Thiazolidinones Nedir?

Thiazolidindiones (TZDs) oral antihyperglycemik ajanlar bu sınıfta insülin duyarlılığını artırmak, peroxisome proliferator-aktif reseptör kumarı (PPAR ⁇ ) 1990'ların ve 2000'lerin sonlarında yapılan bu nükleer reseptör modülasyonları, şekerleme ve anti-analizsel faktörler, Alfalon Bölgesi tarafından sık sık sık sık sık sık sık kullanılan ve U.S. Gıda ve İlaç Yönetimi (FDA) tarafından onaylanmak üzere kullanılmıştır.

TZD'lerin kimyasal yapısı, bağlayıcılık ve alt akım etkileri içerir -pioglita Bölgesi'nin biraz daha zayıf bir PPAR ⁇ aktivasyonu vardır. Rosiglitazone (brand name Avandia) ve pioglitazone (Actos) her iki ajandadası arasında tutarlı görünüyor, ancak bazı gözlemsel çalışmalar rosiglitazone ile marjinal bir şekilde daha yüksek bir tehlike önerir.

Tarihsel olarak, TZDs, insülin direncini yönetmek için bir atılım olarak kabul edildi, ancak güvenlik verileri birikti, düzenleyici kurumlar 2011 yılında rosiglitazone'un kardiyovasküler riskleri hakkında bir güvenlik iletişimi yayınladı ve daha yeni uyarılar kırık tehlikeyi vurguladı.

Kanıtlar TZD'leri Bone Fractures'a Bağırıyor

Klinik Deneme İşaretleri

Bir olumsuz kemik etkisinin ilk açık kanıtı ADOPT davasından geldi (A Dia Outcome Progression Deneme, 2006), bu da yeni teşhis tip 2 diyabetli hastalar rosiglita Bölgesi'ne geldi, ya da rosiglita Bölgesi'ni alan kadınlar önemli ölçüde daha fazla kırıldı - üst koldan kısmen, el ve ayak - daha küçük bir testte artış gösterdiler.

ACCORD denemesinden ve Gazis İşleri Denemesi (VADT) bu bulguları doğruladı. ACCORD, 2014 yılında rosiglita Bölgesi kullanan kadınlar arasında% 30 daha yüksek bir kırık oranı buldu (95 CI 1.18–1.71) ve erkekler için bir havuzlu analiz (95 CI 0.9 kontrollü deney).

Meta-Analys ve Gözlemsel Data

Birçok metaanaliz (60.000'den fazla katılımcı) kadınların ve erkeklerin 1.20'sini doğruladı ve ölçümledi. (sonuncusu 2020'den fazla metaanaliz) 22'den fazla katılımcıyla birlikte yapılan incelemeler, kadınların 1.45'ten 1,1'e kadar kırıldı.

Risk ilk kullanım yılı içinde görünür ve sürekli maruz kalma ile devam eder. Fracture siteleri ağırlıklı olarak yüksek olmayan, kemik kırılganlığı, kalça ve ayak kırıkları özellikle yüksek morbidite ve ölümleri nedeniyle ilgilidir - bu da postmenopausal osteoporoz özelliğidir - önemli ölçüde yüksek değildir, TZD tarafından ortaya konan ayrı bir kemik kırılganlığı önerebilir.

Fracture Risk Versus Bone Mechanic Changes

Kemik mineral yoğunluğu (BMD) yılda yaklaşık 1-2 düşüşünü geri alır TZD kullanıcıları, erken postmenopausal kaybı ile karşılaştırılabilir bir oran, özellikle de hipo ve ön segmentte kortolojik kemik etkiler, gözlemlenen kırık dağıtım ile tutarlı olsa da, en büyük hipo ⁇ x-ray absorpenski (DXA) iki yıllık hipotamin iki katına çıkmasıyla karşılaştırıldığında, UND vitamini kaybının ortalama kaybının iki katındaki artış olduğunu gösterir.

Muhtemelen, kırık risk BMD değişiklikleri tarafından hafife alınabilir. Bazı çalışmalar TZD'lerin ayrıca kemik kalitesini engellediğini ileri sürer - özellikle de, UND'deki değişimlerden daha az sayıda kemik gücünü azaltmış ve mikrobiyal tomografi (HR-pQCT) çalışmaları TZD kullanıcılarının ince kortikler ve daha az trabecular kemik hacmini BMD için eşleştirilmiş olmayan gruplar tarafından azalttığını göstermektedir.

