Glucagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri temel olarak 2 diyabet ve obezite tipine bakmak için standart bakım sistemini değiştirdi, ancak yaygın, kronik kullanımlar, uzun vadeli güvenlik profilinin değerlendirilmesini talep ediyor. Bu inceleme, büyük kardiyovasküler sonuçlardan gelen veriler, iyi niyetli bir güvenlik alanına dönüştürmek.

GLP-1 Receptor Agonists

GLP-1 reseptör agonistleri, GLP-1 reseptörünün vücut boyunca yaygın olarak dağıtılan endojen incretin hormon GLP-1'in sentetik analoglarıdır. Bu ajanlar, GLP-1 reseptörünü bağlayıcı olarak uygular ve GLP-1 reseptörünü uygularlar, vücut boyunca yaygın olarak dağıtılan bir sınıf B-protein-protein-protein-sekiz reseptör ile sonuçlanır.

GLP-1 reseptör aktivasyon hesabının hem tedavi yararları hem de birçok gözlemlenen yan etkileri. Merkezi sinir sisteminde, özellikle hipothalamus ve alan postrema'da, özellikle de intravitrealitenin uzun vadeli güvenlik verilerinin incelenmesi, kardiyovasküler sistemde aktivasyon ve kilo kaybının sağlanması için önemlidir. Peripheral reseptörler ve klinik çalışmalarda görülen organ-korunan etkiler.

Landmark Klinik Denemeler Uzun Süreli Güvenlik Veritabanını Değiştiriyor

GLP-1 reseptör agonistleri için modern güvenlik kanıtları, yerleşik kardiyovasküler hastalık veya yüksek riskli özelliklerle hastalar tarafından takip edilen kardiyovasküler güvenlik önlemleri ile ilgili olarak, bu çalışmalar ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından mevcut olan en uzun vadeli güvenlik verileri sağlar.

Öfke Denemesi

Diyabette Miktide Etkisi ve Eylem: Cardiovascular Outcome Sonuçları (LEADER) davası, 2016 yılında yayınlanan bir dönüm noktasıydı.Sörfte 9,340 hastayı, 2 diyabet ve yüksek kardiyovasküler risk ile toglutide (1.8 mg veya maksimum ton tolere edilen dozda) veya plasebo oranına kıyasla %95'lik bir artış gösterdi.

SÜRÜSTEN-6 Deneme

Hastaya kardiovascular ve diğer uzun vadeli sonuçlar, Tip 2 Diyabet (SUSTAIN-6) ile ilgili olarak semaglutide (0.5 mg ve 1.05 bir kez haftalık) 3,297 hastada ilk sonuç (MACE) bulguları, DMÖ'de 6.6 oranında değerlendirildi.

REWIND Deneme

9,901 katılımcısı, 5.4 yıl boyunca, herhangi bir GLP-1 reseptör agonisti CVOT'in bugüne kadar yapılan en uzun süre boyunca 5.4 ila% 12. dozda, plasebo grubu ile ilgili beş,901 katılımcının yüzde 12'si (% 10.5), 5.4 yıl boyunca önemli bir test süresi olmadan önemli bir test süresine sahip olan GLP-1 reseptörlü hastalığa karşılaştırıldığında, PPV'nin en uzun süre güvenlik verileri sağladı.

EXSCEL ve AMPLITUDE-O Denemeleri

Cardiovascular Olayı Aşağıladı (EXSCEL) denemesi, 14.752 hastada bir medya takip eden, 3.2 yıl boyunca takip eden, kardiyovasküler güvenlik gösterdi (HR 0.91;% 0,83-1.00) ancak üstün değil.

Gastrointestinal Adverse Etkinlikler: En Yaygın Klinik Mücadele

Gastrointestinal (GI) yan etkiler GLP-1 reseptör agonist tedavisi ile ilişkili en sık olumsuz olayları temsil eder ve klinik uygulamada tedavi için sonsuzluk için birincil nedendir. Bu etkiler, GLP-1 reseptörlerinin bölge postrema, beyintem bölgesine yönelik tedavi ve kusmadan sorumludur.

Öfke denemesi, 20. liranın% 6,6'sında bulantılı hastaların %6'sı, tedavinin ilk haftalarında %6,9'da meydana gelen kusma ile, SAHARIN-6'da, bulantı, tedavinin ilk haftalarında %6'sı ile birlikte, yüksek oranda artarak tedavi edilen hastalardan yüzde 6,6'ya karşılaştırıldığında, daha yüksek oranda azaldı.

