

Pegozafermin

Pegozafermin (eski BI 456,906), akutH'de önemli azalmalarla (PEG)-yla ilişkili FGF21 analogu tedavi gruplarında yaklaşık% 5–7 oranında azaltıldı ve ölçümde artış görüldü.

BMS-986036

BMS-986036 (FGF21-LRS) olarak bilinen başka bir PEGylated FGF21 değişkeni. Aşama 2 verileri, serum triglyserides'te hastalar için akutH'ye yönelik olarak azaltılabilir olan azalmaları gösterdi. ancak, glycemik kontrol üzerindeki etkiler mütevazıydı ve program diğer adaylar lehine alındı.

Non-Peptide Agonists

Alternatif bir strateji, biyolojik ve immünolojik olarak biyolojik olarak karşılaştırılan küçük-moleküler bir metabolizmayı içerir.Mimik FGF21 bağlayıcı olan seçici radyoların tasarımını etkinleştirir. Erken raporlarda FGF21 benzeri metabolik etkiler, gelecekteki oral tedavilerde artış ve immünolojik olarak azaltılabilir.

FGF21'i Klinik Uygulamaya entegre etmek

FGF21 tabanlı tedaviler ana akım haline gelmeden önce, birkaç zorluk ele alınmalıdır. Birincisi, FGF21 direnişinin bireyler arasında heterojenliği kişiselleştirilmiş dosing veya kombinasyon rejimleri ile ilgili olarak, ikinci olarak,Chen et al. (2022)[DDK-1) 24 hafta sonra kemik erimesi ve kemik rezorpsiyonunu engelleyerek kemik reziğinin kapatılmasını gerektirir.

İkincisi, FGF21'in biyomarker olarak rolü rutin klinik testlere tercüme edilebilir. enzim-linked immünsorbent'in FGF21 için ticari olarak mevcut olduğu gibi, laboratuvarlarda standartlaşma eksik ve FGF21'i tahmin edilen bir risk faktörü olarak kabul edilebilir.Bazı araştırmacılar FGF21-to-insulin oranını kullanarak FGF21 hassasiyet gösteren bir FGF21 hassasiyet işaretleyicisi olarak önerdiler.

Üçüncü olarak, egzersiz ve diyet modifikasyonu gibi yaşam tarzı müdahaleleri FGF21 seviyelerini modüle edebilir. Akut egzersiz, özellikle yüksek oranda FGF21'i arttırırken, kronik eğitim gelecekteki kombinasyon stratejileri ile paralel olarak daha düşük olabilir.

Sonuç ve Future Perspektifleri

FGF21'in ortaya çıkması, FGF21 duyarlılığının geri alınması veya suprazyolojik FGF21 aktivitesinin sağlanması için metabolik endokrinolojinin merakıyla gelişti.Bu koşullarda yüksek FGF21'in tutarlı gözlemi, direnişin yanı sıra, bu ajanların mevcut tedavilerin gelişimini teşvik etmesi veya suprazyolojik FGF21 aktiviteyi sağlamak için.

Gelecek araştırma yolları FGF21 direncinin moleküler temeli, biyomarkersin tedavi yanıtını tahmin etmek ve GLP-1 reseptör agonistleri ile birlikte tarama yaklaşımlarının araştırılması, SGLT2 inhibitörleri veya bariatrik cerrahinin rolü. Dahası, FGF21'in sirkülasyonel ritmi, yaşlanma ve metabolik bozukluklar tarafından etkilenmemesi için bir rol üstlenir.

  • FGF21, glukoz ve lipid metabolizmasını, enerji harcamalarını ve iştahını düzenleyen endokrin bir hormondur.
  • FGF21'i diyabet ve obezitede dolaşıma alan Elevated, FGF21 direnişinin bir durumunu göstermektedir.
  • Tedavi stratejileri, uzun vadeli FGF21 analogları ve küçük-molecule agonistleri içerir.
  • Aşama 2/3 denemeler karaciğer yağ, fibroz, lipitler ve glyic işaretlerinde iyileştirmeler göstermektedir.
  • FGF21 hem bir biyomarker hem de metabolik hastalıklar için bir ilaç hedefi olarak potansiyele sahiptir.