TZD-Indüklenen Bone Kaybı

PPAR ⁇ ve Mesenchymal Stem Hücre Kaderi

PPAR ⁇ , kemik iliği mesenchymal kök hücrelerde ifade edilir, osteoblastlar ve osteotolastlar.TZDs PPAR ⁇ etkinleştirdiğinde, kemik formasyon oranlarını bozar ve trabeküler kalınlıkları azaltır. Etkisi öncelikle PPAR ⁇ 2 ile yapılır, bu da lenfositoformun sayısını azaltır ve inflamasyonu önler.Influumartoidlerdeki genetik oluşumları düzeltir.Inchymler bu hücrelerinde uygularlar.

Osteoclast Aktivite ve Bone Rexia

Formasyona ek olarak, TZDs, procollagen tipi 1 Nterminal propeptid (P1NP) ve Ctelopeptid (CTX) sık sık sık veya istikrarlı bir kemik dengesidir.Bazı çalışmalar, TZD'nin procollagen tipi 1 Nterminal propeptid (P1NP) tekrarlayıcısı gibi bozulmadığını gösterdi.

Diğer Skeletal Etkileri

PPAR ⁇ yolundan öte, TZDs, TZD'nin yerel olarak insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) üretimini engelleyebilir, bu normal olarak kemik oluşumunu destekler. Ayrıca kontrollü yükleme testlerinde kalsiyum ve fosfat homeostasis'i değiştirebilirler, ancak bu mekanizmalar daha az iyi kurulmuş olsa da, TZD maruz kalmaları, düşük bir kemik onarımı durumu düşük bir miktara sahip olabilir ve düşük kemik onarımı ile ilişkili olarak düşük miktardaki düşük miktardaki düşük miktardaki düşük miktardaki düşük miktardaki mikrobiyömürülebilir.

Bone Quality Beyond Influence

Gelişen kanıtlar, TZD'lerin kemik kolajen ve mineralizasyonu etkilediğini göstermektedir. Hayvan modelleri TZD tedavinin, UND'den beklenenden daha fazla kırılma riskini artırdığını gösteriyor. Ek olarak, TZD tarafından üretilen değişiklikler normal mechanosensing osteosiliteleri ile müdahale edebilir.

En büyük Risklerdeki Hasta Nüfusları

Postmenopausal Kadınlar

Cinsel dimorphizm sağlam bir bulgudur: özellikle de geçmiş menopoz, erkekler için 1000'den fazla kırık risk altındadır. Estrogen eksikliği zaten kemik kaybını hızlandırır ve TZDs bu etkinin kırılabilmesini sağlar. ADOPT'de, rosiglita'daki kadınların kırıklığı, 1000'den fazla hastaya karşı 1000'e karşı 1000'e karşı 9.3'e karşı dirençli kadın için kırıklık oranı, TZDin kullanan kadınlar, antivirüslü kadınlar için yaklaşık olarak iki katına çıkar.

Yaşlı Yetişkinler

Yaş bağımsız bir risk faktörüdür. 65 yıldan daha büyük hastalar, göreceli risk artışı yaş grupları arasında benzer olsa bile, TZD kullanıcılarının 70 yaş ve yaşlılık olasılığını artırmakta, ki bu genellikle precipitate kırıklıklarının bir kombinasyonunun, TZDindüklenen kemik kırılganlığı ve yaşla ilgili düşüş riski özellikle tehlikeli olduğunu göstermektedir.

Osteoporozis veya Low BMD'ye ait hastalar

Düşük kemik kütleli veya daha önce kırılgan bir kırıklık olan bireyler en savunmasızdır. TZDs kemik kaybını hızlandırabilir, osteoporozital aralıklara kadar hastalar osteoporoz Vakfı (D) Bir hap veya kalça öyküsü olan hastalarda, TZD'nin daha önce kırılabilmesi veya 100 yıllık hasta başına 2-3 ek kırıklık kadar yüksek olabilir.

