Lipoprotein (a)'nin Acil Durumları, Kariovasüler Riskler Diyabet Hastaları arasında

Diyabet ve kardiyovasküler hastalık (CVD) arasındaki ilişki, diyabetle birlikte, dört kat artan kardiyovasküler komplikasyonlara karşı gelişen hastaların iki katı yüksek oranda artan risklerine karşı, bu kırılganlıkta önemli ilerlemelere rağmen, bu kırılganlıkta ve lipid-düşük tedavilerinde, diyabet ve diyabetli tedavilerin arasındaki ilişki, diyabetle ilişkili olarak yüksek oranda artış gösteren bireylerle birlikte, hastalanma riski altında olan bireylerle birlikte, kardiyovasküler ölümlerin tamamen düşüklüğü ve kardiyovasküler ölümlerin tamamen risk faktörlerini açıklayabilmelerini önerir.

1963 yılında Berg tarafından açıklanan yeni biyomarkers arayışında, hem bir kanserli hem de trombosit potansiyeline yol açan özel yapısal özellikler vardır. Lp(a) özellikle de diyabetli olan hastalarla ilgili olarak, özellikle de yüksek riskli toplumlarda, Lp(a) ile ilgili kanıtlarla bağlantı kurmanın artması, Lp(a) ilgili olarak, biyotipik ve trombosit ölçümler için yapılan klinik kabul edilen özel klinik uygulamalar için çağrılar yaptı.

Lipoprotein (a)'nın moleküler mimarlık ve genetik temelleri

Lipoprotein (a), düşük çözünürlükte olan yapısal homolojiyi paylaşan karmaşık bir lipoprotein parçacığıdır, LDL'de bulunan benzersiz bir patolojiye benzer şekilde bir felse edilir.

Apo(a) bileşeni olağanüstü büyüklükte heterojenliği sergiliyor, yaklaşık 300 kDa'dan 800 kDa'dan fazla stabilize etmek için, ilk olarak füzyonlu proteinler ile tespit edilen ve daha sonra fovea etkileşimleri ile tekrarlanan Lple domainler arasındaki fark edilir.

Genetik Determinants ve Heritability Patterns

Lp(a) plazma konsantrasyonu insan biyolojisinde en çok sayısal özellikler arasındadır, çünkü farklı popülasyonlarda %90'dan fazla değişkenlik tahminleri sürekli olarak aşmaktadır.(SNPT:0)LPA[DPA[Döneticiler üzerinde bulunan gen, kromozom 6q26-27) Lp (a) geniş çaplı genomlar ile ilişkili olarak ilişkilidir.

Lp(a) dağılımındaki nüfus farklılıkları önemli ve genetik olarak belirlenir. Afrika kökenli bireyler genellikle Lp(a) iki katı daha yüksek düzeyde, Avrupa veya Asya kökenlilerden daha yüksek, yaklaşık 30-40 mg/dL ile karşılaştırıldığında, genetik olarak yüksek Lp(a) koroner kalp hastalığının frekansında farklılıklar ve diğer bir risk-kanıklığa katkıda bulunan SNP'ler, genetik olarak daha yüksek bir risk oluşturuyor.

Patofiziksel Mechanisms Lp(a) Cardiovascular Hastalıklar Hastalıklar Hastalıklar Hastalıklar

Lp(a) kardiyovasküler patolojiyi destekleyen birden çok mekanizmayı anlamak, diyabet hastalarında özel ilgisini teşvik etmek ve diyabetli bir pro-inflamatuar ve pro-thrombotic durumu ile daha basitleştirmektir. Lp(a) en az üç yönlü yol boyunca hareket eder: doğrudan atherogenesis, pro-enflamatuar sinyalleme ve normal fibrinoolitik fonksiyon bozukluğu. Bu mekanizmalar sinerjik olarak diyabetin metabolik durumu ile sinerjik risk faktörü değerlendirmenin özelliklerini çalışır.

Moleküler Seviyede Atherojenik Mechanisms

LDL parçacıkları gibi Lp(a) proteoglycans'ı proteoglycans ile etkileşimler yoluyla kapattıkları ve prenodikal matrisler ile ilişkili olan oksidatifler ile ilişkili olarak LDL'ye kıyasla daha fazla bağdaştırılmış ve bu nedenle, apo (a) mofazlar ve ilişkili oksitler tarafından yönlendirilmiş bir gelişimde muhafaza edilir.

