Giriş: Metabolic Diden of Dia and Vascular Health

Diyabet mellitus şu anda dünya çapında 537 milyondan fazla yetişkin etkileyen kronik bir metabolik bozukluktur, 2045'ten fazla projeksiyon ile karakterize edilir.Glycemik kontrol, diyabet yönetiminin temel taşıdır, uzun süreli komplikasyonları, hastaların uzun süreli komplikasyonları -özellikle de kardiyovasküler bir hastalık (CVD) - bu popülasyonda ilk iki tip 1 ve tip 2 diyabette görülen bir hasar.

Hiperglycemia, insülin direnci, dislipidemi ve hipertansiyon gibi geleneksel risk faktörleri, diyabetik vaskülopatinin karmaşıklığını kısmen açıklamaktadır. Son on yılda, diyabetle ilişkili vasküler fohingosine-1-foziğe odaklanır (S1P), S1P sinyalini hedef alan ve tedavi fırsatlarına odaklanır.

Diyabetik damar hastalığı üzerine daha geniş bir bağlamda, okuyucular Amerikan Diyabet Derneği'nin kapsamlı bir şekilde atıfta bulunabilirler:0)cardioloji yönergeleri[Dönetici: 1) ve Ulusal Sağlık Enstitüleri, [Ücret ve Kalp Hastalığı[Döneticileri ve Kalp Hastalığı[Dönemli 3 ).

Sphingosine-1-Phosphate: Yapı, Metabolism ve Vascular Actions

S1P'nin Biyokimyasal Temelleri

Sphingosine-1-fosfolipid, iki kinase 1 (SphK1) ve sphingosine kinase 2 (SphK2) ile hücrelerden elde edilir.

S1P, çözümün çoğu ücretsiz değildir. çoğunluk (yaklaşık 65-70%) yüksek oranda, geri kalanların çoğu albüm ve LDL ve VLDL dahil olmak üzere diğer bir çok protein bağlayıcısı ile, sadece S1P'nin yarı ömrüne değil, aynı zamanda biyoyararlılığı ve reseptör özelliklerini de etkiler.

Beş G-protein- çiftli S1P reseptörleri (S1PR1-S1PR5), S1PR4'ün hücresel etkileri özellikle bağışıklık hücreleri üzerinde değişir: S1PR1 ve S1PR3, vasküler endotel hücreleri ve düzgün kas hücreleri üzerinde boldur, S1PR2 daha geniş bir dağıtıma sahiptir ve genellikle pro-enflamatuar sinyale bağlıdır, S1PR4 özellikle bağışıklık hücrelerinde bulunur ve S1PR5 merkezi sinir sisteminde ifade edilir.

S1P'nin Normal Vasüler Fonksiyonlları

fizyolojik koşullar altında, S1P damar bütünlüğünü korumak için gereksiz bir rol oynar. Anahtar eylemler şunlardır:

  • [FONT:0)Endothelial bariyer stabilizasyon: Gi ve alt uç yol yollarından (örneğin, Rac1, PI3K /Akt) inseks kavislerini güçlendirmek ve damar sızıntılarını önlemek için.
  • [FONT=0)Anadokuz ton:[Dönetici: 0) S1P hem vasoconstriksiyonu (S1PR2/3 ile düzgün kas üzerinde) hem de vazozasyon (S1PR1-medik nitrik oksit üretimine bağlıdır.
  • [FONT=0)Immunomodulation: S1P gradients doğrudan lenfoid organlardan gelen lenfositik egresyon; tedavi S1P reseptör modülelatörler (örneğin, fingolimod) bunu immünekonomi için kullanır.
  • [FONT:0]Cell hayatta kalmak ve çoğalması: [DDDDK, endotel hücre hayatta kalma ve anjiyojeni teşvik ediyor, yara iyileşmesi ve doku onarımı için kritik olan.

Bu pleiotropik roller göz önüne alındığında, S1P sinyalizasyonunun diyabet tarafından yönlendirilen birçok kardiyovasküler hastalıkta karmaşık olduğu şaşırtıcı değildir.

Diabette Plazma S1P'nin Dirilasyonu

Alternatif S1P Seviyeleri ve Carrier Dağıtımı

Birçok klinik çalışma, S1P konsantrasyonlarını diyabetik hastalarda yoğunlaştırdı, ancak sonuçlar bazen hasta popülasyonlarında farklılıklar nedeniyle çatışmaktadır, glycemic durum ve ölçüm teknikleri. Tüm plazma S1P'nin genellikle 2 diyabet türünde sağlıklı kontrollere kıyasla yüksek olduğunu bildiriyor, ancak bazı çalışmalar gelişmiş mikrovasküler komplikasyonlarla veya hastalarda azalmıştır.

Daha tutarlı, S1P'nin taşıyıcılar arasındaki dağılımının kesintiye uğratıldığını bulmaktır.S1P'nin HDL'de yapılan oranı genellikle diyabette azalmıştır, HDL'nin parçalanması ve S1P'nin hedef hücrelere teslim edilmesi için kullanmasına engel olabilir.