Terapi ve Cumulative Exposure

Kırklık riski doz ve zamana bağlı. Altı denemenin metaanalizi, Danimarka'dan ≤12 ay boyunca 1.3 oranındaki göreceli riskleri bildirdi, 12-24 ay boyunca, ve >24 ay boyunca, uzun vadeli kullanıcılar en büyük tehlikeyle karşı karşıya olduğunu iddia ediyor ve bu nedenle, TZD maruz kalmadan sonra bile devam eden risk hızla geri dönüyor.

Diyabetik ve İlaç Etkileşimleri

Diyabetin kendisi hiperglisemitik oksidatif stres ve gelişmiş glycation end-products (AGEs) AGEs çapraz-küctures azaltın, kemik sertliğini azaltın ve retinopati artışı riskini azaltır.Egstatiksel olarak, glukokortikoidler, proton pompa inhibitörleri ve seçici serotonin receksiyon inhibitörleri, kemik sağlığını daha fazla uzlaşmak için uygun bir ilaç incelemesi önemlidir.

Düzenlemeler ve Klinik Kılavuzlar

2011 yılında FDA, kardiyovasküler endişeler nedeniyle rosiglitazone dispensing ile sınırlıydı, ancak kırık risk zaten etiket üzerinde kaydedildi. Pioglitazone'un etiketi 2016 yılında kadınlar için kemik kırıkları konusunda uyarıda bulundu ([Ücretsiz) Amerikan Diyabet Derneği ([Üye) Bakım Standartları şimdi TZD'nin kırıklar için yüksek riskli hastalarda kullanılmasını tavsiye ediyor.

Klinik Implikasyonlar ve Yönetim

Pre-Treatment Değerlendirme

Bir TZD'yi tanımlamadan önce, klinikler, premenopozal kadınlar gibi kırık riskleri değerlendirmeli, 10 yıllık büyük osteoptik kırık olasılığı olan hastalar için% 20 veya daha fazla kırılganlık kırılması ve tedaviden önce felçli kemik hastalıkları tespit etmek için 25-sağlık açığını değerlendirmelidirler.

Ayrıca, hastanın sonbahar tarihini gözden geçirin. Geçen yıl iki veya daha fazla düşüşe sahip olanlar, kırılma için çok yüksek risk altındadır ve kesinlikle gerekli olmadıkça TZD'ler reçete edilmemelidir. Elektromyography veya sinir davranış çalışmaları şüpheli olup olmadığını garanti altına alabilir.

Terapi sırasında Takip Et

Hastalar için zaten TZD'lerde, tekrarlanan DXA her 1-2 yılda. Vitamin D takviyesi (800-2,000 IU/gün) ve yeterli kalsiyum alımı (1.000-1,200 mg/gün diyet veya takviyeleri) gereklidir. rutin ciro işaretleyicileri evrensel olarak tavsiye edilmezse, TZD kaybı hızlı veya anti-sorptive tedavi eklenir veya fiziksel bir tedavi eklenirse - örneğin, düşük bir CTX (daha düşük 100 ng /mL) kemik formasyonunu bastırabilir ve rehberlik kararları evrensel olarak tavsiye edilir.

Discontinue veya Bone-Komaklı Agents eklendiğinde

Bir hasta düşük bir haprak kırılırsa veya diğer tüm ajanların başarısızlığı nedeniyle, 1-2 yıldan fazla kalçada% 5, TZD'yi durdurur ve alternatif bir diyabet ilacına geçiş yapar.Bir 2015 rastgeleleştirilmiş bir deneme, TZD kaybı gibi bir antiresorptive ajan ekledi, bu yüzden 18 ay içinde (alendronat, yüksek çözünürlükte) veya de bir tedavi sonrası bir kanıt.

Bir Core Strategy Strateji Olarak Ön Önleme

Çünkü birçok TZD-kanıtma sonucu düşer, çok yönlü bir düşüş programı, kapsamlı diyabet bakımının bir parçası olarak risk taramasını önemli ölçüde azaltabilir (ADA Sağlık Standartları[D) 2019 Eşleştirme eğitimini içeren denetimli egzersiz programları inceler. Amerikan Diyabet Birliği (ADA) genişleyen diyabet bakımının bir parçası olarak risk taramasını vurgulamaktadır ([D)[D)

Skeletal Güvenlikli Alternatif Diyabet İlaçlar

Geniş bir dizi glikoz-lowering ajanları şimdi tarafsız veya olumlu kemik efektlerine sahip. Bir alternatif seçmek genellikle TZD ile ilgili kırık riskinden kaçınmak için en basit yoldur.