Bu biyoaktif lipitler, presiyon molekülü-1 (VCAM-1) ve intrafototriküler adhesasyon molekülü (ICAM-1) ile ilişkili olarak yapılan fositlerin arterize edilmesine ve endotelyal duvarının yeniden tanımlanmasına katkıda bulunan anti-inflamatuar sinerjik moleküllerin ifadesini teşvik eder.

Pro-Inflammatory and Immunomodulatory Effects

Doğrudan atherojenik etkilerin ötesinde, Lp(a) akut bir faz tepki veren ve enflamatuar yanıtların modülatörü olarak işlev görür. apo(a) bileşeni pro-inflamatuar o oksitli phospholipids ve onları geminin duvarına uygular, nekrosit faktörlü ve morfotik hücrelerdeki oksidatif membranlar ile kombine edilir.

Lp(a) ayrıca doğuştan bağışıklık sisteminin bileşenleri ile etkileşimler yapmaktadır. Araştırmalar Lp(a) proteinleri tamamlamak ve modülel komple aktivasyon, potansiyel olarak düşük derece inflamasyonu C-reaktif protein, Lp(a) gibi reseptörler bağışıklık hücreler üzerinde tanınabilir ve Lp(a) özellikle de Lp (örneğin, Lp) tarafından uygulanan enflamatuar bir işarettir.

Thrombotic ve Fibrinolytic Interference

Apo(a) ve plazminojen arasındaki yapısal homoloji, Lp(a) biyolojisinin en klinik olarak ilgili özelliklerinden birini temsil eder. Apo(a) bu rekabetçi engelleyicinin plasminojenin doku-tiple füzyon alanına çok benzer olduğunu, Lp(a) fibrin, hücre yüzeylerine ve diğer plazminojen reseptörlere bağlayıcılığa yol açmasını sağlar.

Bu anti-fibrinolytic etkisi, yüksek Lp(a) düzeyleri ile ilişkili olarak, yüksek plabrinoli disfonksiyonlar nedeniyle, özellikle de trombotik olmayan trombotik stabilizasyonlar nedeniyle, insülinik direnç ve hiperglisemit ile ilişkili seviyeleri ile ilişkili olarak, Lp(a) kombinasyonu, plaka aktivasyon ve agresyon ile etkileşimleri doğrudan teşvik edebilir, trombotik bir eğilim riskini artırır.

Epidemiyolojik Kanıt Lp (a) Diyabetik Riske Bağırık Risk

Lp(a) ve diyabet hastalarındaki kardiyovasküler risk arasındaki ilişki, bu popülasyonda risk faktörü olarak yüksek oranda araştırılmış olsa da, bazı ilk kesit ve küçük potansiyel çalışmalar Lp(a) seviyelerinin Lp(a) ile karşılaştırıldığı durumlarda, Lp(a) hastalığının önemi konusunda belirsizlik içinde daha düşük olabileceğini ileri sürdü. Ancak, bu popülasyonda daha yeni büyük ölçekli potansiyel kohortlar ve meta-analizler ve meta-analizler bu popülasyonlarda daha uzun süre takip süreleri daha düşüktüler ve daha uzun takip süreleri ile karşılaştırıldığında, Lp(a) diyabette önemli bir tahmin edici boyutlara sahip olan hastalar için önemli bir tahmin edici kanıtlara sahipler.

Büyük Prospective Cohort Studies ve Meta-Analys

Lp (a) ve kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişki için en zorlayıcı kanıtlardan bazılarına Lp(a) düzeylerine kıyasla, Lp(a) seviyelerinin yaklaşık 1.5.000'den fazla koroner kalp hastalığı için bir tehlike oranıyla ilişkili olduğunu gösterdi.

Diyabet hastalarında Lp(a) ve kardiyovasküler sonuçlar arasında özellikle bir ilişki incelendiren ve diyabetli hastalarda 12 potansiyel çalışma ve 8,000'den fazla katılımcı ile ve 8,000'den fazla kardiyovasküler olayla ilgili olarak, havuzlu analizler, her bir standart-dönüşüm artışının günlük olarak çok iyileştirici Lp(a) LDL kolesterolün % 13'ü oranında önemli bir şekilde değerlendirildi.

Diyabet-Specific Risk Amplification

Birkaç çalışma, yüksek Lp (a) ile ilişkili kardiyovasküler riskin özellikle LDL kolesterol ve glymic kontrolleri ile ilişkili olduğu konusunda belirgin olabileceğini ileri sürdü. Lp(a) düzeyleri 50 mg/dL'nin üzerindeki hastalar, özellikle de en iyi şekilde yönlendirilmiş tıbbi terapiye rağmen tekrarlayan hastaların risklerini tespit ediyor.