Yönetim stratejileri önemli ölçüde gelişti. "prodüktör, yavaş" yaklaşımı standart olarak kalır: en düşük dozda tedaviye başlamak, bu dozda en az dört hafta boyunca, egzersizden önce ve sadece bir sonraki doz seviyesine doğru ilerlerken, GI belirtilerinin tekrarlanabilir.Hastaneler için, kontrollü denemeler – daha küçük yağlı yiyecekler yemek yemeyi bırakmak gibi, yüksek yağlı yiyeceklerden kaçınmak ve tamlık hissi için yemek yemeyi sağlamak – tavsiye edilir.

akut pancreatitis dahil olmak üzere daha ciddi GI olayları, ve gastroparesis, nadir ama önemli düşüncelerdir. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) veritabanı, GLP-1 reseptör agonistleri için bir sinyal önerdi, ancak mutlak risk düşük kalır ve causasyonu mide motilitesinde diyabetin kendi başına zorlaştırır.

Pancreatic ve Hepatobiliary Safety

Pankreatik güvenlik ile ilgili endişeler, intrarejittin bazlı tedavinin ilk preklinik ve retrospektif analizleri, akut pankretitis ve pankretik dükal hiperplasia olasılığını yükseltti. Sorun önemli bir tartışma yarattı, ancak büyük CVOTs mevcut en kesin verileri sağladı.

Öfkenin, ISSTAIN-6'nın havuzu ve REWIND denemelerinin yaklaşık 20.000'in üzerinde hastalanmanın kapsamını kapsayan bir analiz, akut pankreatit riski bakımından istatistiksel olarak önemli bir artış bulamadı.FESSÜSÜSÜSÜSÜSÜSTENİ, PPV'nin% 0,5'i tedaviden vazgeçmiş olması durumunda, düşük dozda akut pankrejititis riski kesin olarak dışlanmıştı.

Buna karşılık, galbladder ile ilgili olumsuz olaylar sınıf boyunca tutarlı ve istatistiksel olarak önemli bir bulgu olarak ortaya çıktı. Meta-analys, c dezenthiasis (gallstones) ve c delikstitis (gallbladder inflamasyonu) ile ilgili olarak yaklaşık% 30-50 oranındaki risk artışı gösteriyor.

Pankrektik kansere gelince, CVOT'lardan uzun vadeli veriler ve genişletilmiş takip çalışmaları artmış bir vaka göstermedi. Son on araştırmadan elde edilen birikim kanıtlar, pankreas karsinojenikliği konusundaki ilk endişelerini büyük ölçüde hafifletti.

Tiroid C-Cell Hiperplasia ve Medullary Tiroid Karsinoma

Tiroid C-cell hiperplasia ve medullary tiroid karsinoma (MTC) için potansiyel, preklinik toksikolojide temellenmiş bir sınıf özel güvenlik hesabı temsil eder.

Bununla birlikte, bu bulgunun insanlar için önemi geniş ölçüde tartışıldı. İnsan C-cells, GLP-1 reseptörlerinin çubuklu C-cells ile kıyasla çok düşük seviyelerde ifade etti. büyük CVOTs'ler potansiyel olarak aktif tedavi kollarında MTC'nin vakaları yoktu.

Yeniden insan verilerinin yeniden ortaya çıkmasına rağmen, FDA ve diğer düzenleyici ajanslar MTC için bir kara kutu uyarısını tüm hastalar için tavsiye edilmez, ancak klinikler, MTC veya çoklu endokrinasyon tarihi gibi tiroid tümörlerinin belirtileri ve belirtilerinden haberdar olmalıdır.

Cardiovascular ve Renal Güvenlik: Net Fayda Fayda

GLP-1 reseptör agonistlerinin kardiyovasküler güvenliği, paradoksal olarak, tüm ajanlar için uygun tedavi için en güçlü argümantır, ancak lira gtirme, glutide ve efpeglenatide, birincil MACE uç noktası için daha iyi bir istatistiksel göstermiştir.

Alt grup analizleri, kardiyovasküler faydanın yaş, cinsiyet, temel A1c, vücut kitle indeksi veya renal fonksiyonun risk altında olmadığı ve yerleşik kardiyovasküler hastalık olmadan belirgin olduğunu göstermiştir, ancak mutlak risk azaltımı daha yüksek riskli popülasyonlarda daha fazla değildir. Önemli olarak, GLP-1 reseptör agonistler kalp yetmezliği hastaneizasyonu riskini artırmıyor; aksine, Öfkez'nin havuzlu bir analizi, SÜRÜ-6 ve REWINDOLOJİ'nin azaltılmasına yönelik bir eğilim önermiştir (HR 0.91;% 95 CI 0.83-1.00).