Bir TZD'den geçiş yaparken, bireysel hasta faktörlerini göz önünde bulundurun: obezite olan kişiler GLP-1 agonistlerden yararlanabilir; kalp yetmezliği veya kronik böbrek hastalığı olan kişiler SGLT2 inhibitörlerinden yararlanabilirler; ve diğer ajanlara bağlı olanlar DPP-4 inhibitör veya sulfonylureas'ı kullanabilirler.

Klinikçiler için Pratik Öneriler

  1. [FONT:0)Perform a yapısal bir kırık risk değerlendirme[D)) PPX ve klinik risk faktörlerini önceden TZD. Doküman tıbbi kayıtta risk alma tartışması.
  2. [FONT:0)Order bazline DXA[DÜT:1] ≥50 yaş ve ≥60 yaşlanan tüm kadınlar için ve herhangi bir hasta için ilave risk faktörleri (prior kırık, glucocorticoid kullanımı, düşük vücut ağırlığı, kalça kırıklığı öyküsü).
  3. [FONT:0]Limit TZD süresi), özellikle yüksek riskli hastalarda tedavi için ≤12 ay boyunca yapılan tedavi için gerekli olan en kısa sürede gereklidir.
  4. [FONT:0)Counsel hastalar, artan kırık risk hakkında açıkça . Raporda onlara en fazla kesinti, kırıklar ve yeni kemik ağrısı sağlayın.
  5. [DÜDÜ:0) Yıllık kemik sağlığını takip edin[DÜT:1]: Tekrarlanan DXA'yı anormal veya başka risk faktörlerini geliştirirse; D ve kalsiyum durumunu kontrol edin; gerekli olduğu kadar ek.
  6. [FONT:0] Egzersiz reçeteleri, ilaç uzlaşması ve ev güvenlik değerlendirmeleri ile .
  7. [FOD:0)Depre hemen [DÜDÜDÜDÜŞÜNCÜDÜŞÜNCÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜSİ:0)Depresif[DÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜŞÜNCÜDÜDÜDÜDÜŞÜNÜŞÜNÜDÜŞÜNÜDÜŞÜNÜDÜDÜDÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜDÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜDÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜ:0:0:0)Üye Olmayan Bir Disiplinler Arası Güvenlik Önümlüsündürülendüller: 0SİDÜye Olmayan Bir SinirlişücÜNÜye Olmayan Bir SinirlişücÜNÜye Olmayan Bir Sinirli Sinirli Güvensel Güvenlik Önerçeviri Haklar Arası Güvenlikli Bir Sinir Güvenliği Daha İyi Bir Sinir Güvenliği Daha İyi Bir Sinirli Bir
  8. [FONT:0] Bir uzman ([Dönetici, kemik sağlığı uzmanı), yerleşik osteoporoz veya mevcut antiresorptive tedavi ile TZD terapisine devam eden hastalar için.
  9. [FONT:0]Stay mevcut [DDDD'ler için etiketlendirmeye devam ediyor [DNTT:2).Stay mevcut [DDD][3][/FONT3], yıllık bakım standartlarını gözden geçiriyor.

Gelişen Araştırma ve Gelecek Yolları

Son zamanlarda yapılan çalışmalar, TZD analoglarının veya seçici PPAR ⁇ modülellerin kemik toksisitesi olmadan glycemik faydalarını koruyabildiklerini araştırıyor. Örneğin, balaglitazon ve diğer kısmi agonistler TZD kullanımı sırasında kemikten daha az adipojenik etki göstermiştir. Klinik denemeler, bu ajanların sadece düşük sağlık riski olan hastalardan ve kemikten korunmaya devam etmesi gerekir.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Thiazolidiones, farmakolojik olarak farklı bir sınıf olarak insülin duyarlılığını ve glycemic kontrolünü tip 2 diyabette etkili bir şekilde geliştirebilecektir. Ancak, kemik eksikliğinin iyi kurulması - PPAR ⁇ aracılı bir şekilde kemik oluşumu baskısı ile, gelişmiş BMD kaybı - en kısa sürede hasta seçimi ve sistematik izleme.Kadınlar (özellikle de farmasötik) daha düşük sağlık sorunları için gerekli olan iki hasta için dikkatlice seçilmelidir.