Gelişen kanıtlar, Lp (a) ve diyabetteki kardiyovasküler riskin cinsiyet ve etnik kökenle değişebilir. Bazı çalışmalar, farklı etnik gruplarla kıyaslanmış kadınlarda daha fazla soruşturmanın belirsiz olduğunu iddia ediyor.

Faktörler Diyabette Lp (a) Yorumlama

Çeşitli diyabete özgü faktörler Lp(a) ölçümlerini etkileyebilir ve klinik pratikte yorumlarını zorlayabilir. Glycemic control Lp(a) düzeyleri üzerinde mütevazı ama değişken bir etkiye sahip gibi görünüyor. Bazı çalışmalar, insülin terapisi ve Glycemic kontrolü Lp(a) konsantrasyonlarının Lp(a) konsantrasyonlarını potansiyel olarak 10-20% 10-20 oranında azaltdığını bildirdi, ancak sulfonyreastözeronlar tarafından etkilenmeyebilir.

Diabetik nephropati, Lp(a)-kariovasüler risk ilişkisinde başka bir kurucuyu temsil eder. böbrek fonksiyonu azaldıkça, Lp(a) kediabolizm, Lp(a) nüklefajının artmasıyla ilişkili olarak, Lp(a) diyabetik böbrek hastalığı ile ilişkili olarak, Lp(a) hastalarda da genetik yatkınlığı yansıtabilir ve elde edilen Lp(a) bu çift kökenini azaltılır.

Insulin direncinin kendisi, diğer metabolik anormallikler üzerindeki etkileri ile Lp(a) ve kardiyovasküler risk arasındaki ilişkinin, muhtemelen diğer metabolik anormallikler arasındaki ezici etkisi nedeniyle modüle edilebilir.

Lp(a) Klinik Ölçme ve Yorumlama

Lp(a) kardiyovasküler risk biyomarker'in klinik yararı, laboratuvar ve klinik çalışmalarla ilgili doğru, tekrarlanabilir ve standart ölçüm yöntemlerine bağlıdır. Tarihsel olarak, farklı antikorlarla birden çok asil formatlarının kullanılabilirliği, kalibre ediciler ve raporlama birimleri Lp(a) sonuçlarını uluslararası kuruluşlar tarafından ve klinik çalışmalarla engellemiştir.

Assay Teknolojileri ve Standartlaştırma Efforts

Lp(a) ölçümü için mevcut yöntemler immünnephelometri, immünturbidimetri ve enzim-bağlantılı immünsorbent assays, her bir kullanım antikorları kullanarak, büyük apo(a) bileşeni ile ilişkili olarak kullanılır.Bu immünassays'ın önemli bir sınırlaması, birpo(a) tekrarlayıcının sayısı, antijeneratif olarak bağlayıcılığı etkiler, potansiyel olarak Lp(a) bu immünitelerin en yüksek düzeydekilere ve aşırı derecede fazla (a) göre değişir.

Uluslararası Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıp Federasyonu (IFCC) Lp(a) parçacıklarının molar konsantrasyonuna bağlı olarak, Lp(a) temelli birimlerden daha az etkilenmek için bir yöntem olarak kullanılır (kör/L ve mg/dL) için önerilen ölçüm ünitesi, örneğin molar konsantrasyonuna bağlı olarak değişir, ancak genel olarak kullanılan ölçümler için yaklaşık olarak 1 / 4'e karşılık gelir.

Risk Thresholds and Klinik Decision-Making

Nüfus temelli çalışmalar, yüksek kardiyovasküler risk altındaki Lp (a) için birkaç risk eşiği kurdu. Bu eşin çoğu Avrupa popülasyonunda yüzde 80'lik bir eşiğine karşılık gelir ve Lp(a) 50 mg/dL'nin üzerindeki seviyelerini dikkate alır.

Diyabet hastaları için, bazı uzmanlar 30 mg/dL'nin daha düşük bir eşiği önerdiler (yaklaşık 75 nmol /L) yüksek riskli tanımlamalar, Lp(a) ile ilişkili risklerin Lp(a) genel olarak risk profili, yaş, cinsiyet, diyabet örgütlerinin mevcut yönergelerinin özel olarak kabul edilmesi, diyabetik hastalar için belirli Lp(a) temelli risk kesimlerini sağlamamalıdır.

