Giriş: Islet Hücre Transplantasyonunun Sözlüğü ve Mücadelesi

Islet hücre nakli, tip 1 diyabeti yönetmek için dönüştürücü bir yaklaşım sunuyor, insülin kaynaklı beta hücrelerinin pankreasyonlarında otomatik olarak üretilmesi ve üretilmesi riskini azaltır.Infusing bağışçısı hayatta kalmak -tip olarak karaciğer portal vein içine - bu prosedür, kan şekeri seviyelerini geri yüklemeyi ve bu tedavi edici adımların azaltılmasını ve en sonundaki bu hızlı tedavi mekanizmaların iyileştirilmesini teşvik edebilir.En sonunda hayatta kalma mekanizmalarını artırmak için daha fazla etkili bir şekilde tedavi edilebilir bir şekilde tedavi edilebilir.

Çift: Autoimmune Recurrence ve Alloimmune Rejeksiyon

Islet hücre naklinin esasları bir değil, iki ayrı bağışıklık sorunudur. Birincisi, tip 1 diyabet otoimmün hastalığıdır, aslında hastanın kendi beta hücreleri tarafından tahrip edilen aynı patojenik T hücreleri de nakil edilebilir - her iki işlem aynı anda harekete geçebilir ve aynı şekilde yıkıma neden olur.

Autoimmune Recurrence: Persistan Düşman

Başarılı bir nakil bile, 1 diyabet türü olan bağışıklık hafızasını sıfırlamıyor. Autoreaktif CD4) + ) ve CD8) +), insülin, glutamik asit decarboxyla (GAD) gibi beta hücre proteinleri hedef alıyor ve mikropoksit anti-fazitler için mikroptif bir mikropiyonel subunit ile ilgili protein (IGRP) yeniden aktive ediliyor.

Alloimmune Recognition: Doğrudan ve Indirect Pathways

Alloimmunity öncelikle büyük histocompatability kompleksinde (MHC) moleküller tarafından yönlendirilir, insan leukosit antijenleri (HLA) insanlarda adlandırılır.

  • [FONT:0)Doğru yol:[Dönemli T hücreleri doğrudan donörlü hücrelerin veya yolcu dezenfetik hücrelerin yüzeyinde gösterilen donör MHC molekülleri ile doğrudan ilgilendirmektedir. Bu yol, çok güçlü ve haftalar içinde akut reddedilmeye yol açabilir.
  • [FONT=0]Önmüş yol:[Dönemli: 0:0) Recipient antijen temsil eden hücreler (APCs) iç içe dökülen MHC parçaları, onları işlemek ve onları CD4+) ile sunmak.Bu yol, devam eden gresyon hasarı ile daha kronik bir şekilde ilişkilendirilir.

Her iki yol da bir hücre ve mizahi etkileyicilerini bir şekilde etkinleştirir, tümoimmunity immünekonomi protokollerinin merkezi bir odak noktası haline getirir.

Innate Immune Mechanisms: The First Line of Attack

Transplantasyondan hemen sonra, doğuştan bağışıklık sistemi, doku hasarı gibi özel olmayan sinyallere cevap verir, ischemia-reperfüzyon hasarı ve hasara bağlı moleküler kalıpların serbest bırakılması (DAMPs) ölmeden önce, bu ilk yanıt, adaptif bağışıklık için sahneyi ayarlar.

Makrofages ve Neutrophils

Karaciğerde sakinleri ve işe alınan neutrophils, her iki hasarın doğrudan ve ek bağışıklık hücreleri için olduğu ilk hücreler arasındadır. Bu phagositler reaktif oksijen türleri, enflamatuar cytokineler (TNF ⁇ , IL-1,) ve sinokineler, her iki hasarın da hücreleri doğrudan ve ek bağışıklık hücreleri işe yaradığını dengelemektedir. M1-polarize makrofazlar özellikle yıkıcı olsa da, M2polarize makrofazlar doku onarımını destekler - araştırmacılar doku onarımını desteklerler - araştırmacılar greftin lehine ipucunu dengelemeyi amaçlar.

Uygulamalı Aktivasyon

Kandaki proteinler iskemia-reperfüzyon hasarı veya önceden gelişmekte olan antikorlar tarafından aktive edilebilir (tekrarlı alıcılar). Tamamlanan kalibreler membran saldırı karmaşık formasyona yol açar, lysing islet hücreleri. Complement aktivasyon ayrıca anaphylatoksis (C3a, C5a) iplify inflamasyonu ve T hücre yanıtlarını teşvik eder. Tamamlanan parçaların sonlandırılması, gelişmekte olan bir stratejidir.