S1P Dysregulations of S1P Dysregulation

Hiperglisemi ve Oxidative Stres

Yüksek glukoz seviyeleri, S1P intracellularly'nin kendisini veya taşıyıcı proteinlerini tamamen değiştirmişken endotel hücrelerinde 1 ifadeyi azaltmaktadır.Bu, ek olarak, reaktif oksijen türlerini (ROS) hiperglycemia tarafından üretilen ve S1P molekülünü kendi başına veya taşıyıcı proteinlerini değiştirerek, işlevsel aktiviteyi azaltır.

Inflammation and Cytokine Signaling

Diyabet kronik düşük derece inflamasyonu bir durumdur. Pro-inflamatuar cytokines TNF-α ve IL-1LR S1P reseptör ifade kalıplarının vasküler hücreler üzerinde engelleyici (S1PR2-medi) sinyalizasyonunu artırırken, S1PR1'i endotel hücreleri azaltır.

Gelişmiş Glycation End Products (AGEs)

AGEs diyabetik dokularda bir araya gelir ve sonothelial hücreler üzerinde reseptör (RAGE) bağlanabilir, SphK1 aktivitesini engelleyen sinyalizasyon kalibrelerini aktive edebilir. AGE-RAGE etkileşimi de S1P taşımalarının bozulmasına olanak sağlar, daha fazla hücresel S1P ihracat ve otocrine sinyalizasyonunu azaltır.

Endothelial bariyer Fonksiyonlar Üzerine Etkileri

Endothelial bariyer kesintisi, diyabette S1PR1'in ilerlemesine ve S1PR2 aktivitesinde S1P normal olarak güçlü bir bariyer-stabilitesi olarak hareket eden bir olgudur.

Nitrik Çimento Biyoavailability ve Vasomotor Dys function

Nitrik oksit (NO), sonsuzluk NO sintase (eNOS) tarafından üretilen birincil vasodilatördür. S1P, S1PR1 aracılığıyla, Akt-bağımlı bir fobi (Ser1177), NO üretimde artış gösteren bir genciye yol açar.

Inflammation and Leukosit İşe Alım

S1P'nin bağışıklık hücresi kaçakçılığındaki rolü de diyabettedir. Normal koşullarda, S1P gradients lenfositler lenfoid organlar aracılığıyla rehberlik eder. Gemide, pro-topojenik S1P-S1PR2 sinyalizasyonunu VCAM-1 ve ICAM-1 gibi molekülleri doğrudan incinsiyonel organlara teşvik eder.

Smooth Muscle Hücre Phenotypic Anahtarlama

Vasüler pürüzsüz kas hücreleri (VSMC) diyabette bir filoftal geçişine maruz kalır (henüz) bir sentetik (proliferatif, migratory) durumu, proliferatif subtiplere katkıda bulunan VSMC reseptör dengesine ve vasküler remodeling.

VSMC'de S1P sinyalizasyonunun ayrıntılı bir incelemesi için, bkz.D:0) Bu makale Circulation Research).

Klinik Implikasyonlar ve Biomarker Potansiyel

Plazma S1P Diabetik Komplikasyonlar için Biomarker olarak

S1P seviyelerinin ve taşıyıcı dağılımının diyabette tutarlı bir şekilde incelendiğinde, plazma S1P, damar komplikasyonları için potansiyel bir biyomarker olarak araştırılıyor. Çeşitli kesitsel çalışmalar, S1P metabolik florenin büyüklüğü ile ilişkili olarak, periferik arter hastalığının ve mikroalbuminurianın diyabetik konulardaki oranıyla ilişkili olduğunu rapor edebilir.

Bununla birlikte, klinik fayda standart olmayan asillerin eksikliği ve lipid-düşük ilaçların etkisi (statın, fibrates) S1P seviyelerini de etkileyendir. Büyük potansiyel çalışmalar, S1P'nin yerleşik risk faktörlerinin ötesinde tahmin edici güç katarsaması gerekir.

Diabetic Retinopati

Retinopati, çalışma çağındaki yetişkinlerin körlüğün önde gelen bir nedenidir. S1P, Diyolojik olarak, perisitoz ve endotelyal hücreler üzerinde hareket eden, muhtemelen neovaskülerizasyon nedeniyle, S1P sinyalizasyon ile ilişkili olarak, S1P'nin pro-inflamatuar bir duruma doğru yayılmasına katkıda bulunur.

Diabetic Nephropati

Böbrek, podosit bütünlüğü ve glomerular filtrasyon bariyer fonksiyonu için S1P'ye güveniyor.S1PR1 sinyalini diyabetli kişilerde azaltır, potansiyel bir tedaviyi vurgulayın.

Diabetic Neuropati

Peripheral sinir damarı tedariki, S1P reseptör modülasyonu ile de uzlaşmaktadır. Perineurial endotel hücreleri ve Schwann hücreleri S1P'ye yanıt verir. retinopati ve nephropatiden daha az incelenen kanıtlar S1P reseptör modulation'un hayvan modellerinde sinir kan akışını ve iletim hızını artırabileceğini göstermektedir.