Lp (a) Testleri için mevcut kılavuzluk Önerileri

Binbaşı kardiyovasküler ve lipid yönetimi yönergeleri şimdi Lp(a) belirli klinik senaryolarda ölçüm yapılmasını önerir. Avrupa Kardiyoloji Derneği ve Avrupa Atherosclerosis Society yönergeleri, Lp(a) en azından erken kardiyovasküler hastalık, güçlü bir aile geçmişi, özellikle de subclinical aristokratozun, familal hiperkolesterol, ya da tekrarlayan kardiyovasküler olayların en yakın zamanda, bazı uzman paneller bu önerileri genişletmiştir.

Amerikan Diyabet Derneği'nin Diyabet'deki Tıbbi Bakım Standartları Lp(a) kardiyovasküler hastalıkların aile tarihinin veya standart risk değerlendirmesinin diyabetli hastalardaki kardiyovasküler risk değerlendirmesi için yararlı bir biyomarker olabileceğini kabul ediyor.

Elevated Lp (a) için mevcut ve Gelişen Tedavi Stratejileri

Lp(a) yönetiminin en sinir bozucu yönlerinden biri, Lp(a) üretimini özellikle hedef alan yeni ajanların geliştirilmesi, hastalarla birlikte yüksek seviyelere dönüştürmenin önemli ölçüde azaltılabilir ve PCSK9 inhibitörleri Lp(a) diyabetle birlikte en geleneksel lipid-düşük tedavilere karşı dirençli olduğunu kanıtlamıştır.

Konvansiyonel Risk Faktörüne Yanıt

Gıda modifikasyonu, kilo kaybı ve fiziksel aktivite artırımı dahil olmak üzere yaşam tarzı müdahaleleri, Lp(a) düzeyleri üzerinde en az etkileri vardır. Çoğu çalışma, sağlıklı bir şekilde değişen kardiyovasküler risklerin azaltılmasını mümkün kılar.

Statins, farmakolojik lipid yönetiminin temel taşı, Lp(a) daha düşük değildir ve Lp(a) bazı hastalarda 10-20 ile özellikle yüksek dozlu tedavilerin tespiti, bu istatistiki artış, Lp(a) üzerinde tam olarak anlaşılmış olan mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır.

PCSK9 inhibitörleri (evolocumab ve alirocumab) şu anda Lp(a) azaltmak için mevcut olan en etkili denemeler olarak ortaya çıktı ve PCSK9 engelleyicisinden daha fazla yararlanılan doz azaltımı ve Lp(a) bulgularına bağımsız olarak destek verildi.

Niacin (toprak asit) tarihsel olarak Lp(a) çok fazla azaltabilecek birkaç ajandan biri olarak kabul edilmiştir, tedavi dozlarında ortalama 20-30% in tedavi dozlarında tipik azalmalar ile niacin'nin faydalarını, Lp(a) ve diğer parametreler için önemli azalmalar da dahil olmak üzere niacins tedavi ile sınırlı olarak göstermemiştir.

Hedeflenen Therapies Under Development

The most exciting developments in Lp(a)-targeted therapy involve antisense oligonucleotides (ASOs) and small interfering RNA (siRNA) molecules that directly inhibit hepatic production of apo(a). These agents represent a paradigm shift in the pharmacologic approach to Lp(a) elevation, moving from indirect and modest effects to potent and specific suppression of the primary source of Lp(a) production.

Pelacarsen (eski TQJ230), 60 mg/dL üzerindeki hastaların göz önüne alındığında, Lp(a) haftalık alt kesimdeki hastaların% 80'ine kadar, Lp(a) en önemli olumsuz etkilerin en yüksek olduğu tespit edilen Lp(a) ile tedavi edilen hastaların sayısı ile iyi tolere edildi.

Olpasiran (AMG 890), aynı zamanda birçok dosdoğru rejime karşı yapılan bir siRNA tedavisi de göstermiştir:0)LPA), mRNA, Lp(a) erken dönemdeki tedavilerde% 80 oranında azalma göstermiştir.The tolerability profili olumlu, çalışma ilacına atfedilen ciddi bir olumsuz olaydı.The tolerca (a)

Diğer ASOs ve siRNAs dahil olmak üzere birkaç ek ajan, a)Hastalık ve klinik gelişim için farklı bölgeleri hedef alıyorsa, bu ajanlar özellikle Lp(a) azaltımı için belirtilen yeni bir tedavi sınıfı oluşturabilir, potansiyel olarak dünyada milyonlarca hastayı fayda sağlar.

Klinik Implikasyonlar ve Pratik Öneriler

Lp(a) diyabet hastalarında bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olarak desteklenen kanıtların büyüyen gövdesi, Lp(a) testlerinin yaygın olarak kabul edilmesi, maliyet-maliyet ve sonuçlar hakkında daha fazla veri gerektirir, Lp(a) diyabet hastalarında rutin kardiyovasküler risk değerlendirmesine rehberlik edebilir.

Lp(a) ölçümü, erken kardiyovasküler hastalık, kişisel bir atherosclerotic kardiyovasküler hastalık öyküsü veya standart risk değerlendirmenin orta veya yüksek risk işaret ettiği durumlarda Lp (a) seviyeleri yaş, diyet kalıpları ile ilgili olarak nispeten istikrarlı olarak kalır. Test, non-fasting kan örneği üzerinde yapılabilir ve nmol /L kullanımında rapor edilmelidir.

Yüksek Lp (a) tespit edildiğinde, klinikler, hastanın genel kardiyovasküler risk profili bağlamındaki sonucu yorumlanmalıdır. Şeker hastaları için 50 mg/dL (125 nmol/L), diğer modifi edilebilir risk faktörlerinin agresif yönetimi, özellikle de LDL kolesterolün ve Lp(a) hastalığının daha düşüklüğü ve daha iyi bir şekilde azaltılması, sigara içmesi ve dikkatli bir şekilde glokom yönetimi.

Hastalar Lp(a) yükseltgeninin genetik doğası ve aile üyeleri için etkileri konusunda danışmanlık yapmalılar. İlk derece akrabalarının test edilmesi, özellikle erken kardiyovasküler hastalığın güçlü bir tarihi ile ailelerde. Diğer risk faktörlerinin optimal yönetimine rağmen, özellikle de yeni hedefli tedavilerin klinik denemeleri veya olaylı onayı ile uygun şekilde sunulması gerekir.

Future Research Path and Unanswered Questions

Lp(a) biyolojisi ve klinik önemini anlamakta önemli ilerlemeye rağmen, Lp(a) ve diyabetik böbrek hastalığı, periferik arter hastalığı ve glycemic kontrol arasındaki etkileşim, özellikle de yoğun diyabet yönetiminin yüksek Lp (a) ile ilişkili kardiyovasküler riskten vazgeçip ile ilişkili olup olmadığı konusunda uzmanlaşmış bir araştırma gerektirir.

Diyabet hastalarında müdahale için en uygun eşik, diyabet süresinin değişim etkilerini, glosemimik kontrol ve komplikasyonların varlığı, Lp(a) testlerinin maliyetinin daha uygun olması, klinik kararların yorumlanması ve potansiyel tedavilerin yorumlanması gibi klinik kararların yorumlanması için sürekli olarak çaba sarf edilmesi gerekir.

Bu denemelerin sonuçları pelacarsen, olpasiran ve diğer hedefli terapiler istekli bir şekilde tahmin edilir ve Lp(a) azaltımı ile ilgili kesin kanıtlar sağlayacaktır.Eğer bu denemeler olumlu sonuçlar gösterirse, Lp(a) sadece bir risk biyomarker değil, aynı zamanda yeni bir tedavi hedefi de, diyabet ve diğer yüksek riskli koşullarda hastalar için kişiselleştirilmiş kardiyovasküler önleme çağında olacaktır.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Fizyoterapist (a) bağımsız, genetik olarak belirlenmiş kardiyovasküler risk faktörünü temsil eder ve diyabetli hastalarda tahmin edilebilir değerini yükseltir. Benzersiz yapısal özellikleri, LDL benzeri partiküllerin pro-inflamatuar ve anti-fibrinoolitik özellikleri ile birlikte birleşimi, özellikle de diyabetle ilgili olarak ilgilidir. Lp(a) ile ilgili olarak Lp (a) ölçümü, geleneksel risk faktörlerinin ötesinde kardiyovasküler risk faktörlerini artırabilir ve bu yüksek riskli popülasyonda tedavi edilebilir karar verme potansiyelini birleştirerek.

Lp(a) azaltımı için mevcut farmakolojik seçenekler sınırlı kalırken, hedefli RNA temelli tedavilerin ortaya çıkışı, diyabetli hastalar için güçlü bir şekilde müdahale etmesi gerektiği konusunda, özellikle de devam eden kardiyovasküler sonuçlar denemeleri sonuçları, özellikle de bu yeni ajanlar, kardiyovasküler olayların ve potansiyel olarak normal yaklaşımın Lp(a) yönetimine yol açabileceğini belirleyecektir.

Bu konu hakkında daha fazla okuma için, [[Dint:0) Avrupa Atherosclerosis Toplum Lp (a)) ile ilgili fikir ve diyabette Lp(a) ve kardiyovasküler risk (D) , [Dörtücük tedavilerin Lp(a)-düşük tedavilerinin incelenmesi[FLT: 5)