Doğal Katil (NK) Hücreler

NK hücreleri, hücrelerin ve hücrelerin kendi kendine ait sınıf I molekülleri olmadığını fark eder. Donor, düşük veya mevcut HLA-C ve HLA-E'yi gösteren hücreler, aktif bir araştırma yoluyla NK hücreleri tarafından hedeflenebilir. NK hücreleri sırf perforin ve granzymes ve Interferon ⁇ (IFN ⁇ ) daha fazla aktif bir şekilde aktif bir araştırma alanıdır.

Adaptif Immune Responses: T Hücreler ve B Hücreleri

Adaptif bağışıklık sistemi, izole greftine karşı daha spesifik ve bellek odaklı bir saldırı sağlar. T hücreleri merkezi medyatörlerdir, B hücreleri antikor üretim ve antijen sunum yoluyla katkıda bulunur.

Etkisior T Hücreleri: İlk Executors

[FONT=0)CD8+ cytotoxic T lenfositler (CTLs)), insan graftlarının başlıca etkileridir.Geçmiş hücrelerin antijen-paratları ile aktivasyondan sonra, hem de otoanti-tipleri tanırken, Zülcelal hücreleri serbest bırakır.[B][/FONT)

B Hücreleri ve Antibody-Mediated Rejeksiyon

Btea hücreleri, donör spesifik antikorları (DSAs) üreten plazma hücrelerine farklı olarak tepki verir.Sctureing ile ilgili olarak, BDT veya diğer yüzey moleküllerine bağlanır, APCs olarak bağımsız olarak çalışır veya antijenler T hücrelerine verir ve reaktif hücrelerin reddedilmesi ile hücreli antikorları ortadan kaldırır.

Şimdiki Immunosuppressive Strategies

Islet transplantı için standart protokol, genellikle Edmonton Protokolü olarak adlandırılır, bağışıklık yanıtının farklı aşamalarını hedef alan immünekont ilaçların bir kombinasyonuna dayanır. Ancak, bu rejimlerle bile, beş yıl içinde hayatta kalmak, deneyimli merkezlerde% 50-70 civarında kalır, iyileşme ihtiyacını vurgulamaktadır.

Induction Therapy

İndüksiyon ajanları, ilk bağışıklık yanıtlarını silmek veya modüle etmek için nakil zamanında verilir. Ortak ajanlar şunları içerir:

  • [FONT=0)T-cell depleting antikorları (e.g., tavşan antithymosit globulin, Indiana, intuzumab) hızla dolaşımlanan T hücreleri azaltın, bir pencereyi gret engresyon için.
  • [FONT=0]IL-2 reseptör antagonistleri [Dönder: 1)) Bu blok IL-2 etkin T hücrelerde sinyalizasyon.
  • [FONT=0]Costimulation blockers[[Dönetici:0)) (e.g., belatacept, abatacept) tam T hücre aktivasyonunu CD28-CD80/86 etkileşimleri ile müdahale ederek engellemeye yardımcı oldu.

Bakım Immunosuppression

Uzun süreli bakım genellikle bir kombinasyon içerir:

  • [FONT:0]Calcineurin inhibitörleri[DDDÜT:1) (takrolimus): Blok IL-2 üretimi ama nephrotoxic ve hava beta hücre fonksiyonunu ve insülin salgılanmasını engelleyebilir.
  • [FONT:0]Antiproliferatif ajanlar [Döntgenler: [Dönemli mofetil, sirolimus): Inhibit lenfositik proliferasyon. Sirolimus oral ülserler ve dislipidemi ile ilişkilendirilmiştir.
  • [FONT:0)Corticosteroidler [Döndnisone): Modern protokollerin glosemimik kontrol ve kemik yoğunluğu üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle daha az yaygındır, ancak hala kurtarma terapisi için bazı rejimlerde kullanılır.

Bu ilaçların kronik kullanımı enfeksiyonlar, malgnanciler ve kardiyovasküler hastalık riskini artırır, daha hedefli tedaviler için aciliyete engellenir.

Rejeksiyonu Azaltmak için Gelişen Yaklaşımlar

immünbiyoloji ve biyomühendislikteki ilerlemeler, mevcut rejimlerin küresel immünoterapistleri olmadan izlenecek yenilikçi stratejilere sahiptir.

Islet Encapsulation

Encapsulation technology physicals bağışçı yarı-permeable membranlar kullanarak ev sahibi bağışıklık sisteminden gelen acıklar. Macrocapsules (e.g.,[Dönetici:0)ViaCyte[FLT] ve mikrokapülitler (alginat temelli), cerrahi olmayan yüzeylerde difüzyona izin veriyor, bağışıklık hücreleri ve büyük antikorları hariç.