Renal güvenlik sonuçları eşit derecede zorlayıcı olmuştur. GLP-1 reseptör agonistleri tedavinin haftalar içinde belirgin bir şekilde azaltılır ve makroalbuminuria, son aşama böbrek hastalığının sonlanması ve renalbumina'nın ilk sürücüsü, bu faydanın nedeni, tedavinin haftaları içinde belirgin bir azalmadır ve kısmen de glymik kontrolden bağımsızdır.

Ophthalmologic Güvenlik: Diabetik Retinopati Sinyali

S: S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.

Daha sonra analizler bu riskin doğasını açıklığa kavuşturdu. Hastalar A1c azaltımının daha büyük bir büyüklüğü (ilk 16 hafta boyunca% 1.5'den fazla) bu modeldeki diyabet tedavisine dahil edilen temelsel özelliklerdi.

Özellikle, mevcut CVOT'ların tümünde daha düşük A1c değerleri ve daha kademeli bir azalma göz önüne alındığında, retinopati sinyalini dulaglutide ile gözlemlemedi. Benzer şekilde, tüm mevcut CVOT'lerin sistematik bir inceleme ve meta-analizi, özellikle GLP-1 reseptör agonist sınıfı boyunca retinopati riski yoktu (R 1.14;% 95 CI 0.94-1.37).

Immunogenity and Enjeksiyon Site Reactions

Bu antikorların klinik önemi sınıf boyunca değişir. Exenatide, kısmi bir sekonder homoloji olarak yerel GLP-1 reseptör agonistleri, klinik çalışmalarda gelişen antikorların yaklaşık% 30-40'ı ile ilişkilendirilebilir.Bu antikorların klinik önemi düşük-titer ve etkinliği veya güvenliği etkilemez.

Semaglutide, dulaglutide ve liraglutide daha düşük immüngenik oranlarına sahiptir, genellikle hastaların% 5'inde bildirilir ve yerel GLP-1 ile çapraz etkileşim nadiren bildirilir, ancak sınıf içindeki geçişin bazen tolere edilir.

İlaç-Drug Interactions and Special Populations

GLP-1 reseptör agonistleri ile birincil ilaç-ilaç etkileşimi endişeleri, premaglutide veglutide tedavisini ilk dozda gerektiren hastalarda, potansiyel absorpsiyon etkileşimleri, oral ilaçlar için bir göz ardı edilir.

Kanothyroksie için, klinik rehberlik, bir GLP-1 reseptör agonistinin ilk yemekten en az 60 dakika önce ilaç almayı önerir, eğer sürekli olarak ertelenmiş olan herhangi bir etkileşimden kaçınmalıdır, ancak kadınlar GLP-1 reseptör terapisine başlama ve tutarlı bir şekilde başarısız olma potansiyeline dikkat etmelidir.

Yaşlı hastalarda, GLP-1 reseptör agonistlerinin güvenlik profili genellikle daha küçük popülasyonlarda gözlemlenen benzerdir.FabDER ve REWIND bulguları 65 yaş üstü hastalarda daha ciddi bir risk ve 75 yaşın üzerinde durgun doz memeleme ve cilt kesintisi bu popülasyonda belirgindir.

Klinik Uygulama ve Future Yollarına Entegrasyon

Son on yılda bir kazanılan uzun vadeli güvenlik verileri, GLP-1 reseptör agonistlerinin tipi 2 diyabet ve obezite yönetiminde kullanılması için sağlam bir temel sağlıyor. Pancreatitis ve pankretik kanserle ilgili ilk endişeler, büyük ölçüde CVOTs ve büyük ölçekli meta-analizin sinyalinin sonuçları ile azaltılıyor, hangi hasta eğitimi ve yavaşlama riskini gerektiren ve insan denemelerinde anlamlı bir klinik riske çevrilmemektedir.

Devam eden araştırmalar bu güvenlik parametrelerinin anlayışımızı geliştirmeye devam ediyor.En yüksek dozlarda tirzepatide için SURPASS programı, iki GIP / GLP-1 reseptör agonisti, GLP-1 reseptör agonistleri ile tutarlı bir şekilde, oral GLP-1 reseptörler ve non-dabetik olmayan bir GLP-1 agonistleri ile ilgili olarak değerlendirildi.

Klinikler için, hasta sonuçlarını en üst düzeye çıkarmak için anahtar kişisel olarak kişiselleştirilmiş risk-benefit değerlendirmesinde yatıyor. Hastalarda önemli bir gastrointestinal bozukluk tarihi, önceden pankreas, MTC'nin kişisel veya aile tarihi, ya da yaşlıların özellikle de yerleşik kardiyovasküler veya kronik böbrek hastalığının varlığıyla ilgili daha ihtiyatlı bir seçenek.