Tedavi Olanakları: Diabetik Vasüler Hastalıklarda S1P Hedefleme

Preclinical Approaches

Normal S1P sinyalini geri yüklemek için birkaç strateji, hayvan modellerinde diyabete söz verdi:

  • [FONT=0]S1PR1 agonistler: Küçük-molecule agonistler gibi SEW2871 ve daha istikrarlı CYM-5442 endoteltal bariyer fonksiyonunu geliştirir ve diyabetik apolipoprotein E-deficient farelerde akoreksik bir yükü azaltır.
  • [FONT=0)S1PR2 antagonistleri: [DFLT:1] JTE-013 ile S1PR2 Blokade (tool bileşik) leukosit adhesion ve VSMC proliferasyonunu diyabetik gemilerde azaltır, ancak spesifikite endişeleri vardır ve yeni moleküllerin gelişimidir.
  • [FONT:0] HDL-S1P'nin tahmin edilmesi: Yeniden formüle edilen HDL'nin yeniden düzenlenmesi, S1P geri yüklemeleri ve diyabetik sıçanlarda vasodilasyon ve damar inflamasyonunu azaltın. Bu yaklaşım doğal atheroive koruma taşıyıcısı ancak S1P'nin verimli bir şekilde yüklenmesi gerekir.
  • [FONT:0]Sphingosine kinase 1 aktiveatör: [DDDDDDDD4][0] SphK1 etkinliği diyabetik endothelyumda geri çekilmeden bu yana, KPC6-5 gibi seçici aktive edici aktive ediciler, yerel S1P üretimini artırmak için test edilmiştir, diyabetik yara iyileşme ve damar permeability üzerinde olumlu etkiler.

Klinik olarak S1P-Modulating Properties ile Onaylandı

Bazı şu anda ilaçları S1P homeostasis aracılığıyla yararlı kardiyovasküler etkiler ortaya çıkıyor:

  • [FONT=0)Fingolimod (FTY720): ), Bir S1PR1/3/4/5 Sosmod, lenfosit egresyonu azaltır, ancak diyabetik retinopatiye karşı etkileri karıştırılır.
  • [FONT:0]Statins:[Dönetici:[Dönder: 1) Bu kolesterolün koruyucu ilaçları SphK1 aktivitesini arttırır ve HDL-bound S1P seviyelerini yükseltir, potansiyel olarak onların pleiotropik yararlarına katkıda bulunur.
  • [FONT=0]Fibrates ve niacin: PPAR-α agonistler (fibrates) ve niacin hem de birpolipoprotein M (apoM), S1P'yi bağlayan özel HDL bileşeni daha iyi S1P vagonu ile ilişkilendirilir ve endotelyal fonksiyonu geliştirdi.
  • [FONTD:0)GLP-1 reseptör SphK1, endotel hücreleri içinde, vasküler yararlarının farmasötik kontrolün ötesinde bir yeni mekanizma önerdiğini gösteriyor.

S1P-modüle ilaçları klinik kullanımda kapsamlı bir inceleme için lütfen bakınız:0) Bu Doğa İncelemeleri Kardiyoloji makalesi).

Meydanlar ve Gelecek Yollar

Söz konusu söze rağmen, S1P-vardırıcı tedavilerin diyabetik rahatsızlıklara karşı çıkması anlamına gelir.S1PR1P sinyali, sistemik reseptör modulamanın, S1P ve diğer sphingolipids gibi (S1PR1) veya bradycardia (S1PR1 in the pleiotropic nature of S1P sinyalini artırmak, bu yan etkileri azaltmak anlamına gelir.

HDL düşük dozlu hastaların tespit edilen biyolojik yaklaşımlar veya yüksek S1PR2 ifadesi kişisel terapiye yardımcı olabilir. gelişmiş lipidomics kullanımı tam sphingolipid profili karakterize edebilir.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Plazma sphingosine-1-fozofelit, lipid metabolizmasının kesiştiği noktada, vaskülopatisi ve diyabetik vaskülopatisi ile bu mekanizmaların birden fazla potansiyel hedefi vardır: S1P-HDL kompleksini geri yükleme, seçici olarak S1PR1 veya S1PR2'yi engellemeye devam edin, vaskülatif permeability, inflamasyonu ve anormal vazozofmotor yanıtlarını güçlendirin, bu mekanizmaların daha fazla potansiyel bir tedaviyi azaltın, S1P-HDL kompleksini geri yüklemesi, seçici olarak etkinleştirin, S1PR1PR1 veya S1PR1'i engellemeye devam edin.

Daha fazla okuma: Metabolik hastalıkta sphingolipid metabolizmanın derinlemesine tartışılması için Amerikan Kalp Birliği'nin bilimsel ifadesi:0)Sphingolipids ve Cardiovascular Health).