Immune Tolerance Induction

Bağışlayıcı özel toleransı azaltmak - alıcının bağışıklık sistemi, üçüncü taraf patojenlere normal yanıtları korumakta iken gret kabul eder - kutsal grail'i içerir:

  • [FONT:0)Yönerge T hücresi (Treg) tedavisi:[Dönetici Tregs infüzyonu genişletilmiştir.TGFT:0)Tücud T hücresi (Treg) tedavisi ile ilgili olarak yanıtları ve IL10 ve TGF ⁇ 'nin salgılanmasını baskılayabilir.
  • [[FONT:0)Donor-spiyonik transfüzyon ve maliyetimülasyon ablukası:[Dönetici:0) CD28 veya CD40-CD154 etkileşimleri içeren donör kan ürünlerini kullanarak, hayvan modellerinde uzun vadeli toleransı teşvik edebilir.
  • [FONT:0]Mixed chimerism:) Co-transplantasyonör hematopoitik kök hücreleri (köklü bir kemik ipanya oluşturmak), bağışçı-reaktif T hücrelerinin merkezi tolerans yoluyla silinmesine yol açabilir.

Gen Editing ve Hücre Mühendisliği

Islet hücrelerinin bağışıklık algılamasını tahliye etmesi hızla ilerliyor. Strategies şunları içerir:

  • [FONT=0] MHC sınıfından I CD8+ T hücre tanımasını azaltmak için (ama NK hücre saldırısını artırabilir; HLA-E/O veya sınıf dışı MHC moleküllerinin ifade edilmesi NK hücrelerine karşı koruyabilir).
  • [FONT:0) bağışıklık-modülatör moleküllerinin () ifade edilmesi, PD-L1, CTLA-4-Ig veya CD47 yerel baskılayıcı sinyalleri sunmak için hücre yüzeyinde.
  • [FONT=0) KAYNAKLARI: KAYNAKLARI KAYNAKLARI KAYNAKLARI KAYNAKLARI KAYNAKLARI KAYNAKLARI (e.g., değiştirilmiş bağışıklık modüllerinin versiyonları) TNF ⁇ veya IL-1LR gibi enflamatuar ktokineleri bağlar ve nötrize etmek.
  • [FONT:0]Hypoimmune (HIP) acıkmış (HIP)) – MHC sınıfı I ve II'yi ifade ederken, CD47'yi ifade ederken, tümojensel modellerde tamamen yanlış bir şekilde hayatta kalma göstermiştir.

Liver Microenvironment'un Rolü

karaciğer, tercih edilen nakil sitesi forma, greft kaderini etkileyebilecek eşsiz bir bağışıklık ortamına sahiptir. Doğal olarak tolerojenikdir: söroidal endotel hücreleri ve Kupffer hücreleri portal dolaşımında hipo-enflamatuar ktokineler ifade eder ve TGF ⁇ 'i teşvik edebilir. ancak, karaciğerdeki transfüzyon faktörleri de, daha düşük dozlu bakteri ürünlerini teşvik edebilir ve inflamasyonu teşvik edebilir.Isletler portal dolaşımında hipo-inflamatuar strese son derece hassastır.

Klinik Çıktılar ve Kayıtlar

Collaborative Islet Transplant Kayıt (CITR) ve tek merkez denemeleri, alçalmış hastaların birinde bir yıl içinde 50-70 oranında elde edilebilir, ancak bu oran beş yıl içinde yaklaşık 30-50 düşüş anlamına gelir.Döneticilerin varlığı veya on yıl boyunca daha düşük bir dozda daha düşük bir dozda daha fazla gecikme ile karşılaştırılabilir olan tüm bir hastalıkla ilişkilidir. Graft başarısızlığı her zaman tam bir şekilde bir geri dönüş anlamına gelmez - hastalar gelişmiş bir kısmi işlevin azalması anlamına gelir.

Future: Kişiselleştirilmiş Immunomodulation:

Bir sonraki bağışıklık yönetimi, izoleksiyonda muhtemelen kişiselleştirilmiş, hassas immünositasyona yönelik bir battaniye baskı yaklaşımından geçer. Biyomarkers - otoantibody profiller, temel Treg frekansları ve bağışçı-özel T-cell reaktivite- immünoleksiyon veya yerel bakım rejimlerinin sürekli olarak izlenmesi ve nonvazif görüntüleme gibi.

Islet hücre naklindeki bağışıklık yanıtını anlamak sadece akademik bir egzersiz değildir - bu terapinin tip 1 diyabet için kalıcı bir tedavi yapmasının temel taşıdır. Devam eden araştırmalar, immünologlar, biyomühendisler ve klinikler arasındaki işbirliği ile yakıtlanan araştırmalar, alanı sınırlı olan engelleri ortadan kaldırmaya devam eder.

Ek Kaynaklar

  • [FONT:0) Ulusal Diyabet ve Digestive ve Kidney Hastalıklar Enstitüsü - Tip 1 Diyabet)
  • [FODRF: Tip 1 Diyabet Araştırması).
  • [0]ClinicalTrials.gov – Islet Transplantasyon Araştırmaları[Dönemli: 1)
  • [FONT=0)Collaborative Islet Transplant (CITR)).
  • [FONT=0)[değiştir | kaynağı